第三節(jié)受體

第三節(jié) 受 體,3.1受體1878 Langley 阿托品與匹羅卡品(毛果蕓香堿)對(duì)貓的唾液腺 相互拮抗1908 Ehrlich將細(xì)胞內(nèi)與藥物形成化合物的物質(zhì)稱(chēng)為接受物質(zhì)(Receptive substance),能接受藥物的刺激，并傳遞刺激.受體receptor:存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的細(xì)胞成分（蛋白組分）。能識(shí)別底物和引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)是兩大特征。,1,配體（ligand):能與受體結(jié)合的物質(zhì)，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)和各種藥物。Hot ligand： Binding affinity is usually determined through the use of a radiolabeled ligand called a hot ligand. Cold ligand：Homologous competitive binding experiments involve binding-site competition between a hot ligand and a cold ligand (untagged ligand),2,3.2 受體的類(lèi)型細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、胰島素受體胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長(zhǎng)激素釋放素、促甲狀腺素釋放素等多肽類(lèi)激素及腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類(lèi)的受體及乙酰膽堿的受體都是膜受體等 .胞漿受體：如未活化的糖皮質(zhì)激素受體與Hsp90或Hsp70等蛋白結(jié)合，存在于胞漿內(nèi)（可與配體結(jié)合，Hsp解離，活化的GR受體二聚，并進(jìn)入細(xì)胞核，固亦是核受體） 胞核受體：位于靶細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素、雌激素受體、雄激素受體等。,3,3.2.1膜受體,離子通道受體：（ion channel）離子通道是胞膜上一些親水性蛋白質(zhì)微孔道，它能讓特定的離子如鈣離子和鉀離子通過(guò)，形成電壓梯度，控制這些離子進(jìn)出細(xì)胞。具有受體的特性：能選擇性結(jié)合離子并介導(dǎo)反應(yīng)。 離子通道的開(kāi)放和關(guān)閉，稱(chēng)為門(mén)控(gating).G蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜螺旋受體,4,(1)電壓門(mén)控性(voltage-gated) 因膜電位變化開(kāi)啟和關(guān)閉，主要有K+、Na+、Ca2+ 、Cl-通道4種類(lèi)型，各型又分若干亞型.(2)配體門(mén)控性(ligand-gated 由遞質(zhì)與通道蛋白質(zhì)受體分子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而開(kāi)啟，以遞質(zhì)受體命名，如乙酰膽堿受體通道、谷氨酸受體通道、門(mén)冬氨酸受體通道等. 非選擇性陽(yáng)離子通道(non-selectivecationchannels)系由配體作用于相應(yīng)受體而開(kāi)放，同時(shí)允許Na+ 、 Ca2+ 或K+通過(guò)，屬于該類(lèi).(3)其它類(lèi)型:機(jī)械門(mén)控性(mechanogated;鈣激活鉀離子通道等,離子通道種類(lèi),5,鈣離子對(duì)于心肌細(xì)胞的興奮和收縮有重要作用。鈣離子通道阻滯劑 1960年世界上第一個(gè)鈣離子通道阻滯劑-維拉帕米問(wèn)世 阻止鈣離子進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，解除血管平滑肌的持續(xù)緊張狀態(tài)，松馳血管，達(dá)到降低血壓的目的,6,鉀離子通道在所有可興奮性和非興奮性細(xì)胞的重要信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用，其家族成員在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、心率、胰島素分泌、神經(jīng)細(xì)胞分泌、上皮細(xì)胞電傳導(dǎo)、骨骼肌收縮、細(xì)胞容積等方面發(fā)揮重要作用.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鉀通道病有常染色體顯性良性家族性新生兒驚厥(benignfamilialneonatalconvulsions，BFNC)、1-型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodicataxiatype1)、陣發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)癥伴發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(paroxysmalchoreoathetosiswithepisodicataxia)、癲癇等.(任何一個(gè)簡(jiǎn)單的運(yùn)動(dòng)必須有主動(dòng)肌、對(duì)抗肌、協(xié)同肌和固定肌四組肌肉的參與才能完成，并有賴(lài)于神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)調(diào)和平衡。共濟(jì)失調(diào)是指肌力正常的情況下運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)障礙。),鉀通道病,7,正常人的心電圖,P 心房去極化QRS 心室去極化ST, T 心室復(fù)極化,長(zhǎng)QT綜合癥:一組有遺傳傾向、以心室復(fù)極延長(zhǎng)（QT間期延長(zhǎng)）為特征、易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）、心室顫動(dòng)和心源性猝死的綜合癥發(fā)病率萬(wàn)分之二(罕見(jiàn)?。?，我國(guó)LQTS基因缺陷約20萬(wàn)人,8,QT間期延長(zhǎng)有先天性和獲得性?xún)煞N，獲得性QT延長(zhǎng)的原因：藥物；左室肥厚；擴(kuò)張型心肌?。宦孕牧λソ?；心動(dòng)過(guò)緩；低鉀；腦卒中；全身代謝性疾病如甲減常用的有40多種非心臟科用藥可引起QT間期延長(zhǎng)：抗心率失常藥物奎尼丁、普魯卡因胺，氟卡尼，普羅帕酮，索他洛爾，胺碘酮；抗抑郁藥氟西汀，帕羅西汀，舍曲林；抗組胺藥特非那定（撤市）、阿斯咪唑（撤市）；抗感染藥物大環(huán)內(nèi)酯紅霉素、克拉霉素、氟喹諾酮、咪唑類(lèi)抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑、氟康唑；抗精神病藥物氟哌啶醇、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、齊拉西酮、氯丙嗪；抗腫瘤藥物三氧化二砷；胃腸道用藥西沙必利（撤市）等，抗組胺藥苯海拉明，格帕沙星就因?yàn)樾呐K毒性被撤市。,9,2018/6/4,10,hERG鉀離子通道抑制,撤市,10,鈉離子通道在大多數(shù)興奮細(xì)胞動(dòng)作電位的起始階段起重要作用.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鈉通道病有高鉀型周期性麻痹、正常血鉀型周期性麻痹、部分低鉀型周期性麻痹、先天性副肌強(qiáng)直、各型鉀加重的肌強(qiáng)直、先天性肌無(wú)力、3-型長(zhǎng)QT綜合癥、1-型假性醛固酮減少癥、Liddle綜合征、全面性癲癇熱性發(fā)作疊加癥(generalizedepilepsywithfebrileseizuresplus)等,鈉通道病,11,氯通道病,氯離子通道廣泛分布于機(jī)體的興奮性細(xì)胞和非興奮性細(xì)胞膜及溶酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的質(zhì)膜，在細(xì)胞興奮性調(diào)節(jié)、跨上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞容積調(diào)節(jié)和細(xì)胞器酸化等方面具有重要作用.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的氯通道病有先天性肌強(qiáng)直(Thomsen型)、隱性遺傳全身性肌強(qiáng)直(Becker型)、囊性纖維化病、遺傳性腎結(jié)石病、3-型Bartter綜合征(巴特綜合征即Bartter綜合征以低血鉀性堿中毒,血腎素、醛固酮增高但血壓正常,腎小球旁器增生和肥大為特征。早期表現(xiàn)為多尿、煩渴、便秘、厭食和嘔吐)等.,12,鈣通道病,鈣離子通道廣泛存在于機(jī)體的不同類(lèi)型組織細(xì)胞中，參與神經(jīng)、肌肉、分泌、生殖等系統(tǒng)的生理過(guò)程.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鈣通道病有家族性偏癱型偏頭痛、低鉀型周期性癱瘓、2-型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、6-型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、中央脊髓性肌病(centralcorediseaseofmuscle)、惡性高熱、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征、癲癇等,13,G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors/serpentine receptor)/seven transmembrane domain receptors) GPCR是人體內(nèi)最大的受體蛋白家族，其成員數(shù)量已超過(guò)2000。 僅存在于真核生物中，包括酵母、植物、領(lǐng)鞭毛蟲(chóng)、動(dòng)物。 與許多疾病密切相關(guān)，近一半的藥物以此為靶標(biāo)。,14,GRCR結(jié)構(gòu)：一條肽鏈的糖蛋白，其N(xiāo)端在細(xì)胞外側(cè)，C端胞內(nèi)，中段形成七個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)和三個(gè)細(xì)胞外環(huán)與三個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)。這類(lèi)受體的特點(diǎn)是其胞漿面第三個(gè)環(huán)能與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanylate binding Protein，簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白）相偶聯(lián)，從而影響腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）或磷脂酶C等的活性，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。GPCRs的序列相似性較低,15,GPCR根據(jù)序列和功能相似性可以分為六類(lèi),Class A (or 1) 視紫質(zhì)類(lèi)似受體(Rhodopsin-like) 最大一類(lèi)，又可分為19亞類(lèi)Class B (or 2) 分泌素受體(Secretin receptor family) Class C (or 3) 代謝型谷氨酸受體(Metabotropic glutamate/pheromone) Class D (or 4) 真菌交配外激素受體(Fungal mating pheromone receptors) Class E (or 5) 環(huán)腺苷酸受體(Cyclic AMP receptors) Class F (or 6) 卷曲平滑受體(Frizzled/Smoothened),16,GPCRs介導(dǎo)眾多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)事件，受各種因素誘導(dǎo)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、光、氣味、味道，等等。它們之所以被稱(chēng)為GPCRs，是因?yàn)樗鼈兒图?xì)胞的G蛋白發(fā)生相互作用。G蛋白系統(tǒng)是許多信號(hào)傳遞途徑的中心環(huán)節(jié)，因此也就成了眾多藥物和毒素攻擊的靶位點(diǎn)。,17,G蛋白是一類(lèi)和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由三亞基組成。它們是亞基（45kD）亞基（35kD）和亞基（7kD）。G蛋白有兩種構(gòu)象，一種以三聚體存在并與GDP結(jié)合，為非活化型；另一種構(gòu)象是亞基與GTP結(jié)合并導(dǎo)致二聚體的脫落，此型為活化型。,18,常見(jiàn)的有激動(dòng)型G蛋白（stimulatory G protein，Gs）、抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi）和磷脂酶C型G蛋白（PIProtein，Gp）。不同的G蛋白能特異地將受體和與之適應(yīng)的效應(yīng)酶偶聯(lián)起來(lái)。各種G蛋白的亞基均有一個(gè)霍亂毒素或百日咳毒素進(jìn)行ADP核糖基化的修飾部位。這兩種細(xì)菌毒素能改變G蛋白的功能?；魜y毒素能與G蛋白處在關(guān)鍵位置的核苷結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶AC，使G蛋白處于持續(xù)活化狀態(tài)，破壞腸細(xì)胞液體平衡的正常調(diào)控。感染者因身體喪失水，鈉和氯化物而脫水。 ；百日咳毒素則能激活Gi而抑制AC。,19,/molecule/gprotein/gproteins2.asp,20,G蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)表面。當(dāng)受體同激素或神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后，信息傳遞過(guò)程起始。如結(jié)合腎上腺素后，受體首先改變形狀，與細(xì)胞內(nèi)非活性狀態(tài)的G蛋白結(jié)合 。這種結(jié)合使G蛋白放棄GDP，接受GTP。 GTP使一個(gè)小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)（圖中紅色表示）變形，G蛋白分解成兩部分其中攜帶GTP的亞基沿膜移動(dòng)直至遇到腺苷酸環(huán)化酶，小的環(huán)狀結(jié)構(gòu) 與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合并將其激活?；罨蟮南佘账岘h(huán)化酶產(chǎn)生大量cAMP(環(huán)腺苷酸)分散到細(xì)胞內(nèi)傳達(dá)信息。最終，GTP水解成GDP，G蛋白重新組裝，恢復(fù)非活性狀態(tài)。,21,22,。這種信號(hào)傳遞途徑的最大優(yōu)點(diǎn)是使信號(hào)加強(qiáng)。與信號(hào)傳遞鏈中的酶（如腺苷酸環(huán)化酶）結(jié)合后，細(xì)胞外微弱的信號(hào)在胞內(nèi)被轉(zhuǎn)換成強(qiáng)信號(hào)。在前面的例子中，僅一個(gè)腎上腺素分子就可以激生大量的cAMP. 該類(lèi)受體的信息傳遞可歸納為：激素受體G蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或功能蛋白生物學(xué)效應(yīng)。此類(lèi)受體分布極廣，主要參與細(xì)胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。,23,常見(jiàn)的作為藥物靶標(biāo)的G蛋白偶聯(lián)受體腎上腺素受體血管緊張素受體阿片受體多巴胺受體趨化因子受體CCR4/CCR5M型乙酰膽堿受體 5-羥色胺受體 (5HT3除外,屬配體門(mén)控離子通道 )大麻受體CB1,24,單個(gè)跨膜螺旋受體：主要有酪氨激酶受體型和非酪氨酸蛋白激酶受體型。前者為催化受體（catalytic receptor）（如胰島素受體和表皮生長(zhǎng)因子受體等），它們與配體結(jié)合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可導(dǎo)致受體自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化；后者（如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體）與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性。這類(lèi)受體全部為糖蛋白且只有一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。酶聯(lián)受體:這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號(hào)放大，又稱(chēng)催化受體(catalytic receptor)。,25,蛋白酪氨酸激酶,受體型：受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類(lèi)激素，包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點(diǎn) 。配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。這類(lèi)受體主要有EGFR, PDGFR, FGFR, VEGFR等。,非受體型：以src基因產(chǎn)物為代表，此外還有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。src家族PTKs缺乏胞外及跨膜序列，因此這些src家族PTKs通過(guò)其N(xiāo)末端與細(xì)胞膜表面蛋白的胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域相連接，從而發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,26,受體型酪氨酸激酶,根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，可分為9種類(lèi)型，常見(jiàn)的有4種類(lèi)型 （1）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族：EGF-R家族成員包括EGF-R（分子量為170kDa，廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞中）、erbB2/neu 及erbB-3基因表達(dá)產(chǎn)物。其家族成員的特點(diǎn)是在胞膜外有兩個(gè)富含半胱氨酸的區(qū)域，胞漿內(nèi)含有一個(gè)有酪氨酸激酶活化性的區(qū)域。 （2）胰島素受體家族：其家族成員包括胰島素受體（insulin receptor,IR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）以及胰島素相關(guān)受體（insulin related receptor,IRR）。胰島素受體家族成員是由二個(gè)亞單位和二個(gè)亞單位通過(guò)鏈間二硫鍵形成的異源四聚體。其中亞單位為配體結(jié)合部位；亞單位的胞漿內(nèi)部分含有酪氨酸激酶活性區(qū)域。,27,（3）PDGF/MCSF/SCF受體家族：其家族成員包括血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R）、PDGF-R、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體（M-CSFR）以及干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（SCFR）。以上成員的特點(diǎn)是胞膜外含有5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，胞漿內(nèi)含有兩個(gè)呈串聯(lián)結(jié)構(gòu)的酪酸激酶功能區(qū)。 （4）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）家族：FGFR家族成員有FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGF4。它們的特點(diǎn)是在胞膜外含有3個(gè)免疫球蛋樣結(jié)構(gòu)域，其中在第1和第2結(jié)構(gòu)域之間有一個(gè)含8個(gè)連續(xù)的酸性氨基酸結(jié)構(gòu)，又稱(chēng)酸性盒結(jié)構(gòu)域（acid box domain）；胞漿內(nèi)含有兩個(gè)呈串聯(lián)結(jié)構(gòu)的酷氨酸激酶功能區(qū)。,28,（二）胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與此型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類(lèi)固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等。胞內(nèi)受體通常為縱400-1000個(gè)氨基酸殘基組成的單體蛋白質(zhì)，包括四個(gè)區(qū)域: 1高度可變區(qū)：位于N末端，含25-603個(gè)氨基酸殘基，具轉(zhuǎn)錄激活作用。多數(shù)受體的這一區(qū)域還是抗體結(jié)合部位。2DNA結(jié)合區(qū)：有6668個(gè)氨基酸殘基，富含半胱氨酸并有鋅指結(jié)構(gòu)，它能順 DNA螺旋旋轉(zhuǎn)并與之結(jié)合。3激素結(jié)合區(qū)：位于C末端，由220250個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，其作用包括與配體結(jié)合；與熱休克蛋白結(jié)合；使受體二聚化；激活轉(zhuǎn)錄。4鉸鏈區(qū)：為一短序列，可能有與轉(zhuǎn)錄因子相互作用和觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)的功能。,29,受體的特性飽和性：受體在生物體內(nèi)的數(shù)量是有限的，當(dāng)配體到達(dá)一定濃度時(shí)，即使在增加，與受體的結(jié)合值也不再改變。 特異性：特定的受體只與某種特定的配體結(jié)合，受體接合部位與配體的結(jié)構(gòu)具有專(zhuān)一性，從而產(chǎn)生特定的效應(yīng)。 可逆性：配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體-受體復(fù)合物中解離出來(lái)的配體和受體結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化。,30,高親和力：受體對(duì)其配體的親和力很高，相當(dāng)于內(nèi)源性配體的生理濃度，表觀離解常數(shù)在nmol/L的水平。 區(qū)域分布性：受體在生物體不同組織或同一組織的不同區(qū)域的分布密度不同。 具有內(nèi)源性配體：生物體內(nèi)存在受體的內(nèi)源性配體，如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素等。 與配體結(jié)合后有生理活性：無(wú)論配體是內(nèi)源性的還是藥物，與受體結(jié)合后，二者形成配體-受體復(fù)合物，從而傳低信號(hào)引起一系列的生理、生化效應(yīng)。,31,孤兒受體指的是暫時(shí)沒(méi)有找到對(duì)應(yīng)配體的受體。高通量的方法，分離出相應(yīng)的天然配體去孤兒化，謂之孤兒受體策略，對(duì)孤兒受體的研究意味著發(fā)現(xiàn)其尚未了解的內(nèi)源性配體，對(duì)生命科學(xué)的研究和發(fā)展具有深遠(yuǎn)的影響。,32,受體的活性調(diào)節(jié)若受體的數(shù)目減少和（或）對(duì)配體的結(jié)合力降低與失敏，稱(chēng)之為受體下調(diào)（down regulation），反之則稱(chēng)為受體上調(diào)（Up regulation）。受體活性調(diào)節(jié)的常見(jiàn)機(jī)制有：1磷酸化和脫磷酸化作用：受體磷酸化和脫磷酸化在許多受體的功能調(diào)節(jié)上起重要作用。如胰島素受體和表皮生長(zhǎng)因子受體分子的酪氨酸殘基被磷酸化后，能促進(jìn)受體與相應(yīng)配體結(jié)合。而磷酸化則足以使類(lèi)固醇激素受體無(wú)力與其配體結(jié)合。2膜磷脂代謝的影響：膜磷脂在維持膜流動(dòng)性和膜受體蛋白活性中起重要作用。質(zhì)膜的磷脂酰乙醇胺被甲基化轉(zhuǎn)變成磷脂酰膽堿后，可明顯增強(qiáng)腎上腺素受體激活腺苷酸環(huán)化酶的作用。 3酶促水解作用：有些膜受體可通過(guò)內(nèi)化（internalization）方式被溶酶體降解。4G蛋白的調(diào)節(jié)：G蛋白可在多種活化受體與腺苷酸環(huán)化酶之間起偶聯(lián)作用，當(dāng)一受體系統(tǒng)被激活而使cAMP水平升高時(shí)，就會(huì)降低同一細(xì)胞受體對(duì)配體的親和力。,33,3.2激動(dòng)作用與拮抗作用 K為反應(yīng)速率， K1/K2 親和力(affinity) K3數(shù)值愈大，即愈易生成產(chǎn)物或效應(yīng)。每單位復(fù)合物產(chǎn)生的最大效應(yīng)稱(chēng)為內(nèi)在活力(Intrinsic activity),34,Intrinsic activity: Intrinsic activity is the maximal stimulatory response induced by a compound in relation to that of a given reference compound.Intrinsic activity, which is a drug and tissue parameter, cannot be used as a characteristic drug parameter for classification of drugs or drug receptors.,35,Agonist：藥物對(duì)受體的親和力很強(qiáng)，內(nèi)在活力也較大，能激活整個(gè)受體分子使其產(chǎn)生生物效應(yīng)，稱(chēng)激動(dòng)作用，這藥物稱(chēng)激動(dòng)劑.Antagonist：對(duì)受體親和力很強(qiáng)，但內(nèi)在活力為零，于是占去了受體，阻斷了信息分子的作用，不使其產(chǎn)生生物效應(yīng),36,Inverse agonist 反相激動(dòng)劑:與激動(dòng)劑作用于同一個(gè)受體,但產(chǎn)生相反的作用,也稱(chēng)為負(fù)拮抗劑.Partial agonist：對(duì)受體親和力很強(qiáng)，內(nèi)在活力不是零，但也數(shù)值不大，一方面產(chǎn)生程度上不強(qiáng)的效應(yīng)，一方面又阻斷了信息分子的生物效應(yīng)，表現(xiàn)為部分激動(dòng)效應(yīng)，這藥物稱(chēng)部分激動(dòng)劑.,37,藥物與受體相互作用,共價(jià)鍵靜電作用離子-偶極和偶極-偶極作用氫鍵電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物疏水作用范德華力,38,藥物-受體相互作用學(xué)說(shuō),占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 1933年J. Clark首次用數(shù)學(xué)公式來(lái)描述藥物與受體相互作用.“占領(lǐng)理論”形成雛形。激動(dòng)劑通過(guò)占領(lǐng)受體來(lái)引起生物學(xué)反應(yīng)。A+R-AR， 公式1：Ka=AR/AxR受體總數(shù)目Rt=R+AR，如果假定藥物反應(yīng)全部是通過(guò)激動(dòng)劑所占據(jù)的受體數(shù)目（AR）來(lái)決定的，則藥物反應(yīng)可以看作受體總數(shù)的一個(gè)分?jǐn)?shù)：藥物反應(yīng)=AR/Rt=AR/(R+AR) R=AR/(AxKa) 代入藥物反應(yīng)公式，藥物反應(yīng)=A/(A+1/Ka),39,該學(xué)說(shuō)的兩個(gè)假定：(1)對(duì)藥物的最大反應(yīng)等同于最大的組織反應(yīng)；（2）受體占有與組織反應(yīng)呈絕對(duì)線性關(guān)系。（組胺和組胺受體的反應(yīng)為拋物線關(guān)系）不能合理解釋部分激動(dòng)劑和反相激動(dòng)劑 Ariens于1954年引入“內(nèi)在活性()”的概念。他認(rèn)為弱激動(dòng)劑可以產(chǎn)生最大受體反應(yīng)（占領(lǐng)所有受體），但該反應(yīng)低于最大組織反應(yīng)。,40,1956年Stephenson引入“效能”（efficacy）概念。他認(rèn)為激動(dòng)劑通過(guò)占領(lǐng)受體來(lái)刺激生物系統(tǒng)而產(chǎn)生反應(yīng)，而該刺激的強(qiáng)度是由該激動(dòng)劑本身的特性效能來(lái)決定的。 1966年，F(xiàn)urchgott引入“內(nèi)在效能(intrinsic efficacy)”概念，將組織反應(yīng)的效能與激動(dòng)劑受體復(fù)合物的效能分開(kāi)。,41,Efficacy:is the property of a compound that produces the maximum response or the ability of the drug-receptor complex to initiate a responseAffinity: is a measure of the capacity of a drug to bind to the receptor, and is dependent on the molecular complementarity （互補(bǔ)）of the drug and the receptor.,42,43,親和力和效能之間沒(méi)有對(duì)應(yīng)關(guān)系拮抗劑可以有很高的親和力，但沒(méi)有效能強(qiáng)效激動(dòng)劑親和力可以低于部分激動(dòng)劑或者拮抗劑激動(dòng)劑、拮抗劑或者部分激動(dòng)劑的劃分是依賴(lài)于生物系統(tǒng)的反應(yīng)，一個(gè)某受體的激動(dòng)劑在另一個(gè)受體中可能是拮抗劑,44,占據(jù)學(xué)說(shuō)的缺陷不能解釋為什么激動(dòng)劑和拮抗劑占據(jù)同一個(gè)受體作用卻不同不能解釋同一個(gè)藥物作用于相同受體，但在不同組織中的作用卻不同效能的概念，只作為一個(gè)比例常數(shù)進(jìn)行使用卻不涉及具體的分子機(jī)制 許多受體蛋白存在許多的構(gòu)象，是動(dòng)態(tài)的而不是靜態(tài)的，無(wú)法用受體占領(lǐng)理論中一個(gè)簡(jiǎn)單的R來(lái)表示的,45,速率理論 Rate theory 受體的活化與單位時(shí)間內(nèi)藥物與受體之間相遇的次數(shù)呈比例關(guān)系，即與藥物與受體的聯(lián)合、解離（association and dissociation）的速率相關(guān)。 不能解釋不同類(lèi)型的化合物為什么有不同的特性,46,誘導(dǎo)契合理論 酶對(duì)于它所作用的底物有著嚴(yán)格的選擇,它只能催化一定結(jié)構(gòu)或者一些結(jié)構(gòu)近似的化合物,使這些化合物發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)。激動(dòng)劑能改變構(gòu)象，拮抗劑不改變構(gòu)象。 修正：底物一旦結(jié)合上去,就能誘導(dǎo)酶蛋圖白的構(gòu)像發(fā)生相應(yīng)的變化,從而使酶和底物契合而形成酶-底物絡(luò)合物,這就是“誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)”。,47,大分子微擾學(xué)說(shuō) Macromolecular perturbation theory藥物與受體相互作用時(shí)，有兩種干擾方式：特殊構(gòu)象方式：對(duì)特定的分子結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)，如激動(dòng)劑非特殊構(gòu)象方式：容納其它分子，不產(chǎn)生效應(yīng)，如拮抗劑藥物作用兩種方式共存時(shí)為部分激動(dòng)劑。反相激動(dòng)劑？,48,活化聚集理論 ActivationAggregation theory受體處于一個(gè)活化形式和非活化形式平衡的狀態(tài)，激動(dòng)劑作用于活化形式并使平衡往活化方向移動(dòng)，拮抗劑作用于非活化形式并使平衡向非活化方向移動(dòng)激動(dòng)劑和拮抗劑可以作用于不同位點(diǎn)反相激動(dòng)劑？,49,組胺受體抗體:機(jī)體遇到蛋白質(zhì)等外來(lái)物質(zhì)入侵，常會(huì)發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生抗體(蛋白質(zhì))以中和入侵的物質(zhì)?？乖?入侵的物質(zhì)叫做抗原，或反應(yīng)原 .蛋白質(zhì)、多糖等高分子物質(zhì),簡(jiǎn)單分子如藥物、染料、疫苗、抗生素等都能成為反應(yīng)原。過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)包括有皮膚紅腫、發(fā)癢發(fā)痛、頭痛、面部或頭部充血、流淚流涕、呼吸困難、血壓降低、脈膊加速、惡心、胃腸收縮等。過(guò)敏癥狀包括的范圍很廣，花粉病、哮喘、血管神經(jīng)性水腫、風(fēng)疹塊、紅斑等,50,抗體也稱(chēng)免疫球蛋白（簡(jiǎn)稱(chēng)Ig）是一類(lèi)可抵抗病原感染的蛋白類(lèi)物質(zhì)，有IgG、IgA、IgM、IgD及IgE五類(lèi)，當(dāng)中以IgG為主要抗體。IgG是分布最廣的免疫球蛋白，它能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬；促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞或受感染細(xì)胞的殺傷和破壞。人體中，正常人血清IgG抗體的總濃度約135mmmL，每天需要合成253g才可以彌補(bǔ)抗體自然衰耗的不足。,51,過(guò)敏原觸發(fā)分泌的抗體都是IgE。IgE本來(lái)為了攻擊入侵的寄生蟲(chóng)如瘧疾、血吸蟲(chóng)病、錐蟲(chóng)病等，IgE等的免疫機(jī)能對(duì)保護(hù)人體起著重要作用。但在寄生蟲(chóng)已經(jīng)大多消滅的國(guó)家，IgE便攻擊病原體以外的抗原，造成各種不同過(guò)敏癥。,52,IgE對(duì)細(xì)胞有親和性，促使鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，便導(dǎo)使細(xì)胞釋放強(qiáng)效的化學(xué)活性物質(zhì)，包括組胺(histamine)。機(jī)體內(nèi)許多器官及組織都發(fā)生反應(yīng)：平滑肌收縮，毛細(xì)血管壁滲透性增加，神經(jīng)末梢反應(yīng)因而引起皮膚紅腫并發(fā)癢發(fā)痛、眼、鼻、肺及胃酸分泌增加，頭痛、眩暈、心跳過(guò)快、血