針對高風險產(chǎn)品理解并應用QRM徐影.ppt

,Quality Risk Management 質(zhì)量風險管理 Understanding and applying QRM to“high risk” products 針對高風險產(chǎn)品理解并應用QRM 深圳九新藥業(yè)有限公司 徐影,目的 根據(jù)ICH Q9，理解基于風險的科學方法來管理“高風險”產(chǎn)品的生產(chǎn) 學習如何將質(zhì)量風險管理用于決策 理解QRM如何應用及適用范圍,2,風險管理概念的介紹,風險管理：一個組織對風險的指揮和控制的 一系列協(xié)調(diào)活動(ISO 3100:2009),風險管理應用于各個領域 保險：風險管理對保險業(yè)是非常重要的，保險公司考慮每一個可獲得的可計量因素從而開發(fā)高或低風險特征的保險，風險的水平?jīng)Q定了保險的費用。保險公司對保險人及保險對象會收集大量的信息 項目：每個項目都有風險，項目經(jīng)理試圖排序風險以便對風險進行管理。風險包括項目延遲，預算超支，項目不能達到標準。要想確定風險的排序及降低風險，必須要了解風險的起因。,5,安全:風險管理是管理層評估風險、確定控制方法并采取降低風險措施的過程。它是防止工作中人身傷亡和疾病發(fā)生的基礎。所有的工作場所都需要實施風險分析，用于確定風險源、應采取的措施、及責任方。,6,術語,風險評估是識別危害源，評估風險級別，及優(yōu)化控制危害和降低風險方法的過程 風險管理指對系統(tǒng)運用的質(zhì)量管理政策、程序和方法進行風險評價、控制、溝通和回顧,7,Terminology 術語,危害源：潛在產(chǎn)生危害的情形 危害事件：可能產(chǎn)生危害的情景 原因：可能發(fā)生危害事件的理由。實際上這些原因可能是因果鏈上的其他危害源 可測定性：對可能引起危害情形的測定能力。 頻次（可能性）：危害事件發(fā)生的概率 后果（嚴重性）：危害事件發(fā)生的可能影響 風險是對實現(xiàn)目標影響的不確定性。風險等級是危害事件發(fā)生的頻次（可能性）和后果的組合 保障措施（緩和或降低風險的措施）指防止或緩和危害事件的措施,Terminology 術語,Risk 風險,可能性 x 嚴重性（x 可測定性）= 風險 P x S中，如果某個因素是常量，風險即取決于另外一個因素。例如，在各種情況下嚴重性相同，那么可能性就是唯一需要考慮的因素 舉例來說，如果無菌產(chǎn)品受到污染，則必然是災難性事件。因此這種情況下污染的嚴重性是相同的。如果可能性低，風險即低。反之亦然。 某些情況下很難判斷可能性P，這時就假設可能性恒定，那么嚴重性是我們唯一需要考慮的因素 例如，對于新供應商是否會犯錯很難判定，這種情況下，犯錯的后果（嚴重性）即等同于風險。如果嚴重性低，風險即低。反之亦然。 理想情況下我們可以根據(jù)數(shù)據(jù)來做決定，比如，某個泵不合格的可能性最好是根據(jù)同型號泵使用的歷史數(shù)據(jù)來判斷。,Risk 風險,后果（嚴重性）最好也能通過客觀的測量，例如，汽車以60km/hr的沖擊力比30km/hr沖擊力大，后果要嚴重得多 但事實上，質(zhì)量風險評估中很少會出現(xiàn)理想情況。 嚴重性也可能是變量。例如火災可能會有輕微或致命的影響，處方錯誤帶來的影響可能輕微也可能是致命的。 通常此類情況下，我們會假設最差情況,在制藥領域?qū)︼L險的理解,危害 對健康的損害，包括由于產(chǎn)品質(zhì)量或可獲得性下降引起的損害,質(zhì)量風險管理QRM,可能怎樣傷害到病人？ 錯誤的藥品 處方錯誤 交叉污染 微生物污染 信息錯誤 藥品變質(zhì),危害源,藥物變質(zhì),儲存 設計不良 劣質(zhì)的構造 維護不足 控制 監(jiān)控不當 缺乏/無環(huán)境控制 操作 混淆-儲存位置錯誤,原 因,可能性有多大: 發(fā)錯藥 生產(chǎn)的配方錯誤 交叉污染 影響（危害）有多大: 發(fā)錯藥 生產(chǎn)的配方錯誤 交叉污染,錯誤的藥品,?,可能性有多大: 貼錯標 從供應商收貨錯誤 。,風險管理的作用,我們?yōu)槭裁匆〞r間理解風險？ 因為我們沒有足夠的財力、時間和資源去做每件事 任何情況都做每件事也沒有必要,風險管理的作用,區(qū)分優(yōu)先順序，首先找出高風險部分 決定降低風險應采取的行動 決定是否可以接受風險 說明采取的行動是否充分 衡量風險降低的行動是否有效,21,Prioritize,區(qū)分優(yōu)先順序，首先找出高風險部分 計劃用自動連續(xù)監(jiān)控系統(tǒng)代替目前的人工溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)。需要優(yōu)先考慮的位置是那些？ 決定降低風險應采取的風險控制手段 在多品種的廠房中生產(chǎn)某個高效能產(chǎn)品。你應該找出防止交叉污染的最有效方法,Acceptable Risk,決定風險是否可以接受 純化水系統(tǒng)中超出了行動限，你應該確定對相關批次產(chǎn)品的風險是否可接受 為某項行為或缺乏行為解釋理由 你希望降低D級區(qū)的微生物監(jiān)控頻次?？梢哉f明理由嗎？,Principles of Quality Risk Management 質(zhì)量風險管理的原則,永遠記住質(zhì)量風險管理的基本原則,質(zhì)量風險的評估應基于科學性和保護患者的出發(fā)點,質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件要求應與所對應的風險程度相一致,25,改變我們的想法- 融入中國新版GMPEU和FDA GMP,Pharmaceutical Development (Q8) 過去：數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移/結果可變 現(xiàn)狀：知識轉(zhuǎn)移/基于科學/結果恒定,Pharmaceutical Quality Systems (Q10) 過去：GMP檢查清單 將來：根據(jù)產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量系統(tǒng),Quality Risk Management (Q9) 過去：不管定義多差，應用 現(xiàn)狀：有機會使用系統(tǒng)性的工藝考慮,Changing our Thinking 改變我們的想法,Q8,Q9,Q10,27,28,工藝理解,資料遞交，當局監(jiān)管,批準后變更,風險,GMP當局監(jiān)管,公司質(zhì)量系統(tǒng),資料遞交，當局監(jiān)管,GMP當局監(jiān)管,公司質(zhì)量系統(tǒng),批準后變更到持續(xù)改進,風險,資料遞交,GMP,公司質(zhì)量系統(tǒng),持續(xù)改進,風險,Q8 & Q9,AddQ10,期望的狀態(tài),根據(jù)科學知識管理對患者的風險: 產(chǎn)品，工具和廠房 質(zhì)量系統(tǒng)的耐用性 評估&緩解風險的相關控制 采取對患者風險相當?shù)谋O(jiān)管： 市場許可應用 批準后的變更審核 檢查,29,Quality Risk Management Process 質(zhì)量風險管理過程,風險管理過程,根據(jù)良好定義的步驟，按順序操作，能通過對風險的更深入理解從而做出更好的決策,31,風險管理過程,風險識別 （識別潛在問題） 風險定量 （問題發(fā)生的可能性，如發(fā)生其影響如何） 風險的反應 （我應該怎樣做） 風險的監(jiān)控 （我如何監(jiān)控風險才能確?？赡苄圆蛔兓?32,風險管理步驟,33,34,Risk Management Process 風險管理步驟,發(fā)起,定義質(zhì)量管理的問題和疑問 組織背景信息并對危害源、危害和健康相關數(shù)據(jù)做評估 定義決策者怎樣使用評估信息和結論,35,定義問題,存儲區(qū)溫度監(jiān)控的頻次應是怎樣？ 倉庫 中間體儲存 穩(wěn)定性箱 培養(yǎng)箱 冰箱 冷柜,36,37,定義必要的資源，有相關專業(yè)人員組成的團隊，并且要明確負責人 問對正確的風險評估問題 清晰列出風險評估的假設 評估相關數(shù)據(jù)的質(zhì)量和充分性 明確風險評估的假設和可交付成果,Initiate 發(fā)起,38,存放的什么物品？ 存放時間？ 溫度？ 設備的可靠性？,Ask The Right Questions 問對問題,風險識別,識別危害源 什么可能出錯？ 出錯的可能性? 出錯的后果（嚴重性）？,39,什么可能出錯,設備可能超出設定溫度，導致儲存條件不符合規(guī)定參數(shù) 定性或定量分析事件發(fā)生的可能性與危害嚴重性之間的聯(lián)系,40,Risk Analysis,41,風險評價,將已識別和分析的風險與風險標準相比較 風險可以給出分數(shù)或定性 （高，中，低）,42,Risk Ranking風險分級,Medium中等,Critical關鍵,Low低,High高,4,3,2,1,4,3,2,1,Severity,Probabil Ity,Ambient Warehouse,Stability Chambers,43,風險控制,風險需要降低還是可以接受？ 風險是否高于接受限？ 降低或消除風險有什么措施？ 怎樣恰當?shù)钠胶饫?、風險和資源？ 控制已知風險是否會導致引發(fā)新的風險？,44,風險控制,風險越高，需要檢測頻次越高，例如： 低風險：人工每天一次讀數(shù) 中風險：人工每天兩次讀數(shù) 高：連續(xù)監(jiān)控 關鍵風險：連續(xù)監(jiān)控，非工作時間有報警,45,風險監(jiān)控,所有風險管理過程都是動態(tài)/反復的。應用質(zhì)量風險 管理應從每次決策循環(huán)得到的新知識中受益，并用 于加強未來的決策能力從而持續(xù)改進,46,什么時候需要QRM,當我們需要作出會影響患者的決定，沒有明確的答案，也沒有法規(guī)規(guī)定時,對患者影響,對患者健康影響的可能性?。?非潔凈設施的操作 辦公區(qū)域的空氣質(zhì)量 向環(huán)境中亂倒廢物 財務人員的培訓 食堂伙食質(zhì)量 生產(chǎn)設備缺乏安全保護 保安人員的規(guī)程,答案是否已明確,需要對新SOP進行培訓 由于人員差錯造成偏差時的再培訓 需要有批記錄 到更高潔凈區(qū)域需要更衣室,是否有法規(guī)要求,青霉素和非青霉素廠房分開 無菌生產(chǎn)的潔凈度要求 對起始物料和產(chǎn)品留樣的要求,是否影響患者健康？,是否有明確的解決措施？,法規(guī)是否有明確要求？,YES,NO,NO,YES,YES,NO,質(zhì)量風險管理不適用,Use QRM,Use of QRM,質(zhì)量風險管理應用,基于EU GMP和FDA質(zhì)量系統(tǒng)，以下方面可以/必須應用質(zhì)量風險管理方法： 確定潔凈房間和潔凈空氣設施的監(jiān)控位置 對C級和D級區(qū)域的監(jiān)控力度 設定生產(chǎn)的標準和工藝參數(shù) 評估變更的影響 確定偏差調(diào)查和糾正措施的程度 評估工藝的薄弱或高風險區(qū) 確定趨勢分析的頻次,Case Study 1 Design Principles 案例一 設計原則,Sterile Powder For Injection facility 無菌粉針車間,簡單工藝 購買無菌原料藥無菌分裝 風險是污染,Product Contamination 產(chǎn)品污染,產(chǎn)品污染是無菌生產(chǎn)中最大的風險 有4種產(chǎn)品暴露模式可能導致污染 機械轉(zhuǎn)移 空氣傳播 清潔消毒和滅菌 混淆,Mechanical Transfer 機械轉(zhuǎn)移,物料轉(zhuǎn)移的情形 從人到產(chǎn)品 從設施到產(chǎn)品表面 通過物料 （包裝，容器，密封件） 通過工具 （取樣工具，工程工具） 通過“清潔” 通過媒介（人或物）從一個表面?zhèn)髦亮硪槐砻?Airborne Transfer 空氣傳播,通過空氣路徑的污染 從非潔凈區(qū)到潔凈區(qū) 通過不合格的高效過濾器 通過不正確的壓差 通過不正確的氣流 通過開放工藝 通過不良設計 例如 非潔凈和潔凈路線交叉,Cleaning, Disinfection and sterilization 清潔消毒和滅菌,由于不充分的清潔消毒或滅菌造成的污染 清潔不到位會影響消毒劑作用 消毒劑無效 設備/設施設計難于清潔/消毒/滅菌 清潔/消毒/滅菌后再污染 清潔/消毒/滅菌的規(guī)程不到位,Mix-Up 混淆,如果是由于混淆造成污染 使用了超過批準存放時間的物品 該用無菌物品而錯用了非無菌物品 規(guī)程不清晰導致產(chǎn)品暴露,機械轉(zhuǎn)移,設計防止機械的轉(zhuǎn)移 考慮人員活動 進出潔凈區(qū)，在潔凈區(qū)內(nèi) 考慮物料流動 西林瓶，膠塞，API, 工具，清潔設備，設備部件 考慮操作 裝原料，加膠塞，加西林瓶,空氣傳播,設計防止空氣傳播 考慮房間等級，壓差，流型 考慮層流保護的需要 考慮操作，清洗，滅菌，儲存，裝載，卸載，安裝，分裝 考慮區(qū)域之間的相互影響 更衣間，互鎖，傳遞窗,Cleaning, Disinfection and sterilization 清潔消毒滅菌,設計方便清洗，消毒和滅菌 考慮表面拋光，材質(zhì)，可接觸 考慮設備設施的清洗/消毒/滅菌 考慮清洗滅菌設備的設計 濕熱滅菌柜，膠塞清洗機，洗瓶機 考慮設備清洗和儲存場所的設計,Mix-up 混淆,設計防止交叉污染 考慮潔凈和非潔凈分離 考慮無菌和非無菌存放 考慮不同操作分開 先考慮設計方案再考慮程序,Process Flow 工藝流程,部件 接收非潔凈部件 清洗 干燥 消毒/滅菌 儲存 安裝,Process Flow 工藝流程,膠塞 接收 拆包 清洗 滅菌 存放 裝入分裝機,Process Flow 工藝流程,西林瓶 接收 拆包 清洗 滅菌 傳入分裝機,Process Flow 工藝流程,鋁蓋 接收 拆包 放入壓蓋機,Process Flow 工藝流程,原料藥 接收 加料,Process Flow 工藝流程,生產(chǎn)工藝 分裝 加塞 壓蓋 中控取樣 外包裝,Exercise 練習,定義降低污染風險需要的設計因素。包括： 建筑方面 空調(diào)系統(tǒng) 公用工程 設備,Case Study 2 Process Risk 案例分析二 工藝風險,工藝風險,何時工藝會有風險？ 新工藝 新設備 工藝有部分變更 加強法規(guī)要求 新員工 工藝研發(fā)不足 新供應商,加強法規(guī)要求,分析新要求 確定目前操作和新要求之間的差距 確定差距的根本原因 設施QRM確定可采取的緩和措施 B級背景下的A級 粒子和微生物的動態(tài)監(jiān)控,Probability and Severity 可能性和嚴重性,要確定風險，必須先確定可能性和嚴重性 并不要求一定使用工具 某些情況下，某一因素無法確認或者可假設為常量，那么僅需要考慮單個可變量,E.g. 例如 無菌產(chǎn)品污染的風險取決與污染的可能性 交叉污染的風險取決與某一產(chǎn)品暴露至另一產(chǎn)品的可能性,當影響的結果可變時嚴重性為重要因素。某事發(fā)生的頻繁，但其后果可能微小可能嚴重。 例如 產(chǎn)品的混淆，如果是紙盒包裝的混淆沒有僅貼簽產(chǎn)品的混淆嚴重,可考慮的第三個因素 在FMEA中應用，是可測定性 能檢測到危害源的能力如何？ 通常，危害源產(chǎn)生的越早，越容易在后續(xù)步驟中檢測出來 自動檢測法優(yōu)于于人工檢測方法,評估危害源,評估危害源 評估危害源有兩種方式 最好的方式是評估數(shù)據(jù) 觀察趨勢、不合格、歷史 如果數(shù)據(jù)非常少，就需要專家的意見-最好組成小組,評估危害源,你們希望把無菌產(chǎn)品賣到歐盟，認識到需要對起始物料逐件做鑒別檢測 其他檢測項目可以用代表性樣品，現(xiàn)在計劃采用QRM來確定取樣計劃,評估危害源,如果比對不同供應商的同一種物料，驅(qū)動因素是什么：不合格的可能性（P）還是不合格的后果（S）？ 如果比對同一供應商的不同物料，驅(qū)動因素是什么：不合格的可能性（P）還是不合格的后果（S）？,評估危害源,你會收集那些數(shù)據(jù)？,Risk Management Tools 風險管理工具,工具,工具可以分為幾類： 便利工具 統(tǒng)計支持工具 風險分級工具,便利工具,以下并不會對風險分級，包括： 流程圖 檢查清單 過程圖 因果分析圖（魚骨圖） 頭腦風暴,便利工具,利用這些工具來理解過程，設想危害源情形，確定可能的原因和關鍵控制點,魚骨圖（因果分析圖） 用于對某問題鑒別出可能的原因 不會對問題排序 也不會測量緩和方法的有效性,首先劃一條水平線，其末端代表問題（效果）,Problem,88,Ishikawa 魚骨圖,然后找出4-6個主要影響因素以斜線形式標出。很多應用中，主要原因會總結為：人員，設備，物料，測量，環(huán)境,Effect 效果,People 人員,Machines 設備,Methods 方法,Environment 環(huán)境,Materials 物料,Measurements 測量,89,Ishikawa 魚骨圖,最后一步包括考慮導致每個主要因素的問題原因，并在圖表中劃出。最終的原因應該是具體、可衡量、可控的。,Effect,People,Machines,Methods,Environment,Materials,Measurements,90,Ishikawa,統(tǒng)計支持工具,應用這些工具分析數(shù)據(jù)來確定數(shù)據(jù)組的顯著特征 控制表 試驗設計 帕雷托圖 過程能力分析,風險分析工具,這些工具幫助對風險分級，可能會有助于鑒別出緩和風險的適當措施 這些工具有其局限性并不適用于所有類型的分析,FMEA通過在可能性，嚴重性外引入另一變量“可測定性”，建立了一種簡單的風險分級方法 可測定性：如果失敗發(fā)生，有何機制可以檢測出？ FMEA目的是對潛在不合格原因評估，來確定可降低嚴重性，降低可能性并提高可測定性行動的優(yōu)先順序。,93,Failure Modes and Effect Analysis 失敗模式效果分析（FMEA）,為每一種變量建立一個評分表（例如，嚴重性一個評分表，可能性一個評分表，可測定性一個評分表），其中對每個級別定義,94,Failure Modes and Effect Analysis 失敗模式效果分析（FMEA）,95,96,97,例如，某工藝的風險分析 首先描述工藝的操作步驟，然后將操作步驟分解。建議使用詳細的工藝流程圖。操作的分步應該將工藝細化擴展到足夠詳細，以助于對每步操作進行準確的風險評估，從而準確評估整個生產(chǎn)鏈,98,Failure Modes and Effect Analysis 失敗模式效果分析,每步操作的綜合風險得分由產(chǎn)品的三個因素評分組成：嚴重性，可能性，和可測定性。這個綜合風險稱為風險優(yōu)先系數(shù)（RPN） RPN = S x P x D RPN提供了采取行動的順序RPN值越大，其評估的相關風險越重要,99,Failure Modes and Effect Analysis 失敗模式效果分析,100,FMEA Form,步驟總結,工藝描述 審核工藝流程圖 把工藝分解為若干部分或步驟，并將每個步驟列在A欄 識別每個工藝步驟潛在的失敗模式并列入B欄 描述每個列出的潛在模式影響并列入C欄 評估每個影響的嚴重性，并將嚴重性級別列入D欄 識別每個失敗模式的潛在原因，并列