代謝綜合征.ppt

代謝綜合癥,代謝綜合癥:又稱胰島素抵抗綜合癥（Reaven綜合癥metabolic ssyndrome，MS）:由于遺傳因素和環(huán)境因素導(dǎo)致一定量的胰島素與其特異受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常。表現(xiàn)為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取減少以及抑制肝葡萄糖的輸出作用減弱。由于胰島素對其不同的靶組織作用的多樣性，包括刺激葡萄糖的攝取、利用，糖原合成、蛋白質(zhì)合成和抑制脂肪組織分解等，因此理論上胰島素抵抗可涉及上述胰島素的任何一種或多種作用異常。,WHO1999定義： IGT或IFG或2型DM 胰島素抵抗 （葡萄糖鉗夾試驗測定顯示葡萄糖利用率低于下位1/4位點） 還包括以下2個及以上表現(xiàn) 高甘油三酯1.7mmol/L(150mg/dL)或低HDL-c 男性0.9女性0.85或BMI30Kg/m2 高血壓140/90mmHg 微量白蛋白尿(白蛋白排泄率20ug/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g),胰島素抵抗綜合征,Clinical Manifestations,中心性肥胖 葡萄糖耐量低減 高血壓 動脈粥樣硬化,生化指標(biāo)異常,臨床表現(xiàn),糖類: 胰島素抵抗 高胰島素血癥,脂類: 高甘油三酯血癥 低HDL血癥 小而致密的低密度脂蛋白顆粒,纖維蛋白溶解降低: PAI-1增加,流行病學(xué) 胰島素抵抗是引起高血壓、冠心病、DM、血脂異常等（也稱代謝綜合）共同的病理基礎(chǔ)。醫(yī)學(xué)界把肥胖所伴有的上述疾病稱為死亡四重奏。 美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示代謝綜合癥的患病率23.7，以2000年美國人口計算，約4700萬美國人有代謝綜合癥。 1996年全國糖尿病流行病學(xué)資料,對我國南、北方體重、腰臀比、血壓及IGT糖尿病發(fā)生率進行比較。結(jié)果:北方受試者的平均BMI、腰臀比、收縮壓/舒張壓略高于南方,糖尿病患病率有較高的趨勢,然而南方受試者腰圍隨年齡增加的趨勢較為明顯,IGT的發(fā)生率高于北方受試者。,目前上海具有上述三種疾病組合占9.57%，兩種組合占23.54%。 山東地區(qū)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分別超重率為17.32%、肥胖患病率為8.79%；青島地區(qū)則分別為 9.01 %和 39.4%，肥胖者合并DM和IGT為24.07%，合并收縮期高血壓和舒張期高血壓分別為32.71%、39.15%。,代謝綜合癥臨床及實驗研究,代償性 高胰島素血癥,血脂代謝 異常*,高血壓,葡萄糖 耐量低減,PAI-1 tPA,尿酸,微血管病變 心絞痛,胰島素抵抗,冠狀動脈疾病,胰島素敏感性與中心性肥胖,Carey DG et al. Diabetes, 1996;45:633-638,IGT與糖尿病中的胰島素抵抗: 相同血漿胰島素水平下的葡萄糖代謝速度,Kolterman OG et al. J Clin Invest. 1981;68:957-969.,鉗夾胰島素敏感性,胖、瘦人群的葡萄糖利用 糖尿病組、IGT組與對照組,10 100 1000 10,000,Kolterman OG et al. J Clin Invest. 1981;68:957-969.,葡萄糖代謝總結(jié),mg/kg/min,對照組,2型糖尿病,根據(jù)對38例正常體重2型糖尿病患者與33例年齡相仿的對照組進行正常葡萄糖胰島素輸入(+100U/ml)鉗夾研究做出的葡萄糖代謝總結(jié),Diabetes 37:667-87 1988,高血壓癥中的胰島素抵抗: 消瘦患者,*P0.001,Ferranninl E et al. N Engl J Med. 1987;317:350-357.,2型糖尿?。罕街畮p,階段III,階段II 糖耐量異常,階段I 糖耐量正常,餐后血糖,血糖生成,血糖轉(zhuǎn)運,胰島素分泌缺乏,TG,HDL,高血壓,胰島素抵抗,高胰島素血癥,糖尿病基因,腰臀比率,脂肪生成 肥胖,2型糖尿病,大血管病,微血管病,胰島素抵抗原因,胰島素抵抗: 遺傳性的與獲得性的影響,胰島素抵抗的機制,胰島素的作用機制,Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428,受體前因素： 胰島素基因（定位于11號染色體短臂，含有3個外顯子和2個內(nèi)含子）突變產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的胰島素，使胰島素的生物活性下降或喪失； 胰島素受體缺陷：胰島素受體由兩個亞基、兩個亞基組成的異四聚體，兩個亞基、兩個亞基有多個二硫鍵相聯(lián)，亞基暴露在細(xì)胞膜外側(cè)面，含有與胰島素結(jié)合的部位，亞基大部分位于胞漿內(nèi)，小部分穿過細(xì)胞膜的雙脂質(zhì)層。胰島素與其受體亞基結(jié)合后，激活酪氨酸激酶，刺激亞基酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞多種生物效應(yīng)。編碼和亞基的基因位于染色體19p，現(xiàn)已鑒定了40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗。如突變區(qū)域在受體自動磷酸化過程中起固定磷酸根的作用，其結(jié)構(gòu)發(fā)生缺陷使信號傳導(dǎo)受阻。,受體前因素： 胰島素基因（定位于11號染色體短臂，含有3個外顯子和2個內(nèi)含子）突變產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的胰島素，使胰島素的生物活性下降或喪失； 胰島素受體缺陷：胰島素受體由兩個亞基、兩個亞基組成的異四聚體，兩個亞基、兩個亞基有多個二硫鍵相聯(lián)亞基暴露在細(xì)胞膜外側(cè)面，含有與胰島素結(jié)合的部位，亞基大部分位于胞漿內(nèi)，小部分穿過細(xì)胞膜的雙脂質(zhì)層。胰島素與其受體亞基結(jié)合后，激活酪氨酸激酶，刺激亞基酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞多種生物效應(yīng)。編碼和亞基的基因位于染色體19p，現(xiàn)已鑒定了40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗。如突變區(qū)域在受體自動磷酸化過程中起固定磷酸根的作用，其結(jié)構(gòu)發(fā)生缺陷使信號傳導(dǎo)受阻。,胰島素受體基因突變I類，圖右示受體基因鏈過早終止突變， 致受體mRNA合成減少，示無義突變及缺失，中部為外顯子序號，左為受體結(jié)構(gòu)部位。,胰島素受體基因 II 類突變致受體翻譯后加工及受體自細(xì)胞內(nèi)向質(zhì)膜運轉(zhuǎn)減少。 圖右示基因突變部位，左側(cè)為受體結(jié)構(gòu)標(biāo)志。,胰島受體基因III類突變致胰島素結(jié)合親和力降低，圖右側(cè)示突變部位，左側(cè)為受體結(jié)構(gòu)標(biāo)專。,胰島素受體基因IV類突變受體酪氨酸激酶活性抑制。,胰島素受體基因V類突變致受體降解加速。 圖右示突變部位（亞單位），圖左示受體結(jié)構(gòu)標(biāo)志。,受體后缺陷： GLUT2可導(dǎo)致肝胰島素抵抗外，GLUT4存在于肌肉和脂肪細(xì)胞，在胰島素作用下該蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，加速葡萄糖的易化轉(zhuǎn)運過程。GLUT4數(shù)量減少或活性減低可導(dǎo)致受體后胰島素抵抗。胰島素受體底物（IRS）基因突變，導(dǎo)致胰島素與受體結(jié)合后信號傳導(dǎo)障礙,胰島素受體后抵抗,細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件的效能,生物作用,shc,GRB-2,SOS,Ras,順式、反式作用因子,基因表達(dá),PEPCK,糖原異生,肝臟、腎臟,GLUT4,易位,葡萄糖攝取,骨骼肌、脂肪組織、心臟,糖原合成,IRS,PI-3K,胰島作用：受體后抵抗 （胰島素底物功能）,胰島素刺激糖原轉(zhuǎn)運,胰島素,PI3,4,5P,PI3,4,5P,/,胰島素作用：受體后事件 （IRS 下游）,胰島素受體,基因表達(dá),葡萄糖攝取,糖原合成,糖原氧化,蛋白質(zhì)合成,DNA合成,氨基酸攝取,脂肪酸合成,離子轉(zhuǎn)運,底物磷酸化,胰島素釋放,抗脂解,抗凋亡,葡萄糖,葡萄糖,G-6-P,F-6P,糖酵解 調(diào)節(jié)作用,GICN,GICN,GICN-6-p,己糖胺產(chǎn)物 U1DP-HexNAC,GFA,谷氨酰胺,谷氨酰胺,N H2,獲得性的胰島素抵抗: 葡萄糖毒性,Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234.,胰島素抵抗與-細(xì)胞功能,2 型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,胰島細(xì)胞功能演變,人體血循環(huán)中血糖水平是由胰島素靶官對其敏感性和胰腺B細(xì)胞分泌的胰島素水平?jīng)Q定的，當(dāng)胰島素抵抗增加到一定水平時，機體需要更多的胰島素才能使血糖水平維持在正常范圍內(nèi)。,1GT階段,在1GT階段，胰島素抵抗和胰島素分泌達(dá)到最高水平，并能維持一定時間。目前廣泛認(rèn)為，大部分2型糖尿病患者均經(jīng)過IGT階段，每年約有1一5的IGT發(fā)展成為2型糖尿病，高者可達(dá)12。IGT患者高血壓、冠心病的危險性也較正常者高。,臨床糖尿病階段,該階段B細(xì)胞功能呈進行性下降，其下降速度決定了糖尿病進展速度。此期可無明顯癥狀，或逐漸出現(xiàn)代謝紊亂癥狀群，或出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的表現(xiàn)，血糖升高，并達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,UKPDS: -細(xì)胞功能隨時間逐步衰退,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.,胰島素抵抗的危害,心肌損害,動物 實驗中發(fā)現(xiàn)，肥胖糖尿病鼠心臟有形態(tài)和代謝的許多變化，如甘油三脂在心臟的沉積隨肥胖時間持續(xù)迅速上升，14周時是對照鼠的3倍，電鏡下見大鼠心臟脂滴密度是對照鼠的8倍，同時心臟的重量加大。在肥胖動物模型中發(fā)現(xiàn)，脂肪酸氧化酶表達(dá)下降，脂肪生成酶表達(dá)上升，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺含量和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶表達(dá)增加，過硝酸鹽含量上升，心肌細(xì)胞凋亡，間質(zhì)繼發(fā)增生肥厚，加之肥胖時心臟交感神經(jīng),內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,胰島素抵抗導(dǎo)致體內(nèi)FFA水平增加，使內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能受損。內(nèi)皮細(xì)胞與其它細(xì)胞一樣，均有胰島素受體表達(dá)。在生理情況下，胰島素與靶細(xì)胞受體亞單位結(jié)合，激活亞單位的酪氨酸激酶，使該其自身磷酸化，然后通過細(xì)胞內(nèi)一些列蛋白質(zhì)磷酸化，活化磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），促進內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。血FFA水平升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞中PI3K活性降低，胰島素信號傳遞過程受組，使NO釋放減少,平滑肌細(xì)胞,誘導(dǎo)動脈平滑肌細(xì)胞的生長及遷移，平滑肌細(xì)胞從中膜過內(nèi)彈層空隙進入內(nèi)膜，并可發(fā)生增生，平滑肌細(xì)胞從收縮型轉(zhuǎn)變成合成型，合成細(xì)胞外基質(zhì)如膠原、葡萄糖氨聚糖，它可攝取脂質(zhì)而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞 動脈平滑肌細(xì)胞和吞噬細(xì)胞LDL受體活性增加，小而密LDL-c、甘油三酯（TG）升高，而HDL下降，加速脈動脈粥樣硬化 發(fā)生。,交感神經(jīng)興奮,兒茶酚胺分泌增多；促進遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增多，影響Na+-K+-ATP，酶活性，Na+-H+泵活性加強，細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca+ 積聚，從而升高血壓。 興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，影響腎臟血流動力學(xué)，擴張入球小動脈，造成腎小球高濾過，高胰島素血癥還可刺激細(xì)胞外基質(zhì)積聚，升高各種炎癥性細(xì)胞因子，增加鈉的的潴留，對腎臟產(chǎn)生不利的影響 。,脂肪肝,導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積,繼而氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷,引起脂肪性肝炎, 脂肪性肝炎持續(xù)存在可形成肝纖維化。,在2型糖尿病中，胰島素抵抗和-細(xì)胞功能障礙 導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常,胰腺 -細(xì)胞,胰島素抵抗,高血糖,胰島-細(xì)胞去顆?；?減少胰島素含量,脂肪組織,減少葡萄糖轉(zhuǎn)運， 降低GLUT4活性,脂溶解增加,+,-,血漿胰島素 水平降低,增加葡萄糖輸出,TNF 升高,血漿FFA 升高,胰島素抵抗的試驗檢查,正常葡萄糖高胰島素鉗夾試驗（SI）,評價外周組織對胰島素的敏感性，試驗中造成高胰島素狀態(tài)（100U/ml）,同時輸入葡萄糖,并維持正常狀態(tài)（4.485.04mmol/L）,當(dāng)血糖達(dá)到正常穩(wěn)態(tài)時(2小時),輸入的葡萄糖速率即等于周圍組織對葡萄糖的攝取值(M),輸入越多,組織對葡萄糖越敏感。一般外源性葡萄糖不足150mg(m2 。min) 使用儀器：注射泵、血糖儀、恒溫儀（50）（使靜脈血動脈化） 方法：受試者空腹12小時，平臥，雙肘靜脈置管，一側(cè)手臂置入恒溫儀，另一側(cè)注入胰島素和葡萄糖。前5分鐘胰島素為3mU/kg，之后5分鐘2mU /kg，10分鐘后內(nèi)源性胰島素被抑制（C-肽接近0）然后1mU/h維持，4分鐘后輸入20%葡萄糖，并調(diào)整輸入率，使其維持正常狀態(tài)。每5分鐘測血糖，每10分鐘測胰島素，每30分鐘測C-肽。,微小模型（minimal model）,又稱Bergman法。為改良葡糖糖耐量試驗，該法由最初32點采血改良為12點。但該試驗須有足夠的內(nèi)源性胰島素分泌才能準(zhǔn)確的評價胰島素敏感性。由于長病程糖尿病患者胰島素分泌缺陷，會高估胰島素敏感性。1990年改良為FSIVGTT中第20分鐘輸入人胰島素以評估胰島素敏感性。給正常耐量者輸入0.02U/kg ,給糖尿病人0.05U/kg,以糾正胰島素分泌不足,但胰島素劑量值得探討.,內(nèi)臟脂肪的測定 腰圍/臀圍比值 雙能光吸收技術(shù)(DEXA) CT和MRI影像診斷技術(shù) 其它：國外有文獻報道肩胛下、髂骨上、肋骨下皮膚皺折厚度也反應(yīng)腹內(nèi)皮下脂肪，其測定值與血漿胰島素和甘油三酯有較強相關(guān)關(guān)系。,胰島素抵抗的治療,2型糖尿病的治療 重新回到曲線上,短期體重減輕提高胰島素敏感性,*P0.05 體重減輕前,Franssila-Kallunki A et al. Am J Clin Nutr. 1992;55:356-361,有氧鍛煉提高胰島素敏感性,*P0.05 相對鍛煉前,Defronzo R et al. Diabetes. 1987;36:1379-1385,葡萄糖鉗夾,有氧鍛煉提高胰島素敏感性,*P0.05 相對鍛煉前,Defronzo R et al. Diabetes. 1987;36:1379-1385,葡萄糖鉗夾,噻唑烷二酮類 作用機理 與核受體結(jié)合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素作用組織過氧化物酶體增殖因子受體r(PPARr)，PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素作用放大 增強肝臟、肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗 抑制1.6-二磷酸果糖激酶和2.6-二磷酸果糖酶的活性降低肝糖輸出 抑制脂肪組織產(chǎn)生腫瘤壞死因子，促進GluT4在骨骼肌中的表達(dá)，從而提高胰島素敏感性,雙胍類 作用機理 改善胰島素敏感性，增強胰島素與外周組織的胰島素受體結(jié)合，促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖 抑制丙酮酸羧化酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，從而抑制糖異生 抑制或延緩糖在胃腸道吸收等 加速糖無氧糖酵解，降低細(xì)胞的耗氧量，抑制細(xì)胞呼吸 抑制糖原分解，改善受體后葡萄糖磷酸化激酶活