人類基因組-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

從人類基因組研究到腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療,第12屆長三角科技論壇 暨生物產(chǎn)業(yè)學(xué)科交叉融合創(chuàng)業(yè)與創(chuàng)新 應(yīng)對第三次生命科學(xué)革命分論壇,討論提綱,從人類基因組計劃到系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) 遺傳、遺傳學(xué)、基因組學(xué)、人類基因組學(xué) 上海浦東張江的“組學(xué)”平臺 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) 生物信息學(xué)與大數(shù)據(jù) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 腫瘤的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究到腫瘤的精準(zhǔn)治療 Somatic mutation：腫瘤的異質(zhì)性 以靶點(diǎn)為指導(dǎo)的治療方案 Meta-analysis Actionability Atlas 腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：人民自身、人民參與、為民服務(wù) 生命科學(xué)的第三次革命會聚研究,基因和環(huán)境與人類疾病,代謝生長 發(fā)育繁殖 （生理差異） 生理學(xué),亞健康/疾病 (病理差異) 臨床醫(yī)學(xué) 病理學(xué),基因型 （遺傳差異） 表觀遺傳學(xué) 遺傳學(xué),環(huán)境/內(nèi)外 影響-互作,體細(xì)胞基因突變（異質(zhì)性/不穩(wěn)定）,細(xì)胞,人類基因組計劃：失敗的教訓(xùn)、科學(xué)的遠(yuǎn)見、國家的膽略,美國：登月計劃的成功和腫瘤計劃的失敗 諾貝爾獎獲得者Renato Dulbecco于1986年發(fā)表短文腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)：人類基因組測序（Science 231: 10551056） 科學(xué)問題和研究假說：如果我們想更多地了解腫瘤， 我們從現(xiàn)在起必須關(guān)注細(xì)胞的基因組。 研究策略：我們有兩種選擇，相比于逐個基因的解析， 從對細(xì)胞基因組測序入手，更為有用。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計：從哪個物種著手努力？如果我們想理解人類腫瘤， 那就應(yīng)從人類開始。 研究目標(biāo)1：人類腫瘤研究將因?qū)?DNA 的詳細(xì)知識而得到巨大推動。 研究目標(biāo)2：對于腫瘤之外的人類生理與病理的探索，也將發(fā)揮關(guān)鍵作用。,在國際人類基因組計劃中的 “兩個1%” : 基因組測序：基因組 DNA 的1%（30 Mb） 微生物基因組 “腫瘤基因組”和“千人基因組” 基因鑒定：人類全部基因 cDNA的1% (500-1000) 克隆、測序 泛基因組（pan-genome） 元基因組（metagenome） 醫(yī)學(xué)基因組學(xué): 科技部/衛(wèi)生部支持成立全國人類疾病遺傳資源收集網(wǎng)絡(luò)。 疾病基因鑒定（從單基因疾病開始）復(fù)雜疾病和性狀 中國人群基因組多樣性：SNP HapMap GWAS 以人類健康為宗旨的功能基因組學(xué)： 轉(zhuǎn)錄組（Transcriptome） 表觀基因組學(xué)（epigenomics） 蛋白組（Proteome） 結(jié)構(gòu)基因組、代謝組等等 模式生物（Model organisms） 生物信息學(xué)（Bioinformatics） 倫理、法律和社會問題： Ethical, Legal and Social Implications (ELSI),中國人類基因組計劃的主要目標(biāo)和內(nèi)容,南方中心 專家委員會,行政 業(yè)務(wù) 管理部,遺傳學(xué)研究部,基因組測序部,基因功能研究部,生物信息學(xué)部,倫理、法律與社會問題研究部,南方中心 執(zhí)行機(jī)構(gòu),南方中心 理事會 上?？茖W(xué)院,中國科學(xué)院上海分院 （中科院上海生命科學(xué)研究院） 上海復(fù)旦大學(xué)（上海醫(yī)科大學(xué)） 上海交通大學(xué)（上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、上海市腫瘤研究所） 第二軍醫(yī)大學(xué) 同濟(jì)大學(xué)* 國家科技部中國生物工程開發(fā)中心 上海市科委（上海新藥研發(fā)中心） 上海市浦東新區(qū) 上海張江高科技園區(qū)開發(fā)公司,組織架構(gòu)： 聯(lián)合、開放、互動的運(yùn)行機(jī)制,上海市整合生命科學(xué)研究 的歷史基礎(chǔ),上海市疾病與健康 基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 學(xué)術(shù)委員會,人類疾病相關(guān) 基因組學(xué)研究,人類疾病相關(guān) 基因產(chǎn)物 結(jié)構(gòu)與功能研究,系統(tǒng)生物醫(yī)藥 臨床轉(zhuǎn)換研發(fā) （SBC）,基因組生物信息學(xué) 新技術(shù)創(chuàng)新整合,研究室（課題組）,實(shí)驗(yàn)室 主任、副主任 聯(lián)席會議,細(xì)胞與免疫學(xué)部,疾病或藥物作用機(jī),生物大分子靶標(biāo),(,),浦東： 張江國家藥谷,上海生科院,植生生態(tài)所 國家基因 研究中心,生化細(xì)胞所 神經(jīng)科學(xué)所 營養(yǎng)所 計算生物學(xué)所,蛋白組 中心,生物信息 技術(shù)中心,復(fù)旦大學(xué),張江 高科技園 ( 浦東 ),生物技術(shù)孵化器 “500豪”,實(shí)驗(yàn)動物中心,上海 交通大學(xué),藥物所 (浦東),上海巴斯德 研究所,第二軍醫(yī)大學(xué),健康研究所,國際人類表型組研究計劃,復(fù)旦大學(xué)遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心,上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心,上海交大/瑞金醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心,浦西： 以健康與疾病為核心 生命科學(xué)基礎(chǔ)研究 臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究,系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) （研究所）生物信息中心大學(xué),分析,實(shí)驗(yàn),科學(xué)創(chuàng)新、轉(zhuǎn)化研究 （大學(xué)） 研究所 技術(shù)中心,數(shù)據(jù),“組學(xué)” 技術(shù)平臺 （組學(xué)中心）,技術(shù),技術(shù)創(chuàng)新 技術(shù)中心 R&D （企業(yè)）,臨床、應(yīng)用,比較進(jìn)化基因組： 數(shù)據(jù)整合挖掘信息化,生物信息學(xué) 計算生物學(xué)：知識理論,功能基因組：功能機(jī)理,藥物基因組 臨床雙向 疾病基因組 轉(zhuǎn)化,基因組（表觀基因組）技術(shù)：技術(shù)突破-技術(shù)平臺,系統(tǒng)生物學(xué),轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 循證醫(yī)學(xué),健康醫(yī)學(xué),臨床病人,健康人群,4P醫(yī)學(xué),生命組學(xué),實(shí)驗(yàn)生物學(xué),計算科學(xué),數(shù)學(xué),動物,植物,微生物,Predictive,Preemptive,Personalized,（預(yù)測）,（干預(yù)）,（個體化）,Participatory,(參與),4P:,轉(zhuǎn)化型 研究 新一代 樣本庫 數(shù)據(jù)與信息 系統(tǒng)生物學(xué) 技術(shù),動物模型（比較醫(yī)學(xué)）,藥物資源,基因組學(xué)+系統(tǒng)合成生物學(xué),系統(tǒng)生物學(xué),生科院 及高校研究基礎(chǔ),臨床醫(yī)院 及社區(qū)樣本基地,轉(zhuǎn)化型醫(yī)學(xué)研究,B2B2B,量態(tài)Quantitation Mass data (EB),動態(tài) Dynamics High speed +Real time,狀態(tài) Status Complex+ Non-structural,真態(tài) Realness Noise+Incomplete+ Biased+Anomaly,價態(tài) Valence HighValue,六十而耳順：生物大數(shù)據(jù),生物學(xué)數(shù)據(jù)： 內(nèi)在結(jié)構(gòu) Pre-designed,生物學(xué)數(shù)據(jù)： 非標(biāo)準(zhǔn)+高噪聲 標(biāo)準(zhǔn)化+QA,生物學(xué)數(shù)據(jù)： 整合、管理 交叉、共享,從系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),安全保存，信息共享 技術(shù)創(chuàng)新，標(biāo)準(zhǔn)增值 尊重產(chǎn)權(quán)，高效利用,系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) 研究體系 認(rèn)識健康 (molecular & integrated physiology) 認(rèn)識疾病 (molecular & integrated pathology) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 研究平臺 Bench side Bedside Bench side 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 研究目標(biāo) 精準(zhǔn)治療 新型免疫治療 腫瘤靶向治療 預(yù)測指導(dǎo)干預(yù),背景: 什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)?,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念：依據(jù)個體的差異（遺傳與環(huán)境），制定相應(yīng)的的疾病預(yù)防和治療方案。 在現(xiàn)代的拓展與深入：應(yīng)用大量生物學(xué)數(shù)據(jù)（如人類基因組數(shù)據(jù)結(jié)合患者的生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)），強(qiáng)大的檢測病人的技術(shù)方法（如蛋白組、代謝組、基因組技術(shù)、細(xì)胞分篩技術(shù)，分子影像技術(shù)、動態(tài)監(jiān)測技術(shù)等）以及生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)計算分析技術(shù)（生物信息技術(shù)和大數(shù)據(jù)技術(shù)），實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷。 當(dāng)前的任務(wù)：鼓勵創(chuàng)新轉(zhuǎn)化研究，深入開展嚴(yán)格的臨床嘗試檢驗(yàn)，最終建立指導(dǎo)臨床實(shí)踐的循證標(biāo)準(zhǔn)。,國際動態(tài)：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的短期目標(biāo)（美國）,推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥治療上的應(yīng)用,癌癥腫瘤分子分型和靶向治療,癌癥個體化綜合療法：放化療及免疫治療,癌癥預(yù)后、耐藥、監(jiān)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,腫瘤的風(fēng)險預(yù)測及早期診斷,Next-gen sequencing and the complexity of human tumors,J Clin Invest. 2015 Feb;125(2):462-8,Actionability Atlas,MTB：Molecular Tumor Board,Clinical Committee for Genomic Research,Standard of care Treatment,Blood tests： Circulating tumor cells or tumor DNA,分子診斷 分子分型 藥物基因組,生物信息 系統(tǒng)生物學(xué) 腫瘤基因組,精準(zhǔn)醫(yī)療 個體醫(yī)療 分子分型 分子預(yù)后,循證醫(yī)學(xué) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),腫瘤基因組 藥物基因組 基因組診斷,Research Physician 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),案例1：結(jié)直腸癌的個體化治療,表達(dá)譜分析： 癌與癌旁 差別顯著,病例：女，49歲，發(fā)病前無任何征兆，通過體檢發(fā)現(xiàn)CEA和CA19.9高出正常值10倍，后確診為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。,藥靶篩選（伊立替康，Irinotecan）,適用表型：TOP1高表達(dá)患者該藥物療效好。 表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)表明：癌組織TOP1表達(dá)2倍于癌旁 UGT1A1分型：TATA box“TA”拷貝數(shù)量越少藥物毒副作用越小。 測序數(shù)據(jù)表明：UGT1A1的“TA”拷貝數(shù)5-6，屬于低拷貝基因型 結(jié)論：推測適用伊立替康（化療） 篩選出5組候選藥物組合： 1.Irinotecan + Bevacizumab 2.Sorafenib + Bevacizumab 3.Erlotinib + Irinotecan 4.Irinotecan + Decitabine 5.5-FU + Cetuximab,后續(xù)的PDX的藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了伊立替康敏感。,病人的治療情況,2014年5月確診為腸癌，肝轉(zhuǎn)移，不能手術(shù) 先進(jìn)行化療方案 基因表達(dá)與基因測序數(shù)據(jù)分析結(jié)果出來后，增加了伊立替康 CEA和CA19.9明顯下降。 2014年8月底，手術(shù)切除腸上的病灶。 繼續(xù)化療。 2014年12月底，手術(shù)切除肝上病灶。 CEA和CA19.9恢復(fù)到正常水平。,背景：為何現(xiàn)在推動精準(zhǔn)醫(yī)療,基礎(chǔ)研究積累和進(jìn)步： 分子生物學(xué) 基因組學(xué) 生物信息學(xué),社會轉(zhuǎn)型： 社會傳媒形成的聯(lián)系 移動設(shè)備的廣泛使用 人民參與研究意愿提升,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：一個真正的社會工程 基因組研究分子群體遺傳學(xué)人群隊列研究 人類自身成為最好研究樣本（人類基因組學(xué)） Of the people 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)保體系的結(jié)合： 人群參與研究（participatory=精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)） By the people 人民：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最終服務(wù)對象 （精準(zhǔn)醫(yī)療=personalized） For the people 疾病防治的 關(guān)口前移：健康醫(yī)學(xué) 重心下移：建設(shè)和諧社會,如何將理念轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)踐 如何實(shí)現(xiàn)協(xié)同的設(shè)計 如何將科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會文化發(fā)展相結(jié)合,分子和細(xì)胞生物學(xué),基因組學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué),生命科學(xué)，物理科學(xué)和工程學(xué)會聚,美國麻省理工學(xué)院,第三次革命：生命科學(xué)，物理科學(xué)和工程學(xué)會聚Science（2011） 2014年5月，美國國家科學(xué)院發(fā)布報告會聚：促進(jìn)生命科學(xué)、自然科學(xué)、工程等領(lǐng)域的跨學(xué)科整合,生命科學(xué)第三次革命會聚,不同學(xué)科之間不斷會聚，學(xué)科界限開始模糊，學(xué)科會聚開始帶來新的機(jī)遇和挑戰(zhàn),會聚不僅是跨學(xué)科間交叉， 而是融合,會聚生命科學(xué)革命，認(rèn)識生命復(fù)雜體系,Life Science, Physical Science, Engineering and Beyond,科學(xué)意義和戰(zhàn)略價值,會聚(Convergence) 生物體+ 生命能力 的提升 人類自身 能力 的提升,2019/10/18,NBIC會聚： 提升人類 智力+體力 +整個人類 的行為,NBIC會聚：如果 認(rèn)知科學(xué)家(Cogno)能夠想到它， 納米科學(xué)家(Nano)就能夠制造它， 生物科學(xué)家(Bio)就能夠使用它， 信息科學(xué)家(Info)就能夠監(jiān)視和控制它 會聚的真諦，是其顛覆性的意義所在。,合成生物學(xué)是一門嶄新的交叉學(xué)科，是“會聚”研究范式的典型。 以往的學(xué)科交叉帶來的進(jìn)步，都是科技研究的進(jìn)