課件：能量代謝與體溫.ppt

抗惡性腫瘤藥物及臨床應(yīng)用,楊 靜 教授 武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,惡性腫瘤常稱癌癥 治療方法： 局部治療 外科手術(shù) 放射治療 全身治療:藥物治療 化療強(qiáng)調(diào)全身治療,抗惡性腫瘤藥物 (antineoplastic drugs),抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段,抑制免疫功能的藥物,細(xì)胞毒劑,40年代,50年代后,調(diào)節(jié)免疫功能藥物,70年代后,抗惡性腫瘤藥物,誘導(dǎo)分化劑,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,細(xì)胞毒類藥物,維A酸,干擾素,抗癌藥,凋亡誘導(dǎo)劑,亞砷酸,激酶抑制劑,格列維克,抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥,血管生成抑制劑,腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑,腫瘤基因治療,惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展 從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn) 目前臨床上約5的惡性腫瘤可通過化療治愈 但占所有腫瘤中90的實體瘤治療效果不佳,實體瘤治療效果不佳原因： 藥物毒性反應(yīng) 現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織細(xì)胞也有損傷 化療時用量受限的關(guān)鍵因素 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性 化療失敗重要原因,按生物化學(xué)機(jī)制分 干擾核酸生物合成的藥物 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡,一、抗腫瘤藥分類,按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類 烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類) 抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物) 抗腫瘤抗生素(絲裂霉素) 抗腫瘤植物藥(紫杉醇) 激素(雌激素) 雜類(鉑類配合物和酶等),按藥物作用的周期或時相特異性 周期特異性藥物： 烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類) 抗腫瘤抗生素(絲裂霉素) 鉑類配合物 周期非特異性藥物： 抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物) 長春堿類,細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 生物化學(xué)機(jī)制,二、藥理作用機(jī)制,細(xì)胞群體動力學(xué),1. 無增殖能力或已分化 2. 靜止期(G0期)細(xì)胞,3.增殖期細(xì)胞,G1期：DNA合成前期,S 期：DNA合成期,G2期：DNA合成后期,M 期：有絲分裂期,細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制,腫瘤細(xì)胞群包括 增殖細(xì)胞群 靜止細(xì)胞群(G0期) 生長比率(growth fraction,GF)= 增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用,S期,G1期,G2期,M期,G0期,細(xì)胞增殖周期,死亡,無增殖能力,CCSA,CCNSA 烷化劑、抗癌抗生素、鉑類,長春堿類,抗代謝藥,G1 / S期, S/G2期, G2 /M期存在調(diào)控機(jī)制 抗腫瘤藥物通過影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制 對不同周期腫瘤細(xì)胞殺傷 延緩細(xì)胞周期的時相過渡,殺滅增殖周期各時相瘤細(xì)胞 作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤 劑量反應(yīng)曲線接近直線,CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能,烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺,鉑類配合物 ：順鉑、卡鉑,抗生素：絲裂、博萊霉素,放線菌素,僅對周期某時相細(xì)胞敏感 對靜止期細(xì)胞不敏感 作用較弱、較緩慢,CCSA,S 期,甲氨蝶呤(MTX),氟尿嘧啶(5-FU),阿糖胞苷(Ara-C),巰嘌呤 (6-MP),M 期,長春堿類,細(xì)胞數(shù)%,骨髓干細(xì)胞,淋巴瘤細(xì)胞,細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制,干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡,嘌呤,嘧啶,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白,酶,微管,巰嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羥基脲,阿糖胞苷,烷化劑,順鉑,絲裂霉素,博萊霉素,喜樹堿,放線菌D,阿霉素,柔紅霉素,三尖杉酯堿,L-門東酰胺酶,長春堿類,紫杉醇,化療失敗重要原因 天然耐藥性(natural resistance) G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感 獲得性耐藥(acquired resistance) 最突出、最常見的是多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR)或多向耐藥性(pleiotropic resistance),三、耐藥性機(jī)制,multidrug resistance, MDR 腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性 根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案 可提高療效、降低毒性 延緩耐藥,常用抗腫瘤藥物,此類藥物又稱抗代謝藥 化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似 主要作用于S期,為CCSA,抑制核酸生物合成的藥物,甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 結(jié)構(gòu)與葉酸相似 與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍 用于絨癌和兒童急性白血病 消化道、骨髓抑制、肝腎損害 用藥一段時間后用甲酰四氫葉酸救援,二氫葉酸還原酶抑制藥,二氫葉酸,四氫葉酸,脫氧胸苷,DNA合成受阻,二氫葉酸還原酶,MTX,氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成 另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中 用于消化和生殖泌尿腫瘤 對骨髓和消化道毒性大 脫發(fā)、肝腎損害,胸苷酸合成酶抑制藥,阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 抑制DNA多聚酶 摻入DNA中干擾其復(fù)制 與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥 成人急粒、單核細(xì)胞白血病 嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),DNA多聚酶抑制藥,破壞DNA結(jié)構(gòu) 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性 影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能,影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,化學(xué)性質(zhì)高度活潑 具有一或兩個烷基 烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA 均屬CCNSA,烷化劑 (alkylating agents),最早治療惡性腫瘤的藥物 含雙功能烷化基團(tuán) 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效 尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人,氮芥 (nitrogen mustard),順鉑(cisplatin) 金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié) 抗瘤譜廣 對睪丸癌效果最好 頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好 腎毒性,鉑類配合物,絲裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用 與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié) 抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂 抗瘤譜廣 骨髓抑制明顯而持久,破壞DNA的抗生素,喜樹堿 (camptothecin,CPT) 真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶和調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu) 喜樹堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥,嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄 阻止mRNA形成,干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物,多肽類抗生素 嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間 與DNA成復(fù)合體 阻礙RNA多聚酶合成RNA 抗瘤譜較窄 有放療增敏作用,放線菌素D (dactinomycin更生霉素),嵌入DNA堿基對之間 阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制 抗瘤譜廣療效高 對耐藥腫瘤有效 心臟毒性,阿霉素(adriamycin ,ADM多柔比星),干擾核蛋白體功能 干擾微管蛋白聚合 影響氨基酸供應(yīng),抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物,長春堿類 結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合 紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯 為CCSA 外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性,微管蛋白活性抑制藥,紫杉醇 (paclitaxel) 促微管聚合,抑解聚 紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯 對多種耐藥腫瘤療效較好 對卵巢癌和乳腺癌療效獨特,三尖杉酯堿 (harringtonine) 抑制蛋白合成起始階段 分解核蛋白體 CCNSA 急粒效佳,干擾核蛋白體功能藥物,L-門冬酰胺酶 (L-asparaginase) L-門冬酰胺為重要氨基酸 某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成,需從胞外攝取 L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺 正常細(xì)胞所受影響較少 急性淋巴細(xì)胞白血病,影響氨基酸供應(yīng)藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)有關(guān) 可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長 激素全身作用廣泛,易致多種反應(yīng),影響激素平衡藥物,潑尼松 (prednisone) 抑制淋巴組織,淋巴細(xì)胞溶解 治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤 作用快 但不持久,易產(chǎn)生耐藥 對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥 對其它腫瘤無效,甚至加重,糖皮質(zhì)激素類,己烯雌酚 (estrogens) 抑制下丘腦垂體 減少垂體促間質(zhì)細(xì)胞素分泌 雄激素分泌減少 對抗雄激素的促進(jìn)前列腺作用 對抗絕經(jīng)期乳腺癌,雌激素類,丙酸睪丸酮 (testosterone),雄激素類,抑制垂體前葉分泌卵泡刺激素 雌激素分泌減少 對抗雌激素作用 用于晚期乳腺癌、尤其是骨轉(zhuǎn)移,后面內(nèi)容直接刪除就行 資