解熱鎮(zhèn)痛藥.ppt

解熱鎮(zhèn)痛藥,第一節(jié)概述,解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyreticanalgesic)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs)非甾體類抗炎藥類（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。,一、發(fā)展歷史,水楊酸鈉(sodiumsalicylate)是最早(1875年)用于治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物。法國(guó)Bayer公司的藥物化學(xué)家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應(yīng)明顯降低。19世紀(jì)以來(lái)，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問(wèn)世，其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用。1963年吲哚類化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個(gè)新的高潮。,二、藥物作用機(jī)制,COX有多種同工酶，其中對(duì)COX-1和COX-2兩種同工酶研究較深入。,三、關(guān)于COX,COX-1和COX-2的特性比較,第二節(jié)非選擇性cox抑制劑,一、水楊酸類,水楊酸類（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid）,阿司匹林Aspirin【藥理作用】1.解熱能使發(fā)熱者的體溫降低到正常而對(duì)體溫正常者一般無(wú)影響臨床常用于各種原因發(fā)熱,冷敏神經(jīng)元放電頻率膜磷脂花生四烯酸PGE2熱敏神經(jīng)元放電頻率,細(xì)菌毒素外熱源病毒抗原抗體復(fù)合物吞噬細(xì)胞（粒細(xì)胞等）內(nèi)熱源（白介素-1）,產(chǎn)熱增加（骨骼劑、肝臟）散熱減少（皮膚等）體溫升高（降低）,（下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞）,解熱鎮(zhèn)痛藥,抑制PG合成酶,實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果解熱藥效應(yīng)直接注入微量體溫升高無(wú)效PGE2于動(dòng)物腦室直接注入其他致熱體溫升高，有效物質(zhì)（內(nèi)熱原）腦脊液PG于腦室樣物質(zhì)增高數(shù)倍靜脈注入其他同上有效致熱物質(zhì)（內(nèi)熱原）,阿司匹林Aspirin【藥理作用】.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用對(duì)輕、中度體表疼痛尤其是炎癥性疼痛有明顯療效臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。,阿司匹林Aspirin【藥理作用】.抗風(fēng)濕最大耐受劑量（34g/d）下有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用，能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后2448h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛。,.抗血栓形成血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）誘導(dǎo)血小板的聚集血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2Aspirin不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病,TXA2：存在于血小板內(nèi)，具促進(jìn)血小板聚集PGI2：存在于血管壁，具抑制血小板聚集PGI2是TXA2的生理性對(duì)抗劑小劑量抑制TXA2大劑量也抑制PGI2,用途,解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕（1）感冒發(fā)熱、慢性鈍痛中劑量（2）抗炎、抗風(fēng)濕大劑量對(duì)急性風(fēng)濕熱病療效迅速、確切目前仍然是首選藥較大劑量可用于對(duì)急性風(fēng)濕病的鑒別診斷（）抗血栓生成,阿司匹林,小劑量（75mg/d）可抑制血小板聚集，防止血栓形成但阿司匹林高濃度（0.6g以上）時(shí)也抑制血管壁中的PG合成酶，減少前列環(huán)素（PGI2）的生成，不能抗血栓作用,【體內(nèi)過(guò)程】,口服后迅速?gòu)奈改c黏膜吸收被腸黏膜、肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解后血中主要以salicylicacid形式存在Salicylicacid血漿蛋白結(jié)合率約85%主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄原形水楊酸占10%，排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，在堿性尿時(shí)，可排出85%，但在酸性尿時(shí)，僅排出5%堿化尿液可以大大加快其排泄速度。,【不良反應(yīng)】,本藥在短期應(yīng)用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時(shí)不良反應(yīng)較少但在應(yīng)用較大劑量（抗風(fēng)濕治療）和長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，則有一定不良反應(yīng)。,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反應(yīng)口服對(duì)胃黏膜有直接刺激作用Aspirin抑制COX-1，干擾主要為PGE2合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能抗風(fēng)濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。,2.過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過(guò)敏反應(yīng)。罕見(jiàn)過(guò)敏性休克和“aspirin哮喘”。據(jù)研究認(rèn)為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX，進(jìn)而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對(duì)支氣管平滑肌有松弛作用并能對(duì)抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對(duì)升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)。,3.凝血障礙本藥在一般劑量下長(zhǎng)期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原,4.水楊酸反應(yīng)為本藥過(guò)量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。,瑞夷綜合癥：腎臟,賴氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的復(fù)鹽，0.9g相當(dāng)于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射劑。不僅起效快，作用強(qiáng)，而且避免了口服給藥對(duì)胃腸道的直接刺激。,二、苯胺類非那西?。╬henacetin）對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol）,對(duì)乙酰氨基酚特點(diǎn)：1、Acetaminophen解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱。2、無(wú)明顯胃腸刺激作用3、臨床廣泛用于解熱鎮(zhèn)痛。,4、高劑量時(shí)，代謝為對(duì)乙酰苯醌亞胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）毒性中間體以共價(jià)鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死5、Acetaminophen為非處方藥（OTC）,【藥物相互作用】Aniline與肝藥酶誘導(dǎo)藥如巴比妥類合用時(shí)，易發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)；Aniline可延長(zhǎng)氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性。,三、吲哚衍生物及類似物,indomethacinsulindac,吲哚美辛Indomethacin1、是很強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。2、不良反應(yīng)多見(jiàn)而且嚴(yán)重，3、目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。4、對(duì)新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒，0.10.2mg/kg靜脈注射，每12h一次，連續(xù)3次，能促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管閉合。,常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)35%50%，約20%的患者必須停藥。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜過(guò)敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生。孕婦、從事危險(xiǎn)或精細(xì)工作人員、精神病、癲、活動(dòng)性胃、十二指腸潰瘍患者禁用。,Indomethacin,雙氯芬酸1、強(qiáng)于吲哚美辛、萘普生2、適合中等程度的疼痛3、不良反應(yīng)輕,四、芳基乙酸類,為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs常用藥物：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非諾洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）等,五、芳基丙酸類,特點(diǎn)：1、作用強(qiáng)大，抗炎作用突出其中naproxen的效價(jià)強(qiáng)度為aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效價(jià)強(qiáng)度與aspirin相當(dāng)。2、胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin?；颊叻帽绢愃幬锏哪褪苄悦黠@優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs。3、臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，痛經(jīng)的治療。4、少數(shù)患者有皮膚黏膜過(guò)敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等不良反應(yīng)。,吡羅昔康類似萘普生，主用用于慢性炎癥,六、稀醇酸類,美羅昔康具有cox-2選擇抑制作用，適應(yīng)癥與吡羅昔康相同(每日口服7.515mg對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用),六、稀醇酸類,氯羅昔康具有cox-2選擇抑制作用，適應(yīng)癥緩解疼痛，類似嗎啡、曲馬多,六、稀醇酸類,保泰松不良反應(yīng)多，少用,七、吡唑酮類,舒林酸SulindacSulindac為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強(qiáng)大的抑制COX作用。本藥t1/2為7h，其活性代謝物為18h。適應(yīng)證與indomethacin相似。因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于indomethacin。,八、異丁酚酸類,第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在。近來(lái)已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，塞來(lái)昔布（celecoxib）羅非昔布（rofecoxib)尼美舒利（nimesulide）等臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示出此類藥物療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn)。但這類藥物臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。,塞來(lái)昔布Celecoxib對(duì)靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強(qiáng)約375倍。臨床主要用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牙痛癥的治療。本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他非選擇性NSAIDs。其中消化道不良反應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍長(zhǎng)期治療（1224周）胃、十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5倍4倍。,尼美舒利