臨床藥理20.ppt

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM） 由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群。 由于胰島素分泌或/和作用缺陷導致糖代謝紊亂，以及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。 久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等慢性進行性病變。 嚴重時可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。,患病率高 1980年我國糖尿病患病率為0.67%，1994年達2.51%，1996年3.6%。我國患病總?cè)藬?shù)僅次于印度，具全世界第二位，約5000萬。 危害大 久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，尤其是眼、腎、血管病變，是導致病人殘疾和死亡的主要原因。 認識不足 早期病人無癥狀，不易引起重視，社會上各種宣傳混亂。 治療不達標 多數(shù)病人治療未達到要求,WHO推薦的血糖控制良好的標準,空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1 餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1 老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1，餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1,糖尿病的分型,一、1型糖尿病 二、2型糖尿病 ：占90以上 三、其他特殊類型糖尿病 四、妊娠期糖尿病,綜合治療,糖尿病教育 飲食治療 運動治療 藥物治療 自我監(jiān)測血糖,血糖的來源與去路,來源,去路,食物糖類,肝糖原,非糖類物質(zhì),血糖 3.9-6.1 mmolL-1,吸收,分解,糖異生,合成,分解,8.3-9.4 mmolL-1,轉(zhuǎn)化,糖原,氧化供能,其他糖及非糖物,尿糖,2型糖尿病的病理生理學改變,碳水化合物 消化酶,葡萄糖,-細胞 分泌缺陷,肝糖 產(chǎn)生過多,存在胰島素抵抗的組織,葡萄糖 攝取減少,脂肪 分解過多,胰島素抵抗和胰島素不足：兩個緊密相關(guān)的機制,胰島素的臨床應(yīng)用進展,胰島素是一種荷爾蒙，由胰臟分泌，幫助我們食物中的糖份能夠順利進入身體細胞提供能量，當我們身體不再分泌胰島素、胰島素分泌不足或是胰島素不能夠被我們身體所利用時，就會出現(xiàn)糖尿病。 正常人的胰臟是根據(jù)血中葡萄糖的濃度來分泌胰島素，血糖上升會刺激胰島素的分泌。,胰島素在糖尿病治療中所發(fā)揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。 目前臨床上有動物胰島素及人胰島素系列。,胰島素的來源-1,動物（豬或牛）胰島素。 半合成人胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素B鏈終末的丙氨酸，與人 胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。 人胰島素：將經(jīng)修飾的前胰島素原“基因”引入酵母菌細胞或 大腸桿菌細胞中，然后經(jīng)釀造或繁殖，產(chǎn)生大量微小“前胰島素原” 經(jīng)吸收、 結(jié)晶和離心技術(shù)、 洗脫和分離出微小前胰島素原，再經(jīng)過酶的轉(zhuǎn)換、切除C片段、轉(zhuǎn)化為人胰島素。,胰島素的來源-2,人胰島素類似物：超速效和超長效胰島素 超短效Lispro:B鏈28位脯AA和29位賴AA互換 Aspart:B鏈28位由天門冬AA替代 超長效 Gargine: A鏈21位由甘AA替代，B鏈 C斷加2個精AA Detemir:在B鏈29位賴AA上結(jié)合一側(cè)鏈,人胰島素與動物胰島素的區(qū)別,免疫原性小 過敏反應(yīng)少 生物效價較高 副作用少,1910 胰腺制品的分離 1912 胰腺制品分離獲美國專利 1923 胰島素制劑首次上市 1935 精制結(jié)晶胰島素研制成功 1967 單種（豬/牛）胰島素研制成功 世界范圍內(nèi)首次半合成人胰島素成功 1978 基因重組技術(shù)合成人胰島素 合成人胰島素類似物Lyspro 1993 研制人胰島素類似物（諾和銳） 和長效胰島素類似物（HOE901）,糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,胰島素的劑型,1、正規(guī)胰島素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持續(xù)68h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。 2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰時間1424h小時，持續(xù)36h。可與正規(guī)胰島素混合。,3、RI+PZI混合使用：RI 與PZI 比例為231。若為21，則混合后RI約13，而NPH為23；若為11混合，相當NPH。 4中性短效可溶性人胰島素 （如諾和靈R和優(yōu)必林R）：皮下注射起效0.5小時，最大作用時間1 3h，持續(xù)時間8h。亦可通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵持續(xù)皮下輸注。,5. 低精蛋白鋅人胰島素（NPH） 皮下注射起效時間1.5h，最大作用時間4 12h，持續(xù)時間24h。亦可肌肉注射。 6. 中性預(yù)混型人胰島素（如諾和靈30R） 30為中性短效可溶性人胰島素， 70為NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用時間2 8h，持續(xù)時間24h， 亦可肌肉注射。,7. 中性預(yù)混型人胰島素（諾和靈50R） 50為可溶性中性短效人胰島素，50為同種NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用時間28h， 持續(xù)時間24h。 8. 自行混合人胰島素 臨床可根據(jù)需要將中性人短效胰島素與NPH按一定比例自行混合在皮下注射。,9、超速效型胰島素：賴氨酸脯氨酸胰島素（簡稱Aspart-諾和銳 和Lyspro）。皮下注射吸收較快，約30分鐘可達最大血濃度，1h左右達最大降血糖作用，持續(xù)作用時間3.6h左右，尤其較適用于以下患者： 因其吸收快，可在即將進餐時注射， 對不大遵守醫(yī)囑或 不按時用藥者更有利 對餐后高血糖更有效 其作用時間短， 尤適于在餐間或餐前出現(xiàn)低血糖患者,10、長效人胰島素類似物（NN304和HOE901）、NN304： 在人胰島素B鏈第29位賴氨酸上結(jié)合了一個N16-烷酸基的游離脂肪酸，又稱為N-棕櫚?；嚢彼崛艘葝u素。NN304吸收入血液循環(huán)后可與白蛋白結(jié)合，明顯延長其半衰期（約14h），NN304睡前注射可有效控制基礎(chǔ)血糖，而不易發(fā)生低血糖。NN304同樣能與快速胰島素混合，生成一種集快速與長效與一體的混合制劑。,11、HOE901：又稱精氨酸-甘氨酸人胰島素或Glargine，它是在人胰島素B鏈羧基端連結(jié)了兩個精氨酸以及在A鏈羧基端的最后一個天門冬氨酸被甘氨酸取代。 HOE901作用緩慢，可維持24小時而無明顯的血藥峰值，可每天注射一次，以保持“基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素水平”，與餐前注射短效或超短效胰島素聯(lián)合使用，可較好地模擬生理性的胰島素血濃度水平。,12、人胰島素類似物預(yù)混制劑 BIAsp30：Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30：Aspart30% 魚精蛋白Aspart70% HumalogMix25：Lispro25% NPL75%-魚精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50%+NPL50%,常用重組人胰島素制劑及其效應(yīng)時間,胰島素的給藥途徑,1、皮下注射 最常用，可應(yīng)用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。 注射部位：臍周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三頭肌部等，腹部注射吸收較快，受身體活動的影響小。其它部位吸收相對較慢，但運動或洗澡后可加速其吸收，易致運動或洗澡后低血糖，須注意。,注意事項 與進餐相配合一致。 自行混合胰島素時應(yīng)先抽吸短效胰島素，再抽中效或長效胰島素，動物胰島素不與人胰島素混合。 動物胰島素換用人胰島素時，總量需減少20% 左右。,筆式胰島素或胰島素泵的相對優(yōu)點 劑量準確 使用和攜帶方便 注射無痛 可克服患者對注射器的恐懼 患者的依從性好,2、靜脈給藥 只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。常用的載體溶液為生理鹽水、氯化鉀溶液、葡萄糖溶液、氨基酸混合液、血漿代用品、不含有脂質(zhì)的胃腸外營養(yǎng)的混合液等，另外胰島素易與兩價金屬離子如鈣離子、鎂離子和鋅離子等形成復(fù)合物，因此這些物質(zhì)在輸液瓶中不應(yīng)與胰島素相混合。,肌肉 肌肉注射吸收較皮下快，尤易發(fā)生運動后低血糖，且注射使用不方便、不適感和個體變異性大，臨床很少使用。 鼻腔或口腔 通過鼻或口腔黏膜吸收胰島素可降低餐后血糖，但血濃度不穩(wěn)定，生物利用度低，約為皮下注射的9%，臨床不實用。 肺吸 經(jīng)肺吸入胰島素霧化劑，比較更接近胰島素生理分泌曲線，對餐后血糖的控制較好，使用比較方便，已在臨床應(yīng)用，但其胰島素的生物利用度明顯低。,直腸給藥 通過直腸黏膜吸收胰島素，生物利用度差及血藥濃度不穩(wěn)定，使用不方便，未能推廣應(yīng)用。 口服 利用各種載體如表面活性劑、脂質(zhì)體、酶抑制劑和納米顆粒等減少胃腸道對胰島素的破壞和降解并促進吸收。動物實驗有效，臨床療效有待進一步明確。 腹腔 多用于腎功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰島素泵時使用，胰島素經(jīng)腹膜吸收進入門靜脈，較皮下應(yīng)用更接近生理狀態(tài)。,胰島細胞或胰腺移植 胰島細胞移植已在臨床應(yīng)用，但移植效果不滿意，許多問題尚待解決。胰腺移植多用于糖尿病患者腎功能不全時的胰-腎聯(lián)合移植，移植成功可望治愈糖尿病。 基因治療 通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使胰島B細胞外的體細胞獲得合成、調(diào)控和分泌胰島素的能力，用于治療胰島素缺乏的糖尿病，可望徹底根治糖尿病。目前主要在進行體外和動物實驗，應(yīng)用到臨床上尚需相當長的時間。,胰島素治療的適應(yīng)癥,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病 對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者 嚴重并發(fā)癥或伴發(fā)癥、圍手術(shù)期及感染應(yīng)激等 對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療,胰島素治療的方法,替代治療 補充治療,使用原則,個體化，從小劑量開始（皮下） 1 型糖尿?。禾娲委?初始劑量可按0.50.8U/（Kg.d），一般不超過1.0U/（Kg.d） 2型糖尿病：補充治療或替代治療 開始就單用胰島素，初始劑量可按0.30.5U/（Kg.d）計算。 若口服降糖藥物轉(zhuǎn)為胰島素替代治療，考慮到口服降血糖藥物在體內(nèi)的蓄積作用，初始劑量可0.2 0.3U/（Kg.d），每日初始劑量一般不超過20U。 聯(lián)合胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小0.10.2U/（Kg.d）。,替代治療方案的選擇,早餐前2/3日劑量左右，30R多用：70NPH覆蓋白天，晚餐前1/3日劑量左右 30R或50R(注意NPH量) 適應(yīng)癥：1型DM-尚存部分內(nèi)生胰島功能 2型DM-自我監(jiān)測及知識性好,替代治療要求： 內(nèi)生胰島功能極差或口服藥治療禁忌癥時： 符合生理模型 40 單位 /日 基礎(chǔ)餐前大劑量 基礎(chǔ)：1u / h, 約24u/day (無IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：6-8u / 餐前 （進餐合理及INS敏感性好）,2型糖尿病胰島素補充治療,繼續(xù)使用口服降糖藥物 晚10點后使用中效或長效胰島素 初始劑量為0.2 units/kg 監(jiān)測血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個體化),胰島素的副作用,低血糖反應(yīng)：多見于胰島素劑量過大，未按時進 餐，肝、腎功能不全，升血糖反應(yīng)有缺陷的病人 皮下脂肪營養(yǎng)不良 胰島素過敏 高胰島素血癥 胰島素抗藥性 胰島素水腫：數(shù)日內(nèi)可自行吸收 屈光不正：24周自愈 體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見,口服降糖藥,針對胰島素不足的藥物 1、細胞修復(fù)劑或再生劑 2、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1 針對胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學元素 針對葡萄糖產(chǎn)生過多的藥物 1、-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑,常用口服抗糖尿病藥物的分類,促進胰島B細胞分泌胰島素的制劑： 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈） 促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物: 雙胍類（二甲雙胍） 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物: -糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑（TZDs）： 噻唑烷二酮類，雙胍類,胰島素促泌劑,通過作用于胰島B細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果 SU 臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 新型降糖藥-那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲類藥物,磺脲類藥物的降糖機制,胰腺內(nèi)作用機制： 促使細胞敏感的鉀離子（+）通道關(guān)閉，是刺激胰腺細胞釋放胰島素的主要機制； 胰腺外作用機制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。,格列美脲的特點,格列美脲與受體呈“開-關(guān)”式的結(jié)合與解離 胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調(diào)節(jié) 臨床研究和實踐中亞莫利發(fā)生低血糖的機會及嚴重程度低于其他SU 擬胰島素作用，增強胰島素敏感性,磺脲類藥物適應(yīng)癥,可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥； 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮； 輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮； 病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。 FPG13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)良好,磺脲類藥物使用方法,適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選 小劑量起步 餐前服用（餐前半小時） 劑量隨血糖變化調(diào)整 可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用,禁忌癥,1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病； 2型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴重感染等。,副作用,低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。 體重增加 其他不良反應(yīng) ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹 對心血管系統(tǒng)的可能影響 ：影響缺血預(yù)適應(yīng),From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,磺脲類受體存在的部位,缺血性預(yù)適應(yīng)是心臟自身保護的一種重要功能 其生理基礎(chǔ)為心肌細胞KATP的激活，通道開放 磺脲類降糖藥的藥理作用為關(guān)閉細胞膜上的KATP 對心肌細胞亦有關(guān)閉作用，不同的磺脲此種作用有差別：格列本脲抑制缺血預(yù)適應(yīng)，而格列美脲無不良影響 糖尿病患者伴缺血性心臟病者應(yīng)選擇對細胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預(yù)適應(yīng)的品種,磺脲類藥物原發(fā)失效,指應(yīng)用SU三個月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當是最可能的原因，即選擇了細胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）,SU繼發(fā)失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已用至最大治療劑量3個月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，導致細胞功能進行性減退。,繼發(fā)失效常見原因,患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。 疾病的因素：選擇了某些細胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病、LADA。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。 治療的因素：長期接觸大劑量的SU，細胞對SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。,餐時血糖調(diào)節(jié)劑,Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈),作用機制,與SU類似，作用位點也是胰島細胞膜的KATP，通過與SUR1的結(jié)合導致Kir6.2關(guān)閉，最終導致細胞的胞吐作用，促進胰島素的分泌 與SUR1的結(jié)合部位與SU不同，結(jié)合和解離速度更快、作用時間更短，藥物吸收速度更快 恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機會更低。,適應(yīng)癥,正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者； 不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者； 不能固定進食時間的患者。,用法及用量,“進餐服藥，不進餐不服藥”，采用靈活的給藥方式； 它可以單獨使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。 初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。,副作用,耐受性良好，對血脂代謝無不良影響； 僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重； 低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。,抑制肝葡萄糖生成的藥物,雙胍類藥物,作用機制,抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。 改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用； 減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果 其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常,適應(yīng)癥,2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選 對糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應(yīng) 1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量； 在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制,用法和用量,初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。 每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。 國內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。,二甲雙胍禁忌癥,糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； 嚴重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。 妊娠期婦女；年齡65歲；進食過少的患者。 有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。 由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。,二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用,控制血糖 不增加體重 不產(chǎn)生低血糖 無高胰島素血癥 增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平 降低多種心血管危險因素 脂質(zhì)異常 血凝異常 直接血管作用,減少碳水化合物吸收的藥物,糖苷酶抑制劑 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程； 伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,作用機制,可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時。 對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖,適應(yīng)癥,空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI的最佳適應(yīng)癥 空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用 治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發(fā)生,用法及用量,小劑量開始，逐漸加量可減少副作用。 開始劑量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量。 一般最大劑量每天為300毫克。 必須與第一口飯同時嚼碎服下。,副作用,常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常 單獨使用AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。 不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。,禁忌癥,炎癥性腸病 血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl） 18歲以下 妊娠及哺乳者禁用,TZDs是80年代初研制 環(huán)格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 羅格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones),胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs),降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。 非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內(nèi)皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。,作用機制,噻唑烷二酮 對心血管危險因素的影響,高血糖 40-60 mg/dl 胰島素抵抗 25% 血管作用 有益 甘油三酯 10-25% LDL的氧化 減少 LDL/HDL比例 無改變 LDL-C 5-15% sd LDL-C 減