疾病單基因遺傳復(fù)旦大學(xué).ppt

,05 疾病的單基因遺傳 Monogenic Inheritance,疾病的單基因遺傳,前言 系譜與系譜分析法 常染色體顯性遺傳病的遺傳 常染色體隱性遺傳病的遺傳 X連鎖顯性遺傳病的遺傳 X連鎖隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳 影響單基因遺傳病分析的因素,前言,單基因遺傳病 人類基因病分類 多基因遺傳病,單基因遺傳病（single-gene disorder，monogenic disorder） 疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。,單基因遺傳病分類： 常染色體遺傳 常染色體顯性遺 常染色體隱性遺傳 X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳,系譜與系譜分析法(pedigree analysis),系譜 從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,先證者（proband） 是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,常染色體顯性遺傳病的遺傳 (autosomal dominant inheritance),一、常染色體顯性遺傳典型系譜,二、染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,三、常染色體完全顯性遺傳的特征 由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會均等 患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者； 系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者； 雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。,常染色體顯性遺傳病舉例,家族性高膽固醇血癥 急性間歇性卟啉癥 成骨不全 神經(jīng)纖維瘤 多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉 珠蛋白生成障礙性貧血 肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良,例如：短指癥,例如：蜘蛛樣指趾綜合征,主動脈畸形,例如：蜘蛛樣指趾綜合征,例如：神經(jīng)纖維瘤,例如：多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉,常染色體隱性遺傳病的遺傳,一、常染色體隱性遺傳典型系譜,三、常染色體完全隱性遺傳的特征,由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會相等； 系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者； 患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者； 近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。,二、常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,四、常染色體隱性遺傳病舉例,鐮狀細(xì)胞貧血 嬰兒黑朦性白癡 -地中海貧血 同型胱氨酸尿癥 苯丙酮尿癥 尿黑酸尿癥 Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào) 半乳糖血癥 肝豆?fàn)詈俗冃?粘多糖累積癥I型,例如：嬰兒黑朦性癡呆,患者眼底病變,例如：肝豆?fàn)詈俗冃?X連鎖顯性遺傳病的遺傳,一、X連鎖顯性遺傳病典型系譜,二、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,三、X連鎖顯性遺傳特點：,人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕； 患者的雙親中必有一名是該病患者； 男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常 女性患者（雜合子）的子女中各有50的可能性是該病的患者； 系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。,X連鎖顯性遺傳病舉例,口面指綜合征 I型高氨血癥 I型(鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏) Alport綜合征色素失調(diào)癥,例如：色素失調(diào),例如：抗維生素D佝僂病,例如：抗維生素D佝僂病,例如：口面指綜合征,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,一、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜,二、X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解,三、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點：,人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者； 雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者； 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者； 如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。,X連鎖隱性遺傳病舉例,色盲 魚鱗癬 Lesch-Nyhan綜合征 眼白化病 Hunter綜合征 無丙種球蛋白血癥 Fabry病(糖鞘脂貯積癥) Wiskott-Aldrich綜合征 G-6-PD缺乏癥 腎性尿崩癥 慢性肉芽腫病 血友病B,例如：血友病,關(guān)節(jié)腔因多次出血 而致關(guān)節(jié)腫大,例如：魚鱗病 例如：色盲,Y連鎖遺傳病的遺傳,一、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,三、Y連鎖遺傳病的遺傳特點：,具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。,Y連鎖遺傳病的遺傳舉例,例如：外耳道多毛,影響單基因遺傳病分析的因素,表現(xiàn)度 expressivity 表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的并異。,例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn) 左右手指數(shù)多少的不一。,外顯率 penetrance 是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。 外顯率等于100時為完全外顯（complete penetrance）；低于100時則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）。,以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。,擬表型 phenocopy 由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。 例如：先天性聾啞/藥物致聾啞,基因多效性 genetic pleiotropy 一個基因可以決定或影響多個性狀。,例如： 半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障 肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常,肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變,肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變,遺傳異質(zhì)性 genetic heterogeneity 一種性狀可以由多個不同的基因控制。 例如： 智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血癥,遺傳早顯 anticipation 遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳病）在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。,例如：,延遲顯性 delayed dominance 雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。 例如：Huntington舞蹈病常于3040歲間發(fā)病。,從性遺傳 sex-conditioned inheritance 位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 例如：禿發(fā),限性遺傳 sex-limited inheritance 常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。 例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。,不完全顯性遺傳 incomplete dominace 也稱為半顯性（semi-dominance）遺傳。它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。,例如：PTC嘗味能力 TT Tt tt PTC嘗味者 雜合嘗味者 味盲 1/7500001/3000000 1/50000 1/24000,不規(guī)則顯性遺傳 遺傳是雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。,共顯性（codominance） 是一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。,例如：ABO血型(IA與 IB共顯性） 血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii,遺傳印跡 genetic imprinting 越來越多的研究顯示一個個體的同源染色體（或相應(yīng)的一對等位基因）因分別來自其父方或母方，而表現(xiàn)出功能上的差異，因此當(dāng)當(dāng)它們其一發(fā)生改變時，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或基因組印記（genomic imprinting）、親代印記（parental imprinting）。,例如： Huntington舞蹈病 母親傳遞 不呈早發(fā)現(xiàn)象 父親傳遞 呈早發(fā)現(xiàn)象,