吩噻嗪類抗精神病藥物分析.ppt

吩噻嗪類(硫氮雜蒽類，Phenothiazines)藥物能夠阻斷多巴胺受體，在保持意識(shí)清醒的情況下控制幻覺及妄想等癥狀，主要用于治療型精神分裂癥，屬于抗精神病藥(Antipsychotics)。抗精神病藥又稱抗精神分裂癥藥(Antischizophrinics)或神經(jīng)安定藥(Neuroleptics)。,抗精神病藥還包括：噻噸類(硫雜蒽類，Thioxanthenes)、丁酰苯類(Butyrophenones)及其他類。,第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì),硫氮雜蒽母核（1）含S、N的三環(huán)共軛的大體系，S、N與苯環(huán)形成p-共軛UV、IR（2）S原子為-2價(jià)，具有還原性，易被氧化呈色，避光（3）S原子有兩對(duì)孤對(duì)電子，易與金屬離子絡(luò)合呈色()取代基R：脂烴胺基、哌嗪基，具堿性R：鹵素(可有機(jī)破壞，X-),奮乃靜,癸氟奮乃靜,二、代表藥物,鹽酸異丙嗪,鹽酸氯丙嗪,鹽酸氟奮乃靜,鹽酸三氟拉嗪,第二節(jié)鑒別試驗(yàn),吩噻嗪類藥物可依據(jù)其不同性質(zhì)采用化學(xué)法、光譜法、色譜法及其他方法進(jìn)行鑒別。,各國(guó)藥典一般選用24種不同原理的分析方法組成一組鑒別試驗(yàn)，對(duì)所收載的吩噻嗪類藥物進(jìn)行鑒別。,鹽酸異丙嗪片（ChP2010）,氧化顯色反應(yīng),氯化物的鑒別反應(yīng),薄層色譜法(TLC)或高效液相色譜法(HPLC),提取后紅外分光光度法(IR),鹽酸氯丙嗪（USP32-NF27）,紅外分光光度法(IR),薄層色譜法(TLC),氯化物的鑒別反應(yīng),奮乃靜（EP7）,熔點(diǎn)測(cè)定,紅外分光光度法(IR),鹽酸硫利達(dá)嗪（JP15）,氧化顯色反應(yīng),紅外分光光度法(IR),氯化物的鑒別反應(yīng),一、化學(xué)法,（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng)：10-N弱堿性與生物堿沉淀劑(三硝基苯酚)形成衍生物，測(cè)定熔點(diǎn),（二）氧化顯色反應(yīng)：S原子為-2價(jià)，具有還原性與氧化劑氧化顯色氧化劑:硫酸、硝酸、過(guò)氧化氫、FeCl3,（三）與鈀離子配合呈色：Pd2+與S配合,（四）含鹵素取代基的反應(yīng)焰色反應(yīng)：Cl，綠色顯色反應(yīng)：有機(jī)破壞，F(xiàn)-，H+/茜素鋯，顯色,（五）氯化物的鑒別反應(yīng)：鹽酸鹽AgNO3沉淀反應(yīng)；MnO2氧化還原反應(yīng),（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng),【示例11-1】,鹽酸氯丙嗪鑒別（JP15）,取本品約0.1g，加水20ml溶解后，加稀鹽酸3滴與三硝基苯酚試液10ml，靜置5小時(shí)，生成沉淀，濾過(guò)；沉淀用水洗滌后，以少量丙酮重結(jié)晶，于105干燥1小時(shí)，熔點(diǎn)為175179。,【示例11-2】,鹽酸氯丙嗪片鑒別（JP15）,取本品，除去包衣，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪0.2g)，加0.1mol/L鹽酸溶液40ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，濾過(guò)；取濾液20ml，滴加三硝基苯酚試液10ml，照鹽酸氯丙嗪項(xiàng)下的鑒別項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。,片劑示例通過(guò)提取與過(guò)濾，排除片劑輔料對(duì)分析的干擾。,表11-3常用吩噻嗪類藥物的氧化顯色反應(yīng),注1：1為ChP2010；2為EP7；3為JP15。注2：有多部藥典收載同一反應(yīng)時(shí)，表中內(nèi)容為ChP2010的描述，其他藥典的描述請(qǐng)查閱相應(yīng)藥典。,顏色隨氧化劑不同而不同,（三）與鈀離子配合呈色反應(yīng),硫氮雜蒽母核與鈀離子配合呈色。該反應(yīng)不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜的干擾，專屬性強(qiáng)。,【示例11-7】,癸氟奮乃靜的鑒別ChP（2010）,取本品約50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3ml，即有沉淀生成，并顯紅色，再加過(guò)量的氯化鈀溶液，顏色變深。,（四）含鹵素取代基的反應(yīng),1、焰色反應(yīng),【示例11-8】,奮乃靜（JP15）,鹵化物的焰色反應(yīng)取1.5cm5cm的銅網(wǎng)(網(wǎng)孔0.25mm，絲徑0.174mm)，將一段銅線的一端纏繞于銅網(wǎng)上。在無(wú)色火焰中劇烈加熱銅網(wǎng)，直至火焰不再顯示綠色或藍(lán)色，冷卻。重復(fù)此操作數(shù)次，使銅網(wǎng)表面完全被氧化銅覆蓋。除另有規(guī)定外，置約1mg供試品于銅網(wǎng)上，點(diǎn)火燃燒。重復(fù)此操作3次后，在無(wú)色火焰中檢視銅網(wǎng)。,本品火焰顯綠色,2、顯色反應(yīng),吩噻嗪類藥物2位的含氟取代基，可經(jīng)有機(jī)破壞使成氟化物，在酸性條件下與茜素鋯試液反應(yīng)顯色，鑒別。,【示例11-10】,鹽酸氟奮乃靜注射液（ChP2010）,取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸氟奮乃靜20mg)，加碳酸鈉及碳酸鉀各約100mg，混合均勻，先用小火小心加熱，并蒸干，然后在600灰化，加水2ml使溶解，加鹽酸溶液(12)酸化，濾過(guò)，濾液加茜素鋯試液0.5ml，溶液由紅變黃。,通過(guò)小火加熱蒸干，排除注射液中溶劑對(duì)分析的干擾。,【示例11-9】,癸氟奮乃靜ChP（2010）,取本品1520mg，加碳酸鈉與碳酸鉀各約0.1g，混勻，在600熾灼1520分鐘，放冷，加水2ml使溶解，加鹽酸溶液（12）酸化，濾過(guò)，濾液加茜素鋯試液0.5ml，應(yīng)顯黃色。,（五）氯化物的鑒別反應(yīng),吩噻嗪類藥物的鹽酸鹽及其制劑進(jìn)行氯化物的鑒別。,鑒別反應(yīng),與AgNO3的沉淀反應(yīng),與MnO2等氧化劑的氧化還原反應(yīng),與AgNO3沉淀反應(yīng)鑒別時(shí)，由于硫氮雜蒽母核具有還原性，稀HNO3的加入使該類藥物發(fā)生氧化顯色反應(yīng)?？稍诠┰嚻啡芤褐屑影痹囈菏钩蓧A性，吩噻嗪類藥物析出，濾除沉淀，取濾液進(jìn)行試驗(yàn)。,注意：,【示例11-11】,鹽酸氯丙嗪鑒別（JP15）,取本品0.5g，加水5ml溶解后，加氨試液2ml，水浴加熱5分鐘，冷卻，濾過(guò)；濾液用稀硝酸酸化，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,【示例11-12】,鹽酸氯丙嗪(糖衣)片鑒別（ChP2010）,取本品，除去包衣，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg)，加水5ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，濾過(guò)；濾液照鹽酸氯丙嗪項(xiàng)下的鑒別項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。,說(shuō)明：,ChP2010和USP32-NF27采用氯化物的鑒別反應(yīng)鑒別吩噻嗪類藥物鹽酸鹽的片劑，且均采用過(guò)濾法排除輔料的干擾。,MnO2等氧化劑的氧化還原反應(yīng)進(jìn)行鑒別：,注意：硫氮雜蒽母核和氯離子均被氧化鑒別方法：具有揮發(fā)性的氧化產(chǎn)物氯氣使用水濕潤(rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色吩噻嗪類藥物的存在不干擾氯化物的鑒別反應(yīng)。,二、光譜法,（一）紫外分光光度法,由母核三環(huán)的系統(tǒng)產(chǎn)生，一般具有三個(gè)峰值。205nm附近、254nm附近和300nm附近。,最強(qiáng)峰多在250265nm,2位上的取代基（R）不同，會(huì)引起吸收峰發(fā)生位移。,本類藥物的紫外光吸收特性可用于鑒別和含量測(cè)定。,其結(jié)構(gòu)中-2價(jià)的硫，易氧化，氧化產(chǎn)物砜及亞砜產(chǎn)生第四個(gè)吸收峰。,【示例11-16】,鹽酸氯丙嗪鑒別（ChP2010）,取本品，加鹽酸溶液(91000)制成每1ml中含5g的溶液，在254nm與306nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在254nm的波長(zhǎng)處吸光度約為0.46。,ChP2010和EP7在用紫外分光光度法鑒別鹽酸氯丙嗪時(shí)，由于205nm為紫外末端波長(zhǎng)，其最大吸收未作為鑒別的依據(jù)；又因?yàn)?06nm波長(zhǎng)處的吸光度及吸收系數(shù)較低，也未作為鑒別的依據(jù)。,【示例11-18】,奮乃靜(糖衣或薄膜衣)片鑒別（ChP2010）,（避光操作）,取含量測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液避光操作。取本品20片，除去包衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于奮乃靜10mg)，置100ml量瓶中，加溶劑(取乙醇500ml，加鹽酸10ml，加水至1000ml，搖勻)約70ml，充分振搖使奮乃靜溶解，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，在255nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。,取續(xù)濾液作為供試品溶液，排除了片劑中不溶性輔料對(duì)光譜測(cè)量的影響。,（二）紅外分光光度法,ChP2010收載的吩噻嗪類原料藥均采用紅外分光光度法(IR)鑒別。本類藥物的制劑可采用提取后紅外分光光度法(IR)鑒別。,圖11-1A鹽酸氯丙嗪的紅外光吸收?qǐng)D譜,圖11-1B鹽酸異丙嗪的紅外光吸收?qǐng)D譜,三、色譜法,（一）薄層色譜法供試品溶液主斑點(diǎn)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的Rf值應(yīng)一致。,（二）高效液相色譜法以藥物對(duì)照品制備對(duì)照品溶液的外標(biāo)法。,四、其他方法,吩噻嗪類藥物還可以通過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定進(jìn)行鑒別。,【示例11-22】,EP7奮乃靜鑒別法：照毛細(xì)管法測(cè)定，本品的熔點(diǎn)為96100。,第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)檢查,吩噻嗪類藥物的有關(guān)物質(zhì)主要包括：,殘留的原料及中間產(chǎn)物,副產(chǎn)物,藥物的氧化產(chǎn)物,檢查方法,高效液相色譜法（HPLC）,薄層色譜法（TLC）,一、鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查,（一）合成路線與有關(guān)物質(zhì),1、合成路線,2、有關(guān)物質(zhì)及其編號(hào)代碼,殘留的中間產(chǎn)物：,貯藏不當(dāng)或存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)：,（二）有關(guān)物質(zhì)檢查方法,1、鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查,【示例11-23】,ChP2010,檢查方法：,HPLC高低濃度法,色譜條件,色譜柱：C8(0.25m4.0mm，5m),流動(dòng)相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(5050),檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm,判斷標(biāo)準(zhǔn)：,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。,2、鹽酸氯丙嗪(糖衣)片的有關(guān)物質(zhì)檢查,【示例11-26】,ChP2010檢查法,檢查方法：,HPLC高低濃度對(duì)比法,判斷標(biāo)準(zhǔn)：,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5%)。,采用過(guò)濾法排除片劑輔料的干擾；,說(shuō)明：,取消了對(duì)雜質(zhì)總量的控制，在一定程度上減弱了控制。,第四節(jié)含量測(cè)定,一、酸堿滴定法,（一）非水溶液滴定法,（二）乙醇-水溶液中的氫氧化鈉滴定法,二、分光光度法,（一）直接分光光度法(原料藥),（二）提取后分光光度法(制劑),（三）提取后雙波長(zhǎng)分光光度法(去除氧化物干擾),（四）二階導(dǎo)數(shù)分光光度法(自學(xué)),（五）鈀離子比色法,（三）提取后雙波長(zhǎng)分光光度法,提取后分光光度法能夠除去一些干擾物質(zhì)，但卻不能除去吩噻嗪類藥物的氧化物。提取時(shí)，氧化物隨游離堿進(jìn)入有機(jī)相；測(cè)定時(shí)，因結(jié)構(gòu)相近，氧化物在吩噻嗪類藥物的測(cè)定波長(zhǎng)處產(chǎn)生吸收，干擾測(cè)定。,【示例11-37】,鹽酸氯丙嗪注射液的含量測(cè)定（USP32-NF27）,測(cè)定波長(zhǎng)：,254nm（最大吸收波長(zhǎng)）及277nm（等吸收波長(zhǎng)）,空白對(duì)照液：0.1mol/L鹽酸溶液,計(jì)算公式：,式中：C(mg/ml)為對(duì)照品溶液的濃度；V(ml)為所取供試品的體積；括號(hào)內(nèi)的公式分別為供試品溶液(U)和對(duì)照品溶液(S)在下標(biāo)所示波長(zhǎng)處的吸光度差。,（四）二階導(dǎo)數(shù)分光光度法(自學(xué)),吩噻嗪類藥物制劑中其他成分對(duì)含量測(cè)定的干擾，雖然可以采用提取后分光光度法或提取后雙波長(zhǎng)分光光度法消除，但操作煩瑣。,鹽酸氯丙嗪注射液,抗氧劑維生素C的二階導(dǎo)數(shù)光譜近似為接近基線的一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪的測(cè)定.,因此鹽酸氯丙嗪可從其二階導(dǎo)數(shù)光譜量取峰266nm谷254nm距離，標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量,（五）鈀離子比色法,吩噻嗪類藥物在pH20.1的緩沖溶液中，與鈀離子(Pd2+)形成紅色配合物，在500nm波長(zhǎng)附近具有最大吸收，,由于鈀離子僅與未被氧化的硫元素配合顯色，消除了藥物中氧化物對(duì)測(cè)定的干擾。,比色液的濃度：50250g/mL,