急性腎損傷的早期診斷與處理PPT課件.pptx

急性腎損傷的早期診斷與處理 1 是一種臨床常見(jiàn)的綜合征 定義為患者的腎功能突然快速下降 表現(xiàn)為血清肌酐上升或尿量下降 該臨床綜合征曾經(jīng)有25個(gè)名稱 35種定義 急性腎損傷 AKI 的定義 2 在ICU發(fā)生AKI的情況報(bào)導(dǎo)也不盡相同 從1 至25 患者的死亡率從15 60 不等 急性腎衰竭主要指需要進(jìn)行腎臟支持治療的急性腎損傷患者 并不是全部 急性腎損傷 AKI 的流行情況 3 2004年 急性透析質(zhì)量調(diào)查 AcuteDialysisQualityInitiative ADQI 工作組通過(guò)專家的廣泛討論與共識(shí)后制定了RIFLE體系 RIFLE分別代表了不斷增加的嚴(yán)重性程度分級(jí)危險(xiǎn) Risk 損傷 Injury 衰竭 Failure 以及兩個(gè)預(yù)后分級(jí)丟失 Loss 終末期 Endstagekidneydisease 4 5 三個(gè)嚴(yán)重程度分級(jí)是以血清肌酐水平變化或尿量變化為基礎(chǔ)定義的 兩個(gè)預(yù)后的分級(jí)的定義基礎(chǔ)是腎功能丟失的時(shí)間 也就是4周 和3月 6 2007年 AKI網(wǎng)絡(luò) AKIN 這是一個(gè)多學(xué)科國(guó)際研究小組 對(duì)RIFLE進(jìn)行了部分修改 主要包括 將FIFLE危險(xiǎn)分類中血清肌酐升高50 擴(kuò)展到0 3mg dl 每一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)診斷前設(shè)立了一個(gè)48小時(shí)的窗口 不管患者的尿量或血清肌酐水平是多少 只要開(kāi)始了透析即定義為腎衰竭 AKIN建議應(yīng)用1 2 3期代替R I F 7 8 RIFLE Risk AKINStage1 RIFLE的危險(xiǎn)期 AKIN的1期 在一定程度上 AKI的1期患者很可能是最為重要的一組病人 因?yàn)樵撈诨颊咄耆锌赡苣孓D(zhuǎn) RILFE標(biāo)準(zhǔn)或許可有助于醫(yī)生認(rèn)識(shí)腎損傷的危險(xiǎn) 啟動(dòng)治療或預(yù)防性措施 9 無(wú)法分辨功能性 暫時(shí)性低灌注 結(jié)構(gòu)性 ATN 肌酐測(cè)定方法不統(tǒng)一 無(wú)法進(jìn)行相互間的對(duì)比 尿量可能是AKI的第一個(gè)線索 但不能代替肌酐 利尿劑或非少尿型 心肺旁路的患者術(shù)后8小時(shí)尿量不足800ml即開(kāi)始RRT 10 RIFLE Injury AKINStage2 RIFLE 損傷 AKIN 2期 血清肌酐與尿量多數(shù)從單純功能性發(fā)展為器質(zhì)性 Hoste在5383名ICU患者的研究中首次發(fā)現(xiàn)該期與患者生存預(yù)后獨(dú)立相關(guān) 排除了基線水平疾病的嚴(yán)重程度 合并疾病 年齡 1 3以上 36 8 的患者會(huì)從2期發(fā)展至3期 11 RIFLE Failure AKINStage3 RIFLE 衰竭 AKIN 3期 腎功能已明顯下降 RRT是最為重要的治療手段 啟動(dòng)RRT指征 容量負(fù)荷過(guò)重 高鉀血癥 代謝性酸中毒 明顯的尿毒癥癥狀 雖缺特異性證據(jù) 將RRT啟動(dòng)指征擴(kuò)展至 支持性治療 范圍 因?yàn)镽IFLE衰竭期患者不接受RRT者 有較高住院死亡率 最近研究提示 ICU患者達(dá)該期的AKI僅14 2 接受RRT 這些證據(jù)要求我們改變對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)與看法 是不是腎臟支持療法應(yīng)用不足還是延誤了呢 12 LossandEnd StageKidneyDisease 丟失與終末期腎病 Uchino的近期研究提示 13 8 的AKI患者在出院時(shí)仍然需要依賴透析治療 有關(guān)這一個(gè)階段的研究工作仍然十分的不足 來(lái)自近期的急性腎衰竭實(shí)驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)提示 需要RRT治療的AKI患者中完全恢復(fù)者不足50 13 AKI的流行病學(xué)與發(fā)病情況 Hoste對(duì)7個(gè)ICU中5383名重癥患者進(jìn)行了AKI分析 結(jié)果提示 危險(xiǎn)期者發(fā)生率12 死亡率8 8 損傷期者發(fā)生率27 死亡率11 4 衰竭期者發(fā)生率28 死亡率26 3 無(wú)AKI者總體死亡率僅為5 5 14 Uchino利用RIFLE對(duì)20126住院時(shí)間超24小時(shí)的患者進(jìn)行了3年隨訪 分析該體系的預(yù)測(cè)能力達(dá)到R期者為10 住院死亡的OR值2 5達(dá)到I期者為5 住院死亡的OR值5 4達(dá)到F期者為3 5 住院死亡的OR值10 1隨著RIF分析的增高 患者死亡率幾乎呈直線上升R組較無(wú)AKI者死亡率增加了2倍 15 16 1 高度的器官特異性 能夠區(qū)分腎實(shí)質(zhì) 腎前 腎后性AKI以及急性腎小球損傷 在臨床實(shí)際工作中 最好而且可利用的用于區(qū)別腎實(shí)質(zhì)性與腎前性AKI的實(shí)驗(yàn)方法就是尿沉渣檢查 腎小球?yàn)V過(guò)鈉的排泄分?jǐn)?shù) 腎前性損傷時(shí) 尿沉渣是正常的 而腎實(shí)質(zhì)性損傷時(shí)尿沉渣中可出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞 顆粒與白細(xì)胞或蠟樣管型 診斷AKI的理想生物標(biāo)志特點(diǎn) 17 2 能夠識(shí)別AKI的病因 低氧血癥 毒素 膿毒癥 或這些因素的聯(lián)合 3 與腎活檢組織學(xué)改變相關(guān)聯(lián) 也就是能夠反映腎活檢組織學(xué)變化 4 對(duì)于早期腎損傷具有位點(diǎn)特異性 能確定不同節(jié)段腎小管病變 AKI的發(fā)病機(jī)制涉及到小管的不同節(jié)段 5 相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定應(yīng)該簡(jiǎn)單而且快捷 準(zhǔn)確可靠 便宜而且易用 能進(jìn)行大規(guī)模樣本研究 18 6 與腎小管損傷的程度相關(guān) 對(duì)早期發(fā)現(xiàn)微小病變以及更嚴(yán)重?fù)p害的發(fā)作具有敏感性 這樣的標(biāo)志物應(yīng)該在AKI的全程可以進(jìn)行監(jiān)測(cè) 而且要有一定的閾值以評(píng)價(jià)AKI的進(jìn)展與緩解 至目前為止 尚沒(méi)有好的辦法來(lái)評(píng)價(jià)與區(qū)別良性 輕度 中度 嚴(yán)重腎功能異常 7 測(cè)定手段應(yīng)該是非侵入性 19 AKI的血清標(biāo)志物 血清肌酐 尿素氮 診斷早期AKI的最常用標(biāo)志 不管是否存在少尿與否 短期內(nèi)血清肌酐濃度水平升高即可檢測(cè)到AKI的發(fā)生 特別是嚴(yán)重少尿時(shí) 缺點(diǎn) 不能確定是否腎小管壞死 變化晚于腎小球?yàn)V過(guò)率的丟失 即不敏感 一般GFR丟失50 以上時(shí)才發(fā)生變化 腎外因素的影響較大如年齡 性別 體重 脫水 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 飲食 20 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白Neutrophilgelatinase associatedlipocalin NGAL 25KD蛋白質(zhì) 共價(jià)鍵結(jié)合于人類中性粒細(xì)胞明膠酶 是AKI敏感 特異 高度預(yù)示性的早期標(biāo)志物 血清NGAL測(cè)定可預(yù)示心肺旁路與造影劑后的AKI發(fā)生情況 也是重癥膿毒癥患者合并AKI敏感 但并不特異的生物標(biāo)志 血清中NGAL濃度水平高于25 g l時(shí)提示AKI 21 一種內(nèi)源性腎功能標(biāo)志物 早于肌酐 它即可以有助于診斷腎功能異常 也有助于明確AKI進(jìn)展 是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑 所有有核細(xì)胞產(chǎn)生 衡定速度向血液中釋放 較小分子量 13 3KD 帶有正電荷 易濾過(guò)到原尿 近曲小管完全吸收并分解代謝 反映重癥患者合并AKI時(shí) 較肌酐值早24 48小時(shí) 也就是說(shuō)它是早于肌酐的AKI診斷指標(biāo)之一 血清胱抑素C CystatinC 22 診斷AKI并不特異 因?yàn)樗皇鞘軗p腎小球?yàn)V過(guò)率的早期標(biāo)志物 而且不是腎小管損害 血清胱抑素C獨(dú)立于年齡 性別 種族 體重指數(shù) 脫水狀態(tài) 而且可以采用一種簡(jiǎn)單的nephelometric方法進(jìn)行測(cè)定 由于它是產(chǎn)生速度十分衡定 測(cè)定其血清濃度則可以反映腎小球?yàn)V過(guò)率水平 這并不受感染 肝病 炎癥的影響 23 尿液檢查是各種腎臟病的診斷 定性臨床特征 預(yù)測(cè)其臨床轉(zhuǎn)歸的常規(guī) 非創(chuàng)傷性方法 尿液中AKI生物標(biāo)志物應(yīng)該具備下列特點(diǎn) 1 可特異性地監(jiān)測(cè)腎小管損害 2 能早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害 在血清肌酐與尿素氮升高以前 3 它們的尿液中濃度水平必須與腎臟病的急性特點(diǎn)相關(guān) 4 能預(yù)測(cè)腎臟病的進(jìn)展與不良預(yù)后 5 有助于快速?zèng)Q定最佳治療選擇 尿液是測(cè)定AKI生物標(biāo)志的臨床標(biāo)本 24 1 壞死 調(diào)亡 損傷或功能異常的腎小管細(xì)胞釋放的酶類 它們必須進(jìn)入到尿液中 2 尿液中低分子量蛋白質(zhì) 分子量小于40KD 尿中出現(xiàn)這些物質(zhì)提示近端腎小管重吸收能力的損害 3 AKI過(guò)程中腎臟產(chǎn)生的特異性蛋白質(zhì) 文獻(xiàn)中推薦的AKI生物標(biāo)志物分為3類 25 腎小管不同位 如細(xì)胞膜 溶酶體 細(xì)胞質(zhì) 中含有不同的酶類 很多酶只在某些細(xì)胞的部位才會(huì)表達(dá) 所以測(cè)定分析尿液中這些酶譜的變化 將有可能為我們提供有關(guān)腎小管損害部位 程度或大小 特性等較為詳細(xì)的資料 或反映腎小管壞死或功能異常 腎臟局部的尿酶學(xué) 26 尿中水平升高提示腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣損害 微絨毛丟失 測(cè)定的技術(shù)難點(diǎn)是這些物質(zhì)相對(duì)不穩(wěn)定 尿液收集后4小時(shí)內(nèi)必須完成測(cè)定 而且需要對(duì)尿液中的干擾物質(zhì)進(jìn)行事先的預(yù)處理 這種處理可能需要層析柱濾過(guò) 腎小管刷狀緣酶 鹼性磷酸酶 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 alanine氨基肽酶 27 GST 近端腎小管上皮細(xì)胞合成 GST 遠(yuǎn)端小管合成 根據(jù)它們?cè)谀蛞褐械谋磉_(dá)來(lái)判斷小管損傷的部位 尿標(biāo)本的正確收集貯存需要加入一定的酶活性穩(wěn)定劑 胞漿酶類 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的同功酶 28 近端腎小管上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)最具活性的糖苷酶 可特異性反映腎小管損害 分子量較大 大于130KD 排除了腎小球?yàn)V過(guò)到尿液的可能 活動(dòng)性腎臟病病程中 尿中NAG水平持續(xù)性增高 尿中NAG活性增加提示腎小管細(xì)胞損害 持續(xù)高水平的尿NAG提示預(yù)后不良 溶酶體酶 NAG 29 尿液酶類譜是腎小管損害相當(dāng)敏感的標(biāo)志 與血清肌酐上升 GFR下降相關(guān) 尿酶譜變化早于腎小管性蛋白尿 更敏感 尿酶譜特點(diǎn)對(duì)于分析腎小管損傷的時(shí)間有一定的幫助 因?yàn)楸彼岚被拿?豐含半胱氨酸蛋白 CYR61 在腎損傷的第一天就可以出現(xiàn) AKI的后期下降 那怕腎損害依然在持續(xù) 30 腎小管釋放酶的敏感閾值較低 尿酶譜實(shí)用性受到很大限制 酶釋放雖然肯定與腎損傷有關(guān) 但不能確定其原因與是否可逆性 腎功能的標(biāo)準(zhǔn)血液標(biāo)志物升高前4天即可發(fā)現(xiàn)尿酶譜的變化 確認(rèn)那些AKI的高?；颊?便于早期采用干預(yù)性措施 31 低分子量蛋白質(zhì) 小于40KD 由多種細(xì)胞產(chǎn)生 通過(guò)腎小球?yàn)V膜進(jìn)入到尿液 在近曲小管完全重吸收 尿液中低分子量蛋白質(zhì)水平升高提示 小管蛋白尿 這些蛋白的濾過(guò)負(fù)荷過(guò)大 或者小管功能異常 損害 反映近端腎小管受損的最好尿低分子標(biāo)志物包括 1 2微球蛋白 視黃醇結(jié)合蛋白R(shí)BP 胱抑素C 尿液中低分子量蛋白質(zhì) 1 2微球蛋白 視黃醇結(jié)合蛋白R(shí)BP 胱抑素C 32 1 微球蛋白 31KD 肝臟合成后快速結(jié)合到血清免疫球蛋白A的蛋白質(zhì) 非結(jié)合游離態(tài)可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜 并被近端小管上皮重吸收 2 微球蛋白 12KD 與組織相容抗原具有同源性的蛋白質(zhì) 可自由通過(guò)腎小球 尿液中濃度增高提示腎臟毒性效應(yīng) 造影劑 但它并不是一個(gè)預(yù)測(cè)需要RRT的良好指標(biāo) 檢測(cè)這一物質(zhì)的最大困難在于它在不同PH值的尿液的穩(wěn)定性是不同 低于6時(shí)更差 在鹼性環(huán)境中它的穩(wěn)定性明顯改善 33 RBP 與血漿中前白蛋白具有一定的結(jié)合能力 轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A 易通過(guò)腎小球 完全由腎小管重吸收 即使腎小管重吸收能力的輕微下降也可以導(dǎo)致尿中RBP濃度升高 與 2 微球蛋白相比 RBP的優(yōu)點(diǎn)就在于它在低PH值環(huán)境下仍然保持穩(wěn)定 34 胱抑素C 13KD 易于通過(guò)腎小球 腎小管重吸收并代謝 而不被腎小管分泌 胱抑素C在尿中的濃度很低 不受非腎臟因素的影響 如年齡 體重指數(shù) 由于它不受生理節(jié)奏的影響 所以一次尿標(biāo)本測(cè)定即可 尿液中胱抑素C 肌酐比值是腎小管功能異常的一個(gè)良好標(biāo)志 腎小管功能受損時(shí) 尿中胱抑素C的濃度水平可以比正常值高200倍 AKI患者尿中胱抑素C排泄水平升高預(yù)示患者不良預(yù)后 早期即需要RRT 穩(wěn)定性好 可進(jìn)行常規(guī)貯存 35 尿中AKI特異性標(biāo)志物可以分為下面三類 1 與AKI相關(guān)的特異性基因表達(dá)的產(chǎn)物2 尿液中細(xì)胞因子與趨化因子3 腎小管的結(jié)構(gòu)與功能蛋白質(zhì) 腎臟產(chǎn)生的AKI特異性標(biāo)志物 36 CYR61 富豐半胱氨酸的肝素結(jié)合蛋白 密切結(jié)合在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì) 作為細(xì)胞信號(hào)分子完成很多功能 在組織修復(fù)與新生血管過(guò)程中起到保護(hù)作用 腎臟缺血后 可誘導(dǎo)腎小管上皮表達(dá)CYR61mRNA 腎臟缺血 30分鐘 后的3 6h尿中表達(dá)上升 6 9h達(dá)到高峰并維持24h 然后下降 雖然損害依然存在 由于它誘導(dǎo)速度很快 CYR61很可能會(huì)成為一個(gè)腎損害的早期標(biāo)志物 有助于建立有效保護(hù)性治療 與AKI相關(guān)的特異性基因表達(dá)的產(chǎn)物 37 NGAL 腎臟缺血 膿毒癥 腎毒性物質(zhì)可誘導(dǎo)NGAL基因表達(dá) NGAL的生理作用尚不清楚 腎臟缺血時(shí)NGAL在多種不同的腎單位多處可上調(diào)表達(dá) 近端小管增生細(xì)胞聚集 受損的腎小管表達(dá)NGAL 可誘導(dǎo)再上皮化 降低凋亡 心臟術(shù)后2hNGAL即上升 尿中早于血清 血清與尿液中NGAL的升高與血清肌酐水平密切相關(guān) 提示尿NGAL濃度是一種敏感 良好預(yù)測(cè)性 早期的標(biāo)志物 區(qū)別腎前性腎功能異常與AKI或慢性腎臟病 38 KIM 1 腎小管蛋白質(zhì) 健康人測(cè)不到 近端腎小管缺血與急性毒性時(shí)檢測(cè)到 尿中KIM 1的外功能域是人類AKI的特異性 敏感性 有前途的標(biāo)志物 不受尿液理化物性的影響 腎小管受損后第1天KIM 1升高至少5倍以上 而血清肌酐與尿素氮晚到受損后第3天才升高 心臟手術(shù)后幾個(gè)小時(shí)就會(huì)檢測(cè)到KIM 1在尿液中大幅增長(zhǎng) 尿KIM 1排泄水平升高對(duì)于檢測(cè)腎臟缺血相當(dāng)有特異性 而且?guī)缀酹?dú)立于慢性腎病的類型或尿道感染 對(duì)于AKI患者而言 高水平KIM 1預(yù)示患者的預(yù)后較差 39 炎癥性細(xì)胞因子 Gro IL 6 IL 8 與IL 18在AKI診斷中的價(jià)值有待進(jìn)一步確定 雖然它們可能會(huì)在AKI不同階段有所變化 因?yàn)橹匕Y患者特別是膿毒癥時(shí)均會(huì)升高 缺乏特異性 尿液中細(xì)胞因子與趨化因子 40 Gro 鼠角質(zhì)細(xì)胞來(lái)源化學(xué)趨化因子同源類似物 小鼠腎缺血時(shí) 18個(gè)被選細(xì)胞因子與化學(xué)趨化因子中 它是血清與尿液中第一個(gè)高表達(dá) 持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè) 缺血后3小時(shí) 其在血清與尿液中的濃度達(dá)到峰值 然而 組織學(xué)變化1小時(shí)后即很明顯 血清肌酐上升卻在缺血開(kāi)始12小時(shí)之后 測(cè)定尿液Gro 可早期診斷缺血誘導(dǎo)的AKI 預(yù)示AKI的進(jìn)展 需要RRT的腎移植者尿液中其濃度也明顯升高 而移植后腎功能正常者卻不高 41 IL 18 促炎癥細(xì)胞因子 多種組織缺血損害 炎癥過(guò)程中的介導(dǎo)物質(zhì) 可趨化中性粒細(xì)胞 在膿毒癥的病理生理過(guò)程中起到一定的作用 在缺血性腎小管壞死動(dòng)物模型 除了中性粒細(xì)胞的作用之外 caspase 1介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)IL 18活化參與了AKI的損害過(guò)程 這兩種因子的來(lái)源是缺血的小管上皮細(xì)胞 42 缺血與腎毒性導(dǎo)致的AKI時(shí) 測(cè)定尿中IL 18是一種簡(jiǎn)單 可靠 便宜的早期檢測(cè)手段 在診斷AKI時(shí) IL 18的尿液濃度測(cè)定的敏感率與特異率均在90 以上 在不同重癥患者人群中 包括心臟手術(shù)后的兒童 尿中IL 18升高發(fā)生于AKI診斷之前的24 48小時(shí) 而且與臨床狀況的惡化相關(guān) 43 F 肌動(dòng)蛋白 近端腎小管的頂端膜對(duì)缺血十分敏感 發(fā)生快速 5分鐘內(nèi) 時(shí)間依賴性結(jié)構(gòu)變化 源于微絨毛內(nèi)肌動(dòng)蛋白解聚 肌動(dòng)蛋白去聚合因子 ADF 19KD 磷酸化蛋白質(zhì)結(jié)合性肌動(dòng)蛋白 對(duì)肌動(dòng)蛋白解聚動(dòng)力過(guò)程具有調(diào)節(jié)作用 缺血引起PH的下降 導(dǎo)致PH依賴性ADF去磷酸化進(jìn)而激活該蛋白質(zhì) 導(dǎo)致細(xì)胞頂膜部位F 肌動(dòng)蛋白的貼覆 去聚合 脫落 成為微絨毛破壞的原因 在生理環(huán)境下 尿中均測(cè)不到ADF與肌動(dòng)蛋白 低氧后30分鐘尿中即可發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì) 腎小管的結(jié)構(gòu)與功能蛋白質(zhì) 44 NHE3 鈉氫轉(zhuǎn)換子3 是腎小管上最為豐富的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)子 定位于腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞的項(xiàng)膜 頂膜下的內(nèi)涵體 可吸收腎小球?yàn)V液中60 70 的鈉與碳酸氫鹽 AKI時(shí)腎小管內(nèi)重吸收鈉能力下降提示該因子丟失 尿液中NHE3水平升高認(rèn)為是急性腎小管損害的一個(gè)標(biāo)志 可用于區(qū)別缺血 中毒性AKI與其它腎