干燥腎損害

干燥綜合征腎損害 概述 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 概 述 干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體 的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫 性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上 皮細(xì)胞，故又名自身免疫性外分泌腺體 上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。 概 述 臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚 有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥 狀。 其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。 以口眼干燥為主要臨床表現(xiàn)、外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為 特征的全身性自身免疫病 易感人群：年齡40-60歲，男:女為1 : 9 我國(guó)患病率0.77%，老年人5% 臨床特點(diǎn)：1. 口眼干燥為主要特點(diǎn) 2. 多系統(tǒng)損害：肺、肝、腎、 淋巴系統(tǒng)等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遺傳：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原發(fā)性和繼發(fā)性兩類(lèi) 概 述 骨科 風(fēng)濕免疫科 眼科 血液科 消化科 原發(fā)干燥 綜合征 口腔科 腎內(nèi)科 呼吸科 涉及多個(gè)學(xué)科 流行病學(xué) 患病率 中國(guó)(1992年) 哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.77% 圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.29% 民族HLA相關(guān)性 白種人HLA-B8 HLA-DR3 HLA-DW3 希臘HLA-DR52，HLA-DR5 以色列HLA-DR11（DR5亞型） 日本HLA-DR53 中國(guó)HLA-DR3，DR2，DR53* 原發(fā)性干燥綜合征與HLA的關(guān)連 概述 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 激活自身免疫反應(yīng)的環(huán)境因素 CMV病毒：SS血清中出現(xiàn)抗體。 EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表達(dá)。 逆轉(zhuǎn)錄病毒：HTLV-1高表達(dá)，抗體陽(yáng)性。 原癌基因：c-myc基因的mRNA表達(dá)。 發(fā)病機(jī)制 遺傳因素：HLA-B8、DR3等。 自身免疫持久化：B細(xì)胞多/單克隆性免 疫增殖異常。 淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和免疫病理?yè)p傷。 水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布 和轉(zhuǎn)運(yùn)異常。 M3型毒蕈堿樣受體：抗M3R抗體阻斷乙 酰膽堿對(duì)腺體分泌信息的傳遞。 SSSS患者外周血的免疫異?；颊咄庵苎拿庖弋惓?高 球蛋白血癥 多種自身抗體（ANA、RF、SSA、SSB、 AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T細(xì)胞亞群功能異常 NK細(xì)胞功能下降 B細(xì)胞增加 分子水平 細(xì)胞水平 免疫異常 = 免疫功能低下 自身抗體 ANA 、抗 SSA抗體 及抗胞襯蛋白抗體在 女性較男性更常見(jiàn), 另外，抗CCP 抗體在 原發(fā)SS中的陽(yáng)性率約 (4% F/18% M). 男性患者SS的診斷更依賴(lài)于病理。 SS患者唾液腺的免疫異常 CD4 +、CD45RO + T細(xì)胞浸潤(rùn) B細(xì)胞活化 NK細(xì)胞 自身抗體和免疫球蛋白 黏附分子表達(dá)增強(qiáng) 腺上皮細(xì)胞HLA-DR表達(dá)異常 病毒感染與口干癥 攜帶HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎 病毒后易出現(xiàn)sicca 綜合征 基本病理特點(diǎn) 腺體間質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 外分泌腺上皮細(xì)胞破壞和萎縮 血管炎：血管周?chē)馨图?xì)胞 漿細(xì)胞浸潤(rùn) 炎性滲出 概述 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 原發(fā)原發(fā)SSSS的系統(tǒng)性表現(xiàn)的系統(tǒng)性表現(xiàn) 系統(tǒng)損害 陽(yáng)性率% 關(guān)節(jié)痛 94 關(guān)節(jié)炎 17 肌痛 54 皮膚血管炎 26 系統(tǒng)性血管炎 13 雷諾現(xiàn)象 8 肺部疾病 44 腎病 8 系統(tǒng)損害 陽(yáng)性率% 貧血 10 白細(xì)胞減少 42 淋巴結(jié)病 50 脾大 23 惡性淋巴瘤 14 CNS表現(xiàn) 13 外周性神經(jīng)表現(xiàn) 15 胃腸道表現(xiàn) 24 原發(fā)原發(fā)SSSS的首發(fā)癥狀的首發(fā)癥狀 明顯口干、眼干 反復(fù)腮腺腫痛 反復(fù)關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)無(wú)畸形 WBC、PLT降低 不明原因肝功能異常 腎小管酸中毒表現(xiàn) 肺間質(zhì)纖維化表現(xiàn) 本院資料：50%以口干/眼干為首發(fā)表現(xiàn) 原發(fā)原發(fā)SSSS的系統(tǒng)性表現(xiàn)的系統(tǒng)性表現(xiàn) 關(guān)節(jié)炎：非骨質(zhì)破壞性 肺部表現(xiàn)：肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓 血液系統(tǒng)：一系或三系減少 腎臟：腎小管功能異常 消化系統(tǒng)：自身免疫性肝炎等 皮膚：雙下肢紫癜 PSS和腎臟損害 腎臟是pSS最常見(jiàn)的受累器官之一,文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率 為18.4% 67%。 pSS腎臟損害主要表現(xiàn)為: ( 1)間質(zhì)性腎炎:腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、腎鈣 化、范可尼綜合征、腎小管性蛋白尿。 (2)血管炎:小動(dòng)脈炎、壞死性小動(dòng)脈炎。 ( 3)腎小球腎炎:膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎 炎、局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球 腎炎。 PSS和腎臟損害 腎小管功能障礙突出表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腎小管 性酸中毒。 腎小管性蛋白尿。 間質(zhì)性腎炎 1.1間質(zhì)性腎炎 pSS最常見(jiàn)的腎臟損害是小管問(wèn)質(zhì)性腎炎(tubulointerstial nephritis，TIN)， 多見(jiàn)于相對(duì)年輕的患者，其病理特點(diǎn)為以CD4+T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞在 間質(zhì)的浸潤(rùn)并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障 礙導(dǎo)致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中 distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中 毒proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi綜合征。 據(jù)報(bào)道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達(dá)2230，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨 床的過(guò)程，通過(guò)酸負(fù)荷試驗(yàn)方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致 發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床 表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。 111低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒：pSS合并RTA 1的發(fā)病 機(jī)制尚不十分清楚，可能與體內(nèi)自身抗體與腎小管存在交叉 免疫反應(yīng)，從而引起局部免疫性損害有關(guān)。Soy等研究認(rèn)為ss引起腎小管功能障礙主 要是由于免疫機(jī)制所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而B(niǎo)ae等通過(guò)腎組 織活檢，經(jīng)免疫組織化學(xué)分析后認(rèn)為，pSS導(dǎo)致RTA 1的直接原因與患者集合小管上 皮細(xì)胞的質(zhì)子泵缺失有關(guān)。 RTA l的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液 不能酸化等，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因?yàn)镽TA 1系由遠(yuǎn) 端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無(wú)法形成高氫離子(H+)梯 度。由于遠(yuǎn)端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)6，而血呈酸中毒 表現(xiàn)，同時(shí)K+排泄過(guò)多造成低血鉀癥狀。 RTA導(dǎo)致腎結(jié)石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細(xì)胞內(nèi)、小管外間質(zhì)及 小管內(nèi)結(jié)晶沉著，同時(shí)酸中毒使能阻止尿結(jié)石形成的枸櫞酸鹽排出減少，尿液偏堿 性則易形成鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石。因而臨床上對(duì)腎鈣化性結(jié)石患者，尤其反復(fù)出現(xiàn)者 ，不能忽視RTA為其常見(jiàn)病因之一。極少數(shù)患者甚至可能以RTA 1引起的腎鈣化作 為SS的初發(fā)癥狀，因此對(duì)于RTA 1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關(guān)抗體。 另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽(yáng)性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次 表明機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導(dǎo)致系統(tǒng)性癥狀中的 作用。 Ren等通過(guò)對(duì)我國(guó)130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)， 多達(dá)95例(731)合并RTA，而其中91例為RTA 1。RTA， 尤其是RTA 1在pSS患者中的高發(fā)病率提示pSS是RTA重 要的發(fā)病因素之一。 112近端腎小管酸中毒：RTA 2則是由近端腎小管酸化功 能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA 1一樣可 出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥等。 RTA 2雖可單獨(dú)存在，但是更常為復(fù)合性近端腎小管功能缺 陷Fanconi綜合征的一個(gè)組成。后者由于近端腎小管對(duì)多 種物質(zhì)重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸 鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應(yīng)出現(xiàn)低磷血癥、低尿 酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。 RTA低鉀血癥是由于管腔內(nèi)H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+ 從尿中大量排出所致。 Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當(dāng)高(469)， 而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTA l，從而提示 低鉀血癥是診斷RTA的一個(gè)重要線索。低鉀血癥嚴(yán)重者可引 起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功 能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低 鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較 為少見(jiàn)。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導(dǎo)致 嚴(yán)重后果，因此對(duì)此類(lèi)情況亦須提高警惕。 114 RTA與骨?。翰糠諶TA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維 生素D缺乏等相關(guān)。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質(zhì)性炎癥和腎小管的 免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經(jīng)肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟 轉(zhuǎn)化為1，25(0H)2D。加之腎小管對(duì)鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者 骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴(yán)重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。 12腎小球腎炎 相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病率較低，Manthorpe等認(rèn) 為其發(fā)病機(jī)制可能與循環(huán)免疫復(fù)合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉積有 關(guān)。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類(lèi) 型。Maripuri等報(bào)道24例pSS腎損害中7例(292)存在腎小球病變，其中3例為局灶 節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病 變。劉正釗等報(bào)道62例pSS腎損害患者中8例(129)患者存在免疫復(fù)合物性GN， 其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。 pSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間 質(zhì)損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時(shí)，需警惕存在腎小球膜 性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生 TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的 B細(xì)胞活化，需警惕B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TIN相比，GN有著更多的上皮 炎癥外的表現(xiàn)，也常與冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體C4血癥相關(guān)，往往出現(xiàn)在pSS病程后 期，并且有著更高的致死率。口眼干燥癥狀往往先于GN出現(xiàn)，后者則與更廣泛的 小血管受累，如觸及性紫癜(palpable purpura)或其他血管炎性皮膚損害，以及周?chē)?經(jīng)病變或B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)。 實(shí)驗(yàn)室檢查 自身抗體 ANA 抗Ro/SSA抗體 抗La/SSB抗體 抗a-胞襯蛋白抗體 抗毒蕈堿受體M3抗體 類(lèi)風(fēng)濕因子 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 抗線粒體抗體 陽(yáng)性率% 60-80 50-70 30-60 65-95 100 60-80 10-25 13 其他輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室 血沉 免疫球蛋白 蛋白電泳 抗平滑肌抗體 抗唾液腺導(dǎo)管抗體 抗甲狀腺抗體 抗胃壁抗體 專(zhuān)科檢查 口腔科 唇腺活檢 唾液流率測(cè)定 腮腺造影 腮腺掃描 陽(yáng)性率% 82-90 80 76 30 20-40 10-50 5-30 眼科 Shirmer試驗(yàn) 淚膜破裂時(shí)間 角膜熒光染色 SCHIRMERS試驗(yàn) 用一片5mmX35mm的濾紙，距一端5mm處折成直角，將該端置入 眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，閉眼5分鐘后取下濾紙，自折疊處測(cè)量潮濕部 分的長(zhǎng)度，少于10mm為陽(yáng)性。 腮腺造影 在以腮腺導(dǎo)管病變?cè)\斷SS時(shí),末梢導(dǎo)管擴(kuò)張是理想的篩選診斷 標(biāo)準(zhǔn),而分支導(dǎo)管和主導(dǎo)管邊緣毛糙則是對(duì)SS的確診標(biāo)準(zhǔn)。 腮腺病理 有病變者可見(jiàn)成簇的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。 細(xì)胞數(shù)在50個(gè)以上記為一個(gè)病灶，若在4mm2內(nèi)能見(jiàn)到1個(gè)以上 病灶即為陽(yáng)性。 概述 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 診斷中的問(wèn)題： 癥狀隱匿，就診不及時(shí) 缺乏特異癥狀 (疲勞，低熱，肌肉 關(guān)節(jié)痛等) I. 口干：3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng) 1. 口干3月；2. 成年后反復(fù)或持續(xù)腮腺腫大；3. 咽干食需水幫助 II. 眼干： 3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng) 1. 眼干持續(xù)3月以上; 2. 時(shí)常眼睛發(fā)澀; 3. 每天至少用三次人工眼淚 III. 眼干體征：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性 1. Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性; 2. 孟加拉紅角膜染色陽(yáng)性 IV. 唇腺活檢：1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶 V. 唾液腺檢查：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素掃描 VI. 自身抗體： 抗SSA和/或SSB抗體陽(yáng)性 * 1. pSS：有下述兩項(xiàng)中任1項(xiàng)： a. I-VI中4 項(xiàng)以上 (IV 或VI 必備) ； b. III-VI 中3 項(xiàng)陽(yáng)性 2. sSS：CTD I、II 中任1 項(xiàng)III-V 中任2 項(xiàng) 3. 除外：放療史，丙肝等。 Ann Rheum Dis 2002;61:554-558 干燥綜合征Euro-US分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(2002年) 概述 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 治 療 對(duì)癥治療 （1）口干的治療： 避免吸煙、飲酒及服用抗膽堿類(lèi)藥物等 保持口腔清潔，減少齲齒的可能 M3受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿、茴三硫?qū)诟?、眼干癥 狀有效 （2）眼干的治療：人工淚液， 唯地息等滴眼 （3）肌肉及關(guān)節(jié)痛：非甾類(lèi)抗炎藥 （4）腎小管酸中毒：碳酸氫鈉，枸櫞酸鉀 （5）外科手術(shù) 根據(jù)有無(wú)器官、系統(tǒng)受累及其程度選擇 1、羥氯喹：0.2g 2次/日 2、糖皮質(zhì)激素：中、小劑量（每日0.5mg/kg） 3、免疫抑制劑：有器官受累者 硫唑嘌呤 50mg，23次/日 來(lái)氟米特10mg，1次/日 環(huán)磷酰胺（400800mg/24周） 4、植物藥（帕夫林等 ） 5、免疫吸附 系統(tǒng)治療 系統(tǒng)治療 對(duì)于出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、WBC或PLT降 低、自身免疫性肝炎等內(nèi)臟損傷的患者 應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量一般 在0.5mg/kg/d，癥狀緩解后逐漸減量。 激素治療效果不佳者應(yīng)加免疫抑制劑治 療。 1. 方法： 免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除、血漿置 換等，1次/W 4 - 8。 2. 適應(yīng)癥：正規(guī)治療無(wú)效, 免疫球蛋白明顯增高, 多種自身抗體陽(yáng)性等。 3. 療效： 對(duì)重癥SS有明顯療效，副作用少。 4. 聯(lián)合治療：聯(lián)合DMARDS治療，既有近期療效， 又可能取得遠(yuǎn)期的效果。 免疫凈化對(duì)難治性SS 治療作用的評(píng)價(jià) 預(yù)后 SS的主要死亡原因?yàn)榉伍g質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈 高壓、腎功能衰竭、惡性淋巴瘤、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)病變。 概述 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 病例分析 案例分析 周某，男，66歲，主因“間斷聲嘶3年，口 干、眼干2年，淋巴結(jié)腫大伴腹痛1年，加重4月 ”于2004年2月入院。 首發(fā)表現(xiàn)聲嘶，右頜下有一花生大小的腫物 1年后口干、眼干 2年后腹痛，全身皮膚瘙癢，左腋下、左鎖 骨上、雙頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大 聲音嘶啞、口干、眼聲音嘶啞、口干、眼 干、淋巴結(jié)腫大伴腹痛干、淋巴結(jié)腫大伴腹痛 醫(yī)院一 B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié) ， 左腎萎縮，左腎積水，脾大，考慮淋巴瘤 淋巴結(jié)活檢（頸部）：反應(yīng)性增生 醫(yī)院二 免疫球蛋白、蛋白電泳、自身抗體考慮淋巴瘤 醫(yī)院三 淋巴結(jié)活檢（鎖骨上）：反應(yīng)性增生 醫(yī)