缺血再灌注損傷Ischemiareperfusioninjury2.ppt

缺血-再灌注損傷 （Ischemia-reperfusion injury ）,病理生理學：王曜暉 ,掌握：缺血再灌注損傷的概念,白細胞的作用,鈣超載,自由基的作用,再灌注損傷的機制,熟悉：缺血再灌注損傷的原因及條件 缺血再灌注損傷時機體的功能代謝變化,了解：缺血再灌注損傷防治的病理生理基礎,1955年，Sewell報道，在結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，部分動物立即發(fā)生心室纖顫而死亡,溶栓療法,器官移植,體外循環(huán),PTCA,冠脈搭橋,治療手段的改進,心臟介入手術,經(jīng)皮冠狀動脈腔內 成形術（PTCA）,放置支架,PTCA結合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高,冠脈支架置入前后,1967年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死。,患者：男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感 胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。 查體：血壓75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律齊。 心電圖示度房室傳導阻滯。 冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。 入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進 行擴冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10.30分患者 出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下 午13時反復發(fā)生室性心動過速、室顫，共計6次。到下 午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心 律轉為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。,病例分析,第一節(jié) 概述,一、缺血再灌注損傷 （ischemia-reperfusion injury，IRI） 缺血基礎上恢復血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象。,二、缺血再灌注損傷原因 1、全身循環(huán)障礙后恢復血供 如：心臟驟停后的心肺復蘇 2、組織器官缺血后血流恢復 如：斷肢再植和器官移植 3、某一血管堵塞后血流恢復 如：冠脈狹窄后采取治療措施,三、缺血再灌注損傷條件 缺血時間的長短 側支循環(huán)的形成情況 需氧程度 再灌注的條件 低溫、低壓、低pH、低鈉、低鈣液灌注,第二節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機制,一、自由基生成增多 （一）概念與分類 自由基 外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團或分子的總稱。,氧自由基（Oxygen free radical，OFR） 由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基，包括 超氧陰離子O-2和羥自由基OH,脂性自由基（Lipid radicals） 氧自由基與多聚不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化的鏈式反應后生成的中間代謝產(chǎn)物。包括烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）烷過氧自由基（LOO）,活性氧（reactive oxygen species,ROS） 由氧形成的、化學性質較基態(tài)氧活潑的含氧代謝物質，包括氧自由基（超氧陰離子O-2和羥自由基OH）和非自由基，如單線態(tài)氧（1O2）和過氧化氫（H2O2 ）,O2,線粒體,9899%,H2O,12%,NADPH氧化酶 黃嘌呤氧化酶 P450細胞色素單加氧酶,超氧陰離子 O2-. 羥自由基 OH 單線態(tài)氧 1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT） 髓過氧化物酶（MPO）,清除,（二）自由基的代謝,在血紅蛋白、肌紅蛋白、兒茶酚胺及黃嘌呤氧化酶等氧化過程中也會生成超氧陰離子O-2。 O-2可以在Fe3或Cu2的催化下與過氧化氫生成羥自由基OH ，這種由金屬離子催化的反應稱為Fenton反應。,（三）氧自由基生成增多的機制,1. 黃嘌呤氧化酶途徑 2. 中性粒細胞途徑 3. 線粒體功能受損 4. 兒茶酚胺增加和氧化,（三）缺血再灌注氧自由基生成增多的機制,1、黃嘌呤氧化酶途徑,OH,2、中性粒細胞途徑,吞噬過程中，激活的PMN耗氧量顯著增加， 攝入O2的70%90%在NADPH和NADH氧化酶 的催化下，接受電子形成氧自由基。 缺血過程中，補體系統(tǒng)激活，細胞膜分解產(chǎn)生 C3片斷、白三烯等趨化因子，吸引中性粒細胞。 再灌注期組織重新獲得氧氣供應，激活的中性粒 細胞耗氧量顯著增加，產(chǎn)生大量氧自由基，稱為 呼吸爆發(fā)（氧爆發(fā)）,3、線粒體途徑,缺血細胞線粒體內鈣離子沉積，影響細胞色素氧化酶系傳遞電子的能力，恢復血液灌注后，彌散到組織內的氧部分經(jīng)單電子還原生成氧自由基。,4、兒茶酚胺增加和氧化,各種應激情況下，兒茶酚胺分泌增加，一方面起到代償作用，另外一方面，兒茶酚胺氧化產(chǎn)生氧自由基造成細胞損害,（四）自由基的損傷作用,1.膜脂質過氧化作用增強,2.抑制蛋白質的功能,3.破壞核酸和染色體,(1) 破壞膜的正常結構,脂質 過氧化,膜不飽和 脂肪酸,不飽和脂肪酸/ 蛋白質比例失調,膜液態(tài)性 流動性,膜通透性,Ca2+內流,1.膜脂質過氧化作用增強 (enhanced lipid peroxidation of membrane),(2) 間接抑制膜蛋白功能,脂質之間交聯(lián),(-),鈣泵、鈉泵 Na2+/Ca2+交換蛋白,胞內Na2+、Ca2+,鈣超載、細胞腫脹,(3) 促進自由基及其它生物活性物質生成,膜脂質 過氧化,磷脂酶C 磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,過氧化物,環(huán)氧合酶,前列腺素內過氧化物,OH.,血栓素A2,前列腺素,自由基,(+),(4) 減少ATP生成（線粒體）,例：,肌纖維蛋白對Ca2+反應性,心肌收縮力,肌漿網(wǎng)鈣轉運蛋白受損,鈣調節(jié)異常,2.抑制蛋白質的功能,自由基使細胞結構蛋白和酶的巰基氧化，形成二硫鍵；或使氨基酸殘基氧化，蛋白和酶發(fā)生交聯(lián)形成聚合物損傷蛋白功能,各種原因引起的細胞內鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙。,二、鈣超載（calcium overload）,細胞內Ca2+的穩(wěn)態(tài)調節(jié),1.生物膜損傷致細胞內鈣超載,(2) 線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷,(1) 細胞膜損傷,缺血,膜外板與糖被膜分離,Ca2+,(+),磷脂酶,膜磷脂降解,自由基,膜脂質過氧化,膜通透性,細胞內鈣超載的機制,細胞內鈣超載的機制,PKC對Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活,1,去甲腎上腺素,Gq,PLC,P1,IP3,Ca2+,Ca2+,肌漿網(wǎng),DG,PKC,H+,Na+,Ca2+,肌絲,PKC對Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活, 鈣超載引起缺血-再灌注損傷的機制 1. 促進氧自由基生成 2. 加重酸中毒 3. 破壞細胞器膜：激活磷脂酶，加重膜損傷 4. 線粒體功能障礙 5. 激活其他酶的活性,Ca2+PO33+Ca3(PO3)2,(黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶),ATP,三、中性粒細胞的作用,無復流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon） 解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注的反常現(xiàn)象。,三、白細胞的作用,（一）再灌注時白細胞增多的機制,內皮釋放粘附分子,白細胞釋放趨化介質,白細胞,內皮細胞,白三烯、血小板活化因子、補體、激肽,整合素,選擇素,2. WBC介導缺血-再灌注損傷的機制 微血管損傷(無復流現(xiàn)象 no-reflow phenomenon) 細胞損傷,微血管通透性自由基、粒細胞,血液流變學改變白細胞粘附聚集、血流緩慢,微血管口徑的改變內皮細胞腫脹 縮血管物質 擴血管物質,IRI的主要發(fā)病機制,再灌注,中性粒細胞,無復流,致炎因子,氧自由基,鈣超載,細胞損傷,缺血,O2,Ca2+,細胞壞死,缺血損傷恢復,第三節(jié) 缺血再灌注損傷時機體 的功能代謝變化,心臟 腦 其他器官（肺、腸、腎、骨骼肌）,一、心肌缺血再灌注損傷,1.再灌注性心律失常 (reperfusion arrhythmia),在心肌缺血再灌注過程中 出現(xiàn)的心律失常。,發(fā)生率：50-80%，室性心律失常多見,心肌并未因缺血發(fā)生不可逆損傷，但在 再灌注血流恢復后一段時間內，心肌出現(xiàn) 可逆性的收縮功能降低，稱為心肌頓抑。,2.心肌頓抑(myocardial stunning),3.再灌注對心肌代謝的影響 (Influence of reperfusion on myocardium metabolism),線粒體受損,能量合成,再灌注,底物沖走,高能磷酸 化合物,4.再灌注對心肌超微結構的影響,二、腦的缺血再灌注損傷,腦代謝異常,脂質過氧化損傷,水腫、壞死,神經(jīng)遞質改變,1.小腸,黏膜屏障通透性,菌血癥或內毒素血癥,2.急性腎功能衰竭,三、其他器官、組織的缺血再灌注損傷,1、盡量縮短臟器缺血時間，控制再灌注條件 2、改善缺血組織代謝（磷酸己糖、外源性ATP等）,第四節(jié) 防治的病理生理基礎,3、 清除自由基及活性氧 減輕鈣超載：鈣拮抗劑 Na+ / Ca2+ 、 Na+ /H+交換抑制劑 中性粒細胞抑制劑（抗中性粒細胞代謝藥物：羥基脲） 其它藥物： 細胞保護劑 擴管 穩(wěn)膜等