抗凝與抗血小板治療

抗凝與抗血小板治療 目錄 一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展 目錄 一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展 一概述 血栓形成有三個主要因素 1 血管壁改變 如內(nèi)皮細(xì)胞損傷 抗栓功能減弱等 2 血液成分改變 如血小板活化 凝血因子激活及纖維蛋白形成 3 血流改變 如血流緩慢或停滯 血栓形成相關(guān)因素 血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質(zhì) 其功能激活是高凝狀態(tài)的表現(xiàn) 纖溶活性對血栓的結(jié)局起著重要的作用 血流是影響血栓性質(zhì)的主要因素 靜脈血栓 紅色血栓動脈血栓 白色血栓心臟附壁血栓 血栓類型與治療選擇 動脈系統(tǒng)血流快 內(nèi)皮細(xì)胞損傷后 血小板粘附 聚集形成反映平臺形成動脈血栓抗血小板治療靜脈系統(tǒng)血流慢 血栓形成對血小板依賴小抗凝治療心臟腔內(nèi)血流沖刷力介于動靜脈之間 依賴程度亦然 更傾向于靜脈抗凝為主 藥物類型 1 抗凝血藥肝素 低分子量肝素及香豆素類2 抗血小板藥 1 抑制血小板代謝的藥物環(huán)氧酶抑制藥 阿司匹林TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥 奧扎格雷磷酸二酯酶抑制藥 雙嘧達莫 2 阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物 噻氯匹定 氯吡格雷 3 凝血酶抑制藥 阿加曲班 水蛭素 4 血小板膜糖蛋白 b a受體阻斷藥 替羅非班 目錄 一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展 抗凝治療 以抗凝血藥物通過干擾機體的生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的治療手段 臨床上應(yīng)用于防止血栓形成和已形成血栓的進一步發(fā)展 抗凝系統(tǒng) 血漿中抗凝物質(zhì)包括抗凝血酶III antithrombinIII AT III 抗凝蛋白質(zhì) 蛋白C 蛋白S 血栓調(diào)節(jié)蛋白 肝素輔助因子 組織因子通路抑制劑等 AT III是血漿中最重要的抗凝物質(zhì)主要由肝臟合成絲氨酸蛋白酶的抑制劑 所含精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子IIa VIIa IXa Xa 和XIIa等 結(jié)合后使之失活 產(chǎn)生抗凝作用 2 1肝素 heparin 肝素是直接抗凝血藥物體內(nèi) 體外均具有強大抗凝作用作用迅速 靜注后立即起效 延長凝血酶原時間抗凝機制由AT III介導(dǎo) 藥理作用 肝素的抗凝作用主要依賴于AT 肝素分子與AT 結(jié)合 使AT 構(gòu)型改變 活性部位充分暴露 迅速與因子 a a a a Ka 纖溶酶等結(jié)合 抑制其作用抗凝作用外 肝素還具有 抗動脈粥樣硬化作用 調(diào)血脂作用 促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶 水解血中乳糜微粒和VLDL 抑制血管平滑肌細(xì)胞增生 抗血管內(nèi)膜增生作用 抗炎作用 抗血小板聚集 抑制凝血酶 誘導(dǎo)血小板聚集 2 2低分子量肝素 LMWH 1970s發(fā)展的新型抗凝血藥物L(fēng)MWH分子鏈較短 不能與AT 和凝血酶同時結(jié)合形成復(fù)合物 a相對特異性 常用制劑依諾肝素 enoxaparin克賽 達肝素 替地肝素 2 3香豆素類 coumarins 含有4 羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)口服抗凝血藥常用制劑華法林 warfarin 最常用長效抗凝藥醋硝香豆素 acenocoumarol 新抗凝 雙香豆素 dicoumarol 藥理作用 抗凝作用間接 香豆素類是維生素K拮抗劑 抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化 從而阻止維生素K循環(huán)長效 t1 2分別為6 20 30 45 72和 60小時 口服華法林后至少需要36 48小時才能表現(xiàn)出抗凝作用 停藥后 各凝血因子的合成也需一段時間 因此凝血功能也需多日后逐漸恢復(fù) 抗血小板聚集作用 維生素K循環(huán)與香豆素類 肝素與香豆素類比較 目錄 一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展 血小板功能 基本生理功能 黏附 聚集 釋放和分泌顆粒內(nèi)容物 如ADP 5 HT等 血小板內(nèi)游離的花生四烯酸 AA 經(jīng)環(huán)氧酶 COX 的作用可生成PGH2 在血栓烷A2 TXA2 合成酶作用下進一步生成TXA2 目前已知最強的血管收縮劑和血小板聚集劑之一 在血管內(nèi)皮細(xì)胞等部位AA經(jīng)COX和前列環(huán)素 PGI2 合成酶的作用生成PGI2 血小板功能的抑制劑 PGI2與TXA2 PGI2能激活腺苷酸環(huán)化酶 迅速增加血小板內(nèi)cAMP濃度 降低血小板的敏感性 ADP TXA2 腎上腺素和凝血酶等可使cAMP水平降低而誘導(dǎo)血小板的聚集 PGI2是TXA2生理對抗劑 抗血小板治療 以抗血小板藥物抑制血小板黏附 聚集以及釋放等 根據(jù)作用機制可分為 抑制血小板代謝的藥物 阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物 凝血酶抑制藥 GP b a受體阻斷藥 3 1抑制血小板代謝的藥物 藥理作用 3 1 1環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林 Aspirin 對血小板和血管內(nèi)皮中COX均有抑制作用可使TXA2合成減少血小板中COX對阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮中的COX防治血栓形成應(yīng)當(dāng)使用小劑量 每日口服50 75mg 300mg以下 小劑量主要抑制血小板中的COX而使TXA2合成減少大劑量則同時抑制TXA2和PGI2合成 藥理作用 3 1 2TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷 ridogrel 奧扎格雷 ozagrel 強大的TXA2合酶抑制藥 并具中度的TXA2受體拮抗作用 對血小板血栓和冠狀動脈血栓作用比水蛭素及阿司匹林有效 藥理作用 3 1 3磷酸二酯酶 PDE 抑制藥雙嘧達莫 dipyridamole 抑制PDE活性 增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量 激活腺苷活性 引起腺苷酸環(huán)化酶激活 使cAMP增多 增強PGI2活性 促進血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2生成 3 2阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物 藥理作用 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP誘導(dǎo)的 顆粒分泌 從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng) 抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GP b a受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點的暴露 因而抑制血小板聚集 拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用 氯吡格雷 clopidogrel 噻氯匹定的乙酸衍生物 比噻氯匹定的抗血小板活性高 倍 3 3凝血酶抑制藥 藥理作用 凝血酶是最強的血小板激活劑 根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點可分為 雙功能凝血酶抑制藥 如水蛭素可與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結(jié)合 陰離子外位點凝血酶抑制藥 僅能通過催化位點或陰離子外位點與凝血酶結(jié)合 發(fā)揮抗凝血酶作用 藥理作用 阿加曲班 argatroban 阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合 抑制凝血酶的蛋白水解作用 阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成 使某些凝血因子不活化 抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用 最終抑制纖維蛋白的交聯(lián) 并促使纖維蛋白溶解 水蛭素 hirudin 和重組水蛭素 lepirudin 水蛭素以1 1分子比直接與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結(jié)合抑制凝血酶活性 抑制凝血酶的蛋白水解功能 因此抑制纖維蛋白的生成 也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌 從而抑制血栓形成 特異性抗凝血酶 3 4血小板膜糖蛋白 GP b a受體阻斷藥 藥理作用 GP b a受體拮抗劑阻礙血小板與配體結(jié)合 通過抑制血小板聚集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用 其抗血小板作用更徹底 阿昔單抗 abciximab c7E3Fab ReoPro 較早的PG b a受體單克隆抗體非肽類GP b IIIa受體拮抗藥替羅非班 tirofiban 國內(nèi)目前唯一一個可以應(yīng)用于臨床的GPI1b ma受體拮抗劑口服制劑 珍米羅非班 夫雷非班及西拉非班等 用于AMI 溶栓治療 不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等 目錄 一概述二抗凝治療三抗血小板治療四新進展 血小板膜GP b a受體阻斷劑具有較阿司匹林強的優(yōu)點 目前臨床應(yīng)用的為注射劑 口服的GPI1b ma受體拮抗劑珍米洛非班 Xemilofiban 等的試驗結(jié)果令人失望 EXCITE試驗中7232例冠脈介人手術(shù)患者30d和6m主要終點 死亡 心肌梗死和急診血運重建 無差別今后將通過基礎(chǔ)和臨床研究尋找安全有效的口服用血小板膜GP b a受體阻斷劑 GPIIb IIIa受體阻斷劑 凝血酶抑制劑 凝血酶在血栓形成的調(diào)節(jié)中起主要作用 抗血栓藥的研究可針對以下幾個方面 1 抗凝血酶活性 2 凝血酶受體拮抗藥 3 抑制凝血酶生成藥 ACT試驗 自身性血栓與接觸性血栓自身性血栓形成觸發(fā)點均來自內(nèi)皮損傷后III因子暴露 與循環(huán)中的VIIa因子結(jié)合形成VIIa因子復(fù)合物 激活凝血系統(tǒng)接觸性血栓從XII因子激活開始 不參與生理性止血 ACT活化凝血時間在含有白陶土 異物 的試管內(nèi)新鮮血液的凝固時間模擬接觸性凝血 ACT試驗應(yīng)用 靜脈抗凝藥物主要作用是抗Xa和抗IIa活性抗Xa活性對分子量不敏感 抗IIa活性依賴分子量大小戊糖分子量小 只有抗Xa能力 不能延長ACT 肝素 LMWH通過AT III充分滅活I(lǐng)Ia延長ACT 水蛭素有抗IIa能力 使ACT明顯延長 機制不同 LMWH具有較肝素劑量易掌握 但其對與血栓結(jié)合的凝血酶缺乏抑制作用為其局限性