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早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病,北京協(xié)和醫(yī)院 丁國(guó)芳 Ding_,早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP),增值性視網(wǎng)膜病原因： 1943年Terry首先報(bào)道早產(chǎn)兒晶體后纖維增生。 1984年國(guó)際眼科學(xué)會(huì)正式命名早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。 極低出生體重兒存活率增加，ROP數(shù)量增加。 致盲、斜視、弱視、白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜變性。,視網(wǎng)膜發(fā)育 不完全,視網(wǎng)膜 缺血,新生血管 形成,增值性 視網(wǎng)膜,ROP的易感性與出生時(shí)無(wú)血管區(qū)的大小呈正相關(guān)。,ROP的病因,1951年強(qiáng)調(diào)隨意吸氧是重要原因，應(yīng)避免預(yù)防性吸氧。 證實(shí)高氧可使新生兒視網(wǎng)膜血管閉塞。 控制吸氧：(U.S) ROP發(fā)生率50% 4%（1950-1964） 因RDS的死亡率增加。 70-80年出現(xiàn)ROP第二次流行。 VLBWI存活率提高。 提出ROP的預(yù)防。,ROP的病理生理的過(guò)程,主要分為兩個(gè)階段 血管關(guān)閉和消失 : 血管異常增生 :,吸入 高濃度氧,血氧濃度 升高,正常發(fā)育的 視網(wǎng)膜血管停止,已形成的視網(wǎng)膜血管關(guān)閉或消失,停止吸氧,視網(wǎng)膜 相對(duì)缺氧,視網(wǎng)膜血管 增生,新生血管出現(xiàn)形態(tài)和功能的異常,ROP的發(fā)病機(jī)理,ROP確切的發(fā)病機(jī)理上不清楚 WHO 2020視覺(jué)規(guī)劃目標(biāo)： ROP作為一種可避免的疾病，需要早期發(fā)現(xiàn)和治療，減少致盲和個(gè)人與社會(huì)的負(fù)擔(dān)。 預(yù)防是避免ROP致盲最有效的策略。,ROP的對(duì)策,要真正使ROP成為可避免的疾病需要進(jìn)一步研究，能夠解釋的ROP的潛在的病因。能夠預(yù)測(cè)ROP的進(jìn)程，從而制定出新的預(yù)防對(duì)策。 重要的評(píng)估： 是否遺傳因素會(huì)影響ROP的結(jié)果 是否有新的藥物治療，使ROP的治療成為可能。,ROP的發(fā)病機(jī)理,早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜周邊有大量的無(wú)血管區(qū)。 氧分壓的變化引起終末動(dòng)脈收縮。 周邊部視網(wǎng)膜缺血， 導(dǎo)致異常血管生長(zhǎng)及纖維增殖。,ROP的發(fā)病機(jī)理,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)在血管生長(zhǎng)調(diào)控中起重要作用。 VEGF是啟動(dòng)新生血管形成所必需的重要物質(zhì)。 局部缺血、缺氧對(duì)VEGF的升高起到一定作用。 在視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)及新生血管脊附近含量最高。 也有人認(rèn)為：視網(wǎng)膜較薄，不會(huì)缺氧。ROP 的發(fā)生可能另有原因。,ROP形成的基本因素是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的未成熟,ROP的發(fā)生和發(fā)展,ROP發(fā)展是在受孕后胎齡的32-34周，有兩個(gè)不同階段。 第一個(gè)階段，急性期，視網(wǎng)膜血管發(fā)生被宮外的高氧環(huán)境擾亂。導(dǎo)致視網(wǎng)膜前的某些區(qū)域血管閉塞和非血管化作用。 低氧導(dǎo)致第二個(gè)慢性發(fā)展階段，血管和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，形成動(dòng)靜脈分流，導(dǎo)致暫時(shí)卷曲或永久瘢痕形成，造成視覺(jué)損害。,ROP分期,1期：境界線 34w 2期：嵴期 35w 3期：增值期 36w 4期：視網(wǎng)膜脫離期 5期：全視網(wǎng)膜脫離 ROP閾值病變：37w ROP發(fā)生在I區(qū)或在II區(qū)累計(jì)有8個(gè)鐘點(diǎn)或有5個(gè)連續(xù)鐘點(diǎn)的3期病變，并有附加病變。,ROP閾值病變：37w ROP發(fā)生在I區(qū)或在II區(qū)累計(jì)有8個(gè)鐘點(diǎn)或有5個(gè)連續(xù)鐘點(diǎn)的3期病變，并有附加病變。,危險(xiǎn)因素,視網(wǎng)膜血管的不成熟(易感因素） 高氧 呼吸和循環(huán)的不穩(wěn)定 預(yù)防策略：保持生命體征平穩(wěn)，避免高氧。 Intensive Care Med. 1995 Mar;21(3):241-6.,ROP相關(guān)因素,胎齡和出生體重 氧飽和度水平 遺傳因素 其他有爭(zhēng)議的因素 Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F82,胎齡和出生體重,胎齡和出生體重是ROP發(fā)生的重要因素。 ROP : BW 1000g 81.6% 1000-1250g 46.9% 隨胎齡減少，ROP發(fā)生率增加 Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F82,胎齡和出生體重,低胎齡和低出生體重對(duì) ROP的影響 成熟度差？ 并發(fā)癥多？ 出生后生命體征難以維持平穩(wěn)？ 多重因素？,血氧水平的影響,吸氧: 吸入高濃度氧是主要因素 組織相對(duì)缺氧是關(guān)鍵因素。,缺氧,氧 自由基,抗氧化 機(jī)制缺陷,組織損害,刺激新生血管生成,血氧水平的影響,低氧血癥和高氧血癥都可以誘發(fā)相似的視網(wǎng)膜血管增生性改變。 動(dòng)脈血氧分壓波動(dòng)越大，ROP發(fā)生率越高，程度越嚴(yán)重。（生后1周）。 Cochrane Database Syst Rev,2000;(2)CD001075 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：VEGF是發(fā)生視網(wǎng)膜血管異常發(fā)展的機(jī)制。,血氧水平的影響,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：,高氧,VEGF,CAP.,視網(wǎng)膜 缺血缺氧,VEGF,血管增生性 改變,血管增殖期 供氧,血氧與ROP,氧飽和度的大范圍的波動(dòng)是影響ROP的發(fā)展和進(jìn)展的重要因素。 Lancet 1995;346:14645. 動(dòng)物模型證實(shí)低氧和血氧濃度的不穩(wěn)定是缺血性視網(wǎng)膜病的重要原因。 Pediatr Res 1994;36:72431,ROP的調(diào)節(jié)因子,VEGF-mRNA在胎齡20周以后才能見(jiàn)到，意味著ROP發(fā)生在較晚時(shí)期。 VEGF水平增高與ROP的發(fā)生有關(guān)。 IGF-1的缺乏阻止了正常的視網(wǎng)膜血管化作用。 持續(xù)低水平IGF是促成ROP發(fā)展的重要因子。正常的IGF可以預(yù)防ROP。 Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:121728.,遺傳因素,在很少吸氧或沒(méi)有吸氧的早產(chǎn)兒也會(huì)發(fā)生ROP（視網(wǎng)膜剝離）。 1990提出遺傳因素促成ROP的發(fā)生。 白種人較美國(guó)的非洲人易于發(fā)生ROP。程度重。Arch Ophthalmol,1997;115:604-608 阿拉斯加人比非本土人發(fā)生ROP早。 J pediatr Ophthalmol Strabismus 1994;31:192-194 ROP與家族性滲出性視網(wǎng)膜病、Norrie病有關(guān)。,其它影響因素（1）,多胎、SGA，體外受精。 母親的妊高癥、子癇、羊膜炎。 宮內(nèi)或產(chǎn)時(shí)的感染： 風(fēng)疹、CMV、弓形體、單純皰疹、梅毒等。 母親用藥：受體阻滯劑。,其它影響因素（2）,腦癱、腦缺血缺氧、顱內(nèi)出血。 多巴胺的應(yīng)用，長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)，反復(fù)輸血。用碳酸氫鈉糾正酸中毒。 長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣。 CLD。NEC。PDA。 感染、呼吸暫停、低氧血癥。 高碳酸血癥、低碳酸血癥。,其他相關(guān)因素,圍產(chǎn)期全身合并癥，及其各種干預(yù)性治療。常見(jiàn)低血壓。 低血壓與其它癥狀有關(guān)，如：低心輸出量，腎血流灌注降低，尿量減少，代謝性酸中毒。 擴(kuò)容無(wú)效時(shí)，膠體液治療，如白蛋白，血漿和其他血制品；多巴胺，腎上腺素制劑。,某些危險(xiǎn)因素是獨(dú)立的，還是其他危險(xiǎn)因素的信號(hào)，尚不清楚。,Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study.,202單胎早產(chǎn)母親，BW1500g。 307足月母親。 單變量分析沒(méi)有差別。 多因素回歸分析：除胎齡和出生體重外, 母親特發(fā)性高血壓是重要的危險(xiǎn)因素。 (odds/ ratio 8.36, 95% confidence interval 1.62-43.0). Acta Obstet Gynecol Scand. 1996 Aug;75(7):628-35.,Prenatal Risk Factors for Severe Retinopathy of Prematurity Among Very Preterm Infants of the Australian and New Zealand Neonatal Network,級(jí) 29家NICU BW1500g ， GW32W，2105例。 BW-3th的SGA是BW-25-75th, ROP發(fā)生多4倍。 男性也是明顯的高危因素 PEDIATRICS Vol. 115 No. 4 April 2005, pp. 990-996,Postnatal risk factors of retinopathy of prematurity.,425例，胎齡28W; BW 1000g。 ROP 20.7%。 危險(xiǎn)因素：胎齡、出生體重。 機(jī)械通氣48h。呼吸暫停、單用肺表活。 頻發(fā)呼吸暫停增加閾前病變和閾值病變進(jìn)展。 相同胎齡和BW:長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、肺表活時(shí)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 Paediatr Perinat Epidemiol. 2004 Mar;18(2):130-4.,ROP的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)時(shí)間高濃度氧療是導(dǎo)致 ROP 的主要原因。 不是所有接受氧療的早產(chǎn)兒都發(fā)生 ROP， 限定了氧的使用并未完全阻止ROP的發(fā)生和進(jìn)展， 即使從未吸氧的早產(chǎn)兒也有發(fā)生ROP的可能 , 提示可能存在比氧療更重要的影響因素。,低氧血癥對(duì)ROP的影響,直到 60 年代以后吸氧是形成ROP 的主要原因的觀點(diǎn)被糾正。 組織相對(duì)缺氧是形成 ROP 的關(guān)鍵因素。 Gaynon等則提出相反的觀點(diǎn) ,認(rèn)為適當(dāng)給氧可延緩ROP的進(jìn)展,未發(fā)現(xiàn)能阻礙視網(wǎng)膜血管的成熟。,J Prenat ,1997 ,17(6) :434.,缺氧對(duì)ROP的影響,ROP也屬于神經(jīng)組織缺氧缺血性疾病 光感受器是體內(nèi)需氧量最高的特殊細(xì)胞群， 在缺氧缺血性的疾病中視網(wǎng)膜缺血缺氧是非常敏感。 由于感光層是一個(gè)非常特別的氧氣池，由此推定，在缺氧的情況下，光感受器退化，其代謝需求減弱和視網(wǎng)膜血管供氧減少導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)的損害。 神經(jīng)和血管并行和協(xié)同作用是正常視網(wǎng)膜成熟的特點(diǎn)。,Ophthalmol. 2009 February ; 118(1): 5561.,Oxygen saturation in premature infants at risk for threshold retinopathy of prematurity.,一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究。 需要激光治療組，平均每日SO2的水平較低，在5 / 20天（占25）SO2明顯減低。18/20天（占90%）SO2維持95。 不需要激光治療組，SO2在95%有2 / 20天（占10%）。 激光治療前兩天，需要激光治療SO280者（6.0 3.2）比不需要激光治療者（3.2 1.2）明顯增多，P = 0.0002。,Thomas WJ, et al Eur J Ophthalmol. 2010 Jul 23.,A higher incidence of intermittent hypoxemic episodes is associated with severe retinopathy of prematurity.,2005-2009年79例,胎齡24至27-6/7周，SO2監(jiān)測(cè)記錄持續(xù)8周。 按照眼底檢查的結(jié)果分為需要激光治療組和不需要激光治療組 結(jié)果：不需要激光治療63例，需要激光治療16例。,J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.,A higher incidence of intermittent hypoxemic episodes is associated with severe retinopathy of prematurity.,根據(jù)血氧飽和度儀結(jié)果，需要激光治療組間歇低SO2發(fā)生的次數(shù)明顯高于不需要激光治療組。兩組顯著差異發(fā)生在生后的5-8周。 SO295%發(fā)生的次數(shù)，不需要激光治療組明顯高于需要激光治療組（P=0.005），兩組顯著差異發(fā)生在生后第2周和第4-8周。 結(jié)論：需要激光治療組有較高的低SO2的發(fā)生率，應(yīng)優(yōu)化早產(chǎn)兒的治療策略，盡量減少低氧飽和度發(fā)作的次數(shù)，以此可能會(huì)減少高危人群中嚴(yán)重ROP的發(fā)病率。,J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.,High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.,一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析報(bào)告 分析高或低氧飽和度與嚴(yán)重早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)。 結(jié)果：低SO2 （70-96）在出生后的前幾周是與降低嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)（RR：0.48 95（CI）：0.31-0.75）。 高氧飽和度（94-99）在胎齡32周時(shí)與降低嚴(yán)重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)度（RR：0.54 95CI：0.35-0.82）有關(guān)。,Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.,High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.,結(jié)論：胎齡32周，早期采用低氧飽和度，后期高氧飽和度與降低嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。 有必要進(jìn)行一個(gè)大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究以確定氧飽和度與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。,Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.,The STOP-ROP Multicenter Stuty Group. Supplemental therapeutic oxygen for pre-threshold retinopathy of prematurity,前瞻性多中心隨機(jī)試驗(yàn) 649 至少1只眼ROP閾值病變前期 325例 傳統(tǒng)治療組（SO2 89-94%) 324例 補(bǔ)充氧組（ SO2 96-99%） ROP閾值病變前期 治療組48%,補(bǔ)氧組41%。 視網(wǎng)膜脫離或皺褶 治療組4.4%,補(bǔ)氧組4.1%。 黃斑牽拉移位 兩組 3.9%。 激光或冷凍治療數(shù)沒(méi)減少。 STOP ROP Multicenter Study Group. Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity(STOP2ROP), arandomized controlled trial. I: primary outcomesJ .Pediatrics, 2000, 105 (2) :295-310 .,The progression of retinopathy of prematurity and fluctuation in blood gas tension.,N=18 (VLBW); GW50天。 監(jiān)測(cè)TcPO2 ，PaO2 ，PaCO2 -8W。 TcPO2 or = 100 mm Hg TcPO2 30 mm Hg 血?dú)鈩?dòng)脈氧分壓的大范圍波動(dòng) 促使ROP發(fā)展。 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993 Mar;231(3):151-6.,血氧水平的影響,臨床上應(yīng)避免高氧和持續(xù)的低氧血癥。 尚未確定PaO2的上限，持續(xù)氧療的安全時(shí)間。 美國(guó)兒科學(xué)會(huì)：PaO26.7-10.7kPa。 SpO295%-96%-PaO2 8-10kPa。 SpO290%-91%。報(bào)警：95%-96% SpO2不能代替PaO2。,早產(chǎn)兒用氧存在著兩個(gè)誤區(qū)：,吸入氧濃度不能超過(guò)40%；超過(guò)40%就有 形成ROP的危險(xiǎn)。 只要吸入氧濃度不超過(guò)40%就是安全的。 結(jié)果導(dǎo)致需要供氧者不能得到足夠的氧， 機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于低氧狀態(tài)； 而不需要吸氧的早產(chǎn)兒因長(zhǎng)期吸入 40%的氧而發(fā)生ROP。 故降低ROP的發(fā)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)氧療合理性的 管理。,ROP發(fā)生的相關(guān)因素,視網(wǎng)膜血液灌注 PDA影響、 多巴胺的影響。 Br J Ophthalmol, 1999, 83:425-428 輸血 成人與新生兒有不同的氧離曲線。成人的血紅蛋白供給早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜更多氧。 需要輸血的早產(chǎn)兒全身狀況更差。 Acta Pediatr Scand, 1981,70:537-539,Dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity,41例，BW1000g；18/41,用多巴胺。 12/18 （67%）ROP閾值病變。39%需要激光治療。 未用多巴胺，3/23（13%） ROP閾值病變。4%需要激光治療。(P=0.001) Logistic分析： 多巴胺： OR = 119.88, p = 0.0061 胎齡： OR = 0.061, p = 0.0043 Br J Ophthalmol 1999;83:425-428,Characteristic,Dopa,No Dopa,P,Birth weight (g),Gestational age(w),低血壓,868,816,0.03,26.3,26.8,0.14,18/18,11/23,0.001,膠體液治療,18/18,10/23,0.0004,IVH,9/18,6/23,0.21,Sepsis,1/18,1/23,1.00,PDA,10/18,9/23,0.46,RDS,17/18,13/23,0.02,氧療時(shí)間,34,27,0.02,拔管時(shí)間,17.4,9.8,0.02,Apgar 1 minute,5.8,5.3,0.6,0.94,7.5,7.5,Apgar 5 minute,BPD,14/18,16/23,0.82,Dexamethasone treatment,13/18,15/23,0.89,Incidence and risk factors of retinopathy of prematurity in a tertiary care newborn unit in New Delhi.,前瞻性研究。66例早產(chǎn)兒。 BW24h。 定期眼科檢查至15個(gè)月。 ROP發(fā)生率20%，VLBWI 27%。閾值病變7%。 典型ROP發(fā)生時(shí)間32-35周。 logistic regression輸血和感染是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 Natl Med J India. 1996 Sep-Oct;9(5):211-4,Association of candidemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants,n=46 有真菌菌血癥 無(wú)真菌菌血癥 ROP 43（93.5%） 39 (84.8%) 閾值病變 24 (52.5%） 11 (23.9%) 視網(wǎng)膜脫離 10 (41.7%) 2 (18.2%) 機(jī)制： (1)刺激循環(huán)中白細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子 (2)刺激視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子。 Ophthalmology, 2002,109:80-84,The effect of anemia on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants.,800g. 記錄每周最高和最低的PCV，輸血量。 分析GW，BW，race，sex，吸O2，BPD，住院時(shí)間，感染等與ROP。 logistic regression ： GW（P=0.007); 輸血量( P=0.04） 結(jié)論：貧血不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素；輸血量影響ROP的嚴(yán)重程度。 J Perinatol. 2001 Jan-Feb;21(1):21-6.,Blood transfusion. Iron load and retinopathy of prematurity.,N=114，BW 520-1500g。 6W, 監(jiān)測(cè)血清鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白，鐵蛋白。 logistic regression ：輸血量與ROP的發(fā)生有顯著的相關(guān)性。 結(jié)論：輸血的作用作為ROP獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但不是由于增加鐵負(fù)荷造成的。 Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):465-70.,The Effect of Blood Transfusion Protocol on Retinopathy of Prematurity: A Prospective, Randomized Study,50例早產(chǎn)，BW1250g，生后6w。 組1，有癥狀才輸血；組2，PCV 40%。 組1，ROP發(fā)生83%， 組2，ROP發(fā)生73%， 兩組間無(wú)顯著差異。 PEDIATRICS Vol. 104 No. 3 September 1999, pp. 514-518,Retinopathy of prematurity: incidence and risk factors.,四年中，100例早產(chǎn)兒。 胎齡34W，BW1500g。生后4-6W。 ROP 46%，-21；-14；-8；-3。 1000g-73.3%；1500g-47.3%。 28-29W83%；30-31W60%；32-33W50% 69%在胎齡37-42周。 單因素分析：胎齡、貧血、輸血、呼吸暫停、吸氧。 貧血和氧療時(shí)間是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,ROP發(fā)生的不確定因素,碳酸血癥的作用 無(wú)論高碳酸血癥或低碳酸血癥都與ROP有關(guān)。 Tokai J Exp Clin Med, 1987, 12:39-42 Br J Ophthalmol,2001,85:1044-1045,Statistical study of factors related to occurrence and progression of retinopathy in extremely premature infants: especially clinical changes in PaCO2 and pH,BW1000g， 需要手術(shù)1組；不需要手術(shù)2組。 1組PCO2低，pH升高。 2組PCO2正常，pH酸中毒。BPD。 PCO2過(guò)低和pH過(guò)高加重ROP。 Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1989 Dec;93(12):1140-8.,ROP發(fā)生的不確定因素,類固醇激素 地塞米松應(yīng)用可為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 對(duì)ROP發(fā)展和嚴(yán)重程度有一定作用。 地塞米松應(yīng)用增加真菌感染的危險(xiǎn)。 J Perinatol,2001,21:242-247 Pediatrics,1995,95:584-590,Early Pituitary-Adrenal Responses and Retinopathy of Prematurity in Very Low Birth Weight Infants,前瞻性研究，92例早產(chǎn)，胎齡30W。 生后7，14天，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激試驗(yàn) ROP的主要相關(guān)因素：胎齡、出生體重、Apgar,機(jī)械通氣，氧依賴，住院時(shí)間。 7天，ACTH的基線和峰值；血清腎上腺皮質(zhì)激素的基線和峰值。 多因素分析： ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 Pediatric Research 55:114-119 (2004),ROP發(fā)生的不確定因素,肺表面活性物質(zhì)（PS)應(yīng)用 可明顯降低ROP的發(fā)病率及嚴(yán)重程度。 ROP閾值病變的發(fā)生率明顯降低。 Ophthalmology，1992，99：531-536 Arch Ophthalmol, 1993, 111:681-620 動(dòng)物