對新版GMP的理解及認識.ppt

對 10 版 GMP 的理解及認識,原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 梁 之 江 主任藥師,藥品GMP的歷史發(fā)展,建立GMP制度的發(fā)展分為三個時期： * 60年代為構想時期； * 70年代為成熟期，世界上一些國家開始 接受并推行GMP； * 80年代為飛躍發(fā)展階段，且發(fā)生了質的 變化。,我國推行GMP工作情況,* 1981年由中國醫(yī)藥工業(yè)公司草擬藥品生產管理規(guī)范（試行稿），1982年試行； * 1988年衛(wèi)生部公布了我國第一個GMP文件，共14章49條； * 1992年經調研，修訂正式頒布實施，即92年修訂版；共14章78條； * 1998年再修訂,共14章88條； * 2010年按歐盟及WHO標準修訂，共14章313條。,GMP 10 版與 98版的不同,98版共 14 章，共計 88 條，有 8 個 附錄（總則、無菌制劑、非無菌制劑、原料 藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī) 用氧）； 10版共 14 章，共計 313 條，有 5 個附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血 液制品和中藥制劑）。,GMP 10 版的一些新內容,1. 潔凈室（區(qū)）的凈化級別為 A、B、C 和 D， 取消了30萬級； 2. 潔凈室（區(qū)）的凈化程度要求提供靜態(tài)數(shù) 據(jù)，但生產中要求動態(tài)監(jiān)測； 3. 增加了設計確認，設計確認應當證明廠房、 設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范 要求；,GMP 10 版的一些新內容,4. A級高風險操作區(qū)，單向流系統(tǒng)在其工作 區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s （指導值）； 5. 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū) 之間的壓差應當不低于10帕斯卡； 6. 純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 以上保溫循環(huán)。,GMP 10 版的一些新內容,第十四章 附則中增加了有關術語的注解 98版 共 11 項 10版 共 42 項,GMP 10 版的主要特點,1、重點細化了軟件要求； 2、強化了文件管理； 3、吸納了國際GMP先進標準； 4、引入或明確了一些概念。,重點細化了軟件要求,a、細化軟件要求使我國的GMP更為系 統(tǒng)、 科學和全面； b、對 98 版 GMP 中的一些原則性要求 予以細化，使其更具有可操作性，并 盡可能避免歧義。,強化了文件管理,a、10版 GMP 參照歐盟 GMP 基本要求和美國 GMP中相關要求，對主要文件（如質量標準、 生產工藝規(guī)程、批生產記錄和批包裝記錄等） 分門別類具體提出了編寫的要求； b、對批生產和批包裝記錄的復制、發(fā)放提出了具 體要求，增加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄的操作 難度。,吸納了國際GMP先進標準,10版 GMP 基本要求和 5 個附錄在修訂 過程中都參考了國際 GMP 標準，增加了質 量風險管理、供應商的審計和批準、變更控 制、偏差處理等章節(jié)，達到強化國內企業(yè)對 于相關環(huán)節(jié)的控制和管理的目的。,引入或明確了一些概念,這些概念有的在油品生產企業(yè)已得到 推行，有的正在我國一些省份試行。 10版GMP正式頒布后，這些概念將在 我國制藥行業(yè)中試行。,GMP 10 版的一些新概念,在質量控制與質量保證部分引入或明確 了如下新概念： （1）產品放行責任人； （2）質量風險管理； （3）設計確認 ； （4）變更控制； （5）偏差處理 ；,GMP 10 版的一些新概念,（6）糾正和預防措施（CAPA） ； （7）超標結果調查（OOS）； （8）供應商審計和批準 ； （9）產品質量回顧分析； （10）持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。,產品放行責任人,10版 GMP 明確規(guī)定了 產品放行負責人的資質、職責及獨立 性； 強化了產品放行的要求； 增強了質量管理人員的法律地位，使 質量管理人員獨立履行職責有了法律保 證。,什么是質量受權人,質量受權人是企業(yè)質量保證系統(tǒng)的 最高管理者，經企業(yè)法人代表授權，負 責質量管理活動的實施和監(jiān)督。 授權與受權,質 量 受 權 人,全面理解其職責： * 受權人的主要職責是產品放行 * 受權人不能僅限于批產品的放行，要做好產品放行，必須要關注與產品質量有關的各個方面，考慮質量管理體系的各個要素 * 受權人要依賴于一個良好的質量管理體系，依賴于一個專業(yè)的質量管理團隊。 * 受權人不一定要自己完成所有職責，可以將部分職責轉授，但授權不授責。,質量風險管理,10版GMP提出了質量風險管理的基本要求， 明確企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學知識 及經驗對質量風險進行評估，并最終與保護患者 的用藥安全為目標相關聯(lián)。 質量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形 式和文件應與風險的級別相適應。,什 么 是 風 險,“風險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。（ICH Q9） ICH：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會,關于風險的幾個術語,風險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。 風險管理：即系統(tǒng)性的應用管理方針、程序實現(xiàn)對目標任 務的風險分析、評價和控制。 風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、 評價。 風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí) 行，及執(zhí)行后結果的評價。（招回、改造、新 品上市）,風險管理的原則,* 風險管理的評估的最終目的是在于保護患者的利益。 * 質量風險管理程序實施的力度、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配。,質量風險起作用的內容,系統(tǒng)風險（設施與人） 例如:操作風險、環(huán)境、設備、設計 體系風險（組織） 質量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 過程風險 工藝操作與質量參數(shù) 產品風險（安全性與有效性） 例如：質量,設 計 確 認,某些藥品生產企業(yè)對于廠房的新建或改造、設備 的選型缺乏充分論證，從而在實施過程中造成投資上 的損失。 10版在總結以往教訓的基礎上，對“設計確認” 做出更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)首先要明確自己的 需求，并對廠房和設備的設計是否符合需求并符合GMP 的要求予以確認，避免盲目性且增加其科學性。,對工程設計的要求,* 藥品質量保證體系應包括藥品的設計與 研發(fā)內容 * 設計確認（DQ）應證明廠房、輔助設施、 設備的設計符合GMP的要求,變 更 控 制,10版在“質量管理”一章中專門增加 了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的 要求。以此制止企業(yè)的隨意行為提供了管理 方法，從而與最近藥品注冊管理中提出的變 更控制要求協(xié)同一致，有利于達到藥品生產 監(jiān)管與藥品注冊管理共同監(jiān)管的目的。,什么是變更控制,對于產品質量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純 度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復性 （如驗證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進行評價、 文件記錄的修訂、審核、批準和跟蹤確認的管理活動。 1、對產品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）; 2、對制造可重復性有影響的活動控制。,為什么要進行變更控制,* 確保標準的權威性，防止隨意變化。 * 確保持續(xù)改進得到了及時有效的執(zhí)行，并高度 保證變更不會引發(fā)不期望的后果。 * 從法規(guī)角度需要進行必要的變更審批程序。 * 變更管理體系強調QA的質量參與力度，履行必 要的調查。 * 便于質量追溯，進行質量跟蹤。 * 為質量信息系統(tǒng)提供基礎信息。,變更控制的范圍,適用于： * 注冊批準產品生產后的任一變更； * 企業(yè)內與生產、質量相關活動的日常運作活動。 * 制藥過程控制的各方面 1、規(guī)格標準和方法； 2、生產設備； 3、公用系統(tǒng)； 4、材料（標簽）； 5、供應商； 6、工藝流程。,偏 差 處 理,10版 GMP 在質量控制與質量保證一章 中增加了偏差處理一節(jié)，參照 ICH的Q7 、美 國FDA的 GMP中相關要求，明確了偏差的定義， 規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認 真嚴格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有 效管理方法。 ICH：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會,什么是偏差處理,對在生產過程中出現(xiàn)與標準差異、難以解釋 的不符合產品質量要求的缺陷時，采取慎重而 可靠的處理手段，對此差異展開調查，并對結 論和改進措施進行記錄和跟蹤的全過程。 需要評估是否影響產品各方面: * 產品的質量； * 純度； * 產品的安全； * 有關法律法規(guī)。 * 有效性；,偏差處理的目的,* 對不符合要求事件的評價、控制、責任、 文檔和解決方法提供了指導作用； * 表明不符合要求的問題在產品放行前得到 有效的控制； * 進行有效的質量跟蹤； * 積累企業(yè)的知識系統(tǒng)； * 強化QA的質量管理。,偏差處理的適用范圍,* 在生產、取樣、儲存或上市產品的檢驗、原 材料或組分等方面產生的任何不符合要求的 現(xiàn)象。 * 影響到設施、設備、過程、用于生產及檢驗 系統(tǒng)和程序等方面的任何不符合要求的現(xiàn)象。 * 有顯著的、不可接受的產品缺陷。,偏 差 的 類 型,與生產工藝有關的偏差：在生產或QC檢驗 過程中發(fā)生的與下列文件或規(guī)定不相符的偏 差: * 已經批準的批生產記錄; * 原輔料、包裝材料、中間體、半成品、成品的質量標準; * 生產過程控制標準等。,偏 差 的 類 型,與生產條件有關的偏差：與設定的生產條 件不相符的偏差： * 水、電、氣（汽）的正常供應； * 設備的正常運行； 計量器具的校驗； 環(huán)境控制結果； 安全與環(huán)境方面條件等。,偏差處理的原則,任何人員必須按照已經批準的文件進行管 理和操作； 出現(xiàn)偏差必須立即報告并按偏差處理的程 序進行； 嚴禁隱報出現(xiàn)偏差現(xiàn)象及產生的原因或未 經批準私自進行偏差處理的情況。,偏 差 的 來 源,設備/設施方面： * 停電； * 未對設備校驗； * 以及對設備、設施、系統(tǒng)的環(huán)境和微生物監(jiān)測結果超過標準。 操作人員方面： 在生產運行的范圍內程序、人員、實際要求或規(guī)程。 文件與記錄方面：不規(guī)范的或不完整的記錄。 產品/物料方面：物料或成分不符合標準。,糾正和預防措施（CAPA）,10版 GMP 在質量控制與質量保證一 章中增加了 CAPA 的要求，要求企業(yè)建立糾 正和預防措施系統(tǒng)，對投訴、產品缺陷、召 回、偏差、自檢或外部檢查、工藝性能和產 品質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預 防措施。調查的深度和形式應與風險的級別 相適應。,什么是糾正與預防措施（CAPA）,為防止已出現(xiàn)的不合格、缺陷或其它不希望 發(fā)生的情況的再次發(fā)生，消除其直接原因或潛在 原因所采取的辦法為糾正措施和預防措施。 不符合：未按規(guī)定的要求或不在預期范圍內； 糾正措施：為消除已產生的不符合規(guī)定所采取的措施； 預防措施：為消除潛在的不符合規(guī)定所采取的措施。,實 施 CAPA 的 意 義,采取糾正和預防措施： * 消除實際或潛在的不合格原因； * 采取措施，防止類似問題的發(fā)生或預防問題 的再次發(fā)生； * 不斷地進行改進，提高企業(yè)管理水平，是企 業(yè)長期發(fā)展的必然要求。,超標結果調查（OOS）,修訂版 GMP 在質量控制與質量保 證一章中增加了 OOS 調查的要求，要 求企業(yè)質量控制實驗室應建立超標調查 的書面規(guī)程，對任何超標結果必須按照 書面規(guī)程進行完整的調查，并有相應的 記錄，進一步規(guī)范了實驗室的操作行為。,供應商審計和批準,10版 GMP 基本要求單獨設立相關 章節(jié)， 明確了在供應商審計和批準方面 具體的要求，進一步規(guī)范了企業(yè)供應商考 核體系。,產品質量回顧分析,10版 GMP 基本要求中引入了“產品質量回顧審核”的概 念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產的每一類產品進行回 顧和分析，詳細說明所有生產批次的質量情況、不合格產品的批 次及其調查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產廠房、設 施或設備確認情況等內容，這種新方法的引入可以推動企業(yè)必須 長期、時時重視產品質量，必須關注每一種產品的質量和變更情 況，特別是與注冊批準的內容或要求不一致的，并定期匯總和評 估，這與實施 GMP 的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產適用于預定 用途、符合注冊批準要求和質量標準的藥品”是一致的。,什么是年度產品回顧,運用統(tǒng)計技術對生產的每種產品相關內容與 數(shù)據(jù)進行回顧，例如原輔料、生產中間控制結果、 產品檢驗結果、穩(wěn)定性實驗，以及產品生產過程 中的偏差處理、質量體系績效、控制手段等信息 數(shù)據(jù)進行定期回顧，形成書面報告，以此評價在 現(xiàn)行的生產工藝及控制方法是否有效、可控，并 發(fā)現(xiàn)產品生產系統(tǒng)的改進的機會，指定預防措施， 不斷提高產品質量。,年度產品回顧的目的,* 確認現(xiàn)行生產工藝及控制方法的有效性，包 括：質量標準、生產工藝、再驗證的評估等； * 尋找產品改進或降低成本的途徑； * 評估變更控制系統(tǒng)的有效性； * 提高SFDA認證及監(jiān)督檢查的證明文件； * 與管理層溝通的信息。,持續(xù)穩(wěn)定