a-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用與注意事.doc

a-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用與注意事項第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科 吳捷思考經(jīng)DECODA研究，哪種血糖與心血管危險關(guān)系更為密切？與英美人群相比，我國人群的飲食結(jié)構(gòu)的特點是什么？常用口服降糖藥（拜糖平）經(jīng)尿液排出比例約為多少？敘 述關(guān)于a葡萄糖苷酶抑制劑的副作用和注意事項a-糖苷酶抑制劑的基本情況導(dǎo)讀：a-糖苷酶抑制劑能夠降低餐后血糖大約是20%-50%，同時也可以使空腹的血糖下降約10%，另外，這個有研究認為對309例糖尿病患者的服用阿卡波糖三年，除了降低血糖以外還能夠明顯的下降胰高血糖素樣即GOP-1的水平。a-糖苷酶抑制劑它主要包括阿卡波糖（Acarbose）拜唐蘋、伏格列波糖（倍欣）。1.阿卡波糖是1990年由德國拜爾制藥公司開發(fā)上市，它的作用是對腸道內(nèi)的蔗糖酶，麥芽糖酶，無精酶和葡萄糖淀粉酶都具有強烈的抑制作用，具有良好的藥動學(xué)性質(zhì)，毒性低，因此,被許多國家廣泛的推薦為二弦糖尿病治療的一個主要的藥物.2.背興1994年上市的因其所用的劑量小不良反應(yīng)少療效突出，目前也已經(jīng)在多個國家被廣泛使用.a-糖苷酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點主要是由環(huán)己糖醇和氨基糖組成的一個假雙糖結(jié)構(gòu)，它是抑制a-糖苷酶活性中心所必須的一個部分，在假雙糖結(jié)構(gòu)的兩側(cè)或者一側(cè)連接有不同數(shù)目的葡萄糖分子，有研究發(fā)現(xiàn)這個化合物中連接葡萄糖分子數(shù)目與其對應(yīng)的a-糖苷酶抑制劑的抑制作用強度有關(guān)。a-糖苷酶抑制劑的作用機制a-糖苷酶它主要是抑制a-葡萄糖苷酶，a-葡萄糖苷酶能夠?qū)⑿》肿拥膹?fù)合物分解為單糖后方能夠吸收，因此a-糖苷酶抑制劑它能夠延緩腸道碳水化合物的吸收，降低餐后血糖，減少餐后高血糖對細胞的刺激作用，減少餐后的胰島素的一個分泌。食物中的絕大部分碳水化合物為復(fù)合糖，包括分子量小的低聚糖（寡糖）以及分子量較大的多糖。 復(fù)合糖必須在小腸上皮細胞刷狀緣處被a-糖苷酶作用分解為單糖后，才能被吸收。食物中含量最多的是淀粉，必須經(jīng)過a-糖苷酶作用分解。如上圖所示：阿卡波糖與小腸粘膜上皮細胞的a-糖苷酶的結(jié)合阻礙多醣，低聚糖和雙醣的水解，使單糖進入小腸吸收血液減少，從而降低餐后血糖的水平，那么食物中如果含淀粉多的時候，阿卡波糖的降糖效果會更加明顯。a-糖苷酶抑制劑的作用機理：1、延緩腸道碳水化合物的吸收；2、抑制葡萄糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為單糖（主要為葡萄糖） 后，方能吸收；3、降低餐后高血糖；4、減輕餐后高血糖對細胞的刺激作用a-糖苷酶抑制劑適應(yīng)證（1）用于2型糖尿病治療可單獨應(yīng)用。（2）也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效。（3）對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者共用應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生。（4）糖耐量異常（IGT)的干預(yù)治療。a-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用a-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用特點是能夠降低餐后血糖，減少心血管事件的發(fā)生，減少低血糖的發(fā)生，并且可以用于糖尿量異常階段的一個干預(yù)治療，還有a-糖苷酶抑制劑它能夠改善胰島素抵抗，副作用小等特點。a-糖苷酶抑制劑降低餐后的血糖。在糖尿病治療的這個指南里面， a-糖苷酶抑制劑它主要適用于以碳水化合物為主要食物成分而餐后血糖升高的患者，有研究指出碳水化合物占百分之50以上則a-糖苷酶降糖效果更為明顯。a-糖苷酶抑制劑更適用于中國人群，因為和英美人群相比我國純熱量的精制糖攝入較低，而淀粉的攝入量較高，在中國人當(dāng)中它的淀粉攝入比率可以高達54.3%。另外有研究指出在中國的糖尿病人群當(dāng)中，它的主要的特點是49%的病人都是以餐后血糖升高為主，而在美國人群中糖尿病人群當(dāng)中它的餐后血糖升高為主的病人就占19%。這是潘長玉教授發(fā)表的對于拜糖平進行五個月的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，拜糖平能夠降低餐后血糖高達5.49mg/L，而糖化血紅蛋白下降1.4%，餐后血糖能夠下降2.34mg/L，與國外報道的降低糖化血紅蛋白到1.0%有較大的差異，提示拜糖平在中國的患者人群當(dāng)中有更好的降糖效果。國際上的研究普遍認為，a-糖苷酶抑制劑能夠降低餐后血糖大約是20%-50%，同時也可以使空腹的血糖下降約10%。有研究認為對309例糖尿病患者的服用阿卡波糖三年，除了降低血糖以外還能夠明顯的下降胰高血糖素樣即GOP-1的水平。國際一項大型的研究認為，拜糖平它能夠下降餐后血糖是2.3mg/L，空腹血糖是1.1mg/L，糖化血紅蛋白能夠下降0.8%。餐后血糖的水平，對控制這個糖化血紅蛋白它的意義是非常重要的。所以我們從糖化血紅蛋白的角度，餐后血糖是一個可靠的指標(biāo)。良好的餐后血糖控制，尤其是對餐后血糖波動的控制，有助于糖化血紅蛋白的達標(biāo)。a-糖苷酶抑制劑具有明顯的減少心血管疾病的發(fā)生的作用，除了以上所講的它能夠明顯的降低血糖和血脂以外，與餐后血糖的高血糖跟心血管的危險關(guān)系，也有非常重要的一個關(guān)系，研究表明與空腹血糖相比餐后血糖與心血管關(guān)系更為密切，如圖所示，當(dāng)餐后血糖大于11.1mg/L的時候，心血管死亡的事件和異常死亡的事件明顯增加，而空腹血糖大于7.0，它的心血管死亡事件沒有明顯的升高，因此，a-糖苷酶抑制劑對減少心血管事件具有非常重要的意義。a-糖苷酶抑制劑能夠減少餐后低血糖的發(fā)生，阿卡波糖(acarbose)與優(yōu)降糖聯(lián)合使用，不但可以改善協(xié)調(diào)控制，同時減少低血糖發(fā)生危險。研究比較安慰劑、阿卡波糖優(yōu)降糖、阿卡波糖、優(yōu)降糖四組的血糖控制和低血糖發(fā)生情況。研究納入84例2型糖尿病患者 (FPG：120180 mg/dl；餐后血糖140240 mg/dl)。研究在2家中心分為雙盲、安慰劑對照2組進行。阿卡波糖劑量為100 mg/日; 優(yōu)降糖劑量為3.5 mg/日。阿卡波糖優(yōu)降糖可降低餐后血糖(23.7+/-17.3 mg/dl) （與阿卡波糖(acarbose)組相比， 58.4+/-31.6 mg/dl ）、 （與優(yōu)降糖組相比， 56.9+/-42.8 mg/dl ）、 （與安慰劑組相比， 101.6+/-49.2 mg/dl ）；均達到統(tǒng)計學(xué)意義的差異。與優(yōu)降糖組相比，聯(lián)合使用拜唐蘋反而可以降低低血糖的發(fā)生危險。由于糖苷酶的作用被抑制和餐后血糖峰濃度的降低， 可減輕高血糖刺激的胰島素過度分泌所致的低血糖反應(yīng)。a-糖苷酶抑制劑能用于糖尿量異常階段的一個干預(yù)治療，拜糖平與預(yù)混胰島素合用治療了82名一性糖尿病患者時，低血糖的發(fā)生率是25%，而單獨用預(yù)混胰島素，低血糖的發(fā)生率是86%，具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義，即拜糖平與胰島素合用時可以減少低血糖的發(fā)生。這是德國的一項研究，在被研究者拜糖平是給予50mg，一天三次。比較治療前，和用拜糖平治療七周以后的血糖水平。結(jié)果很明顯，用拜糖平治療以后，血糖水平的峰值明顯下降，低谷明顯減少，即拜糖平具有消峰去谷的作用，可以明顯的減輕血糖的波動，因此它更適用于老年人。另外有研究表明，當(dāng)糖化血紅蛋白接近7.0%的時候，這時候，如果選用a-糖苷酶抑制劑能夠使糖化血紅蛋白進一步下降到6.5%甚至是控制到6.0%，這時候發(fā)生低血糖的危險又比較少從而起到既降糖又安全達標(biāo)的一個效果。a-糖苷酶抑制劑可以改善胰島素抵抗，降低餐后血漿胰島素水平更明顯。對72人為期72wk的觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿卡波糖后餐后血漿胰島素升高的水平明顯低于甲磺吡脲。對22例2型糖尿病老年病人服用阿卡波糖12個月，空腹血糖和胰島素水平以及餐后血糖和胰島素水平都明顯低于對照組。對于原先就有胰島素分泌降低的病人，服用阿卡波糖后血漿的胰島素變化不大或有輕度的升高。a-糖苷酶抑制劑對胃腸道具有一個明顯的作用，a-糖苷酶抑制劑它能夠?qū)@個碳水化合物減少分解，分解以后能接到一個保護的作用，因此可以減少糖尿病病人的一個饑餓感，對于改善糖尿病病人的生活質(zhì)量具有很重要的意義，有報道表明阿卡波糖能夠抑制混合食物以后的胃排空，降低餐后血糖依賴的抑胃肽（GIP)的釋放，增強餐后胃腸道對GLP-1、膽囊收縮素( CCK)和YY肽(P YY)的反應(yīng)。那么這些胃腸道激素是當(dāng)前關(guān)注的一個熱點，特別是GLP-1，它被認為是能夠促進胰島素細胞對血糖的反應(yīng)，從而在血糖升高時增加胰島素的分泌，并增加胰島素的敏感性，另外GLP-1,能夠被認為是能減少胃腸道的一個排空，從而產(chǎn)生飽腹感，因此GLP-1的升高是降低餐后血糖的一個重要的調(diào)節(jié)劑，也可以是看做腸道對碳水化合物吸收及減少的重要標(biāo)志，另外有研究認為，阿卡波糖可以降低糖尿病結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險，那么糖尿病的本身是可使結(jié)腸癌的發(fā)病的風(fēng)險是增加30%，現(xiàn)在要證明阿卡波糖降低結(jié)腸癌發(fā)病的風(fēng)險還需要積累大量的臨床證據(jù)，但服用阿卡波糖以后，由于腸道菌群發(fā)生變化，大便ph值和值鉛化酶的活性降低，以及腸蠕動的增加等等，都可以間接的促進，促進大腸的蠕動，這對這個降低結(jié)腸癌的發(fā)病的風(fēng)險具有重要的意義。a-糖苷酶抑制劑的藥代動力學(xué)，拜糖平目前口服主要是在腸道中降解，在腸道中吸收是很少，大約只有2%，而在尿中的排泄率也很低，只有1.7%左右，服用以后它的抑制作用是呈肯定性的，服藥后幾分鐘即可觀察到血糖的下降，那么作用的維持時間大約是35個小時。與其他的口服降糖藥相比a-糖苷酶抑制劑，特別是拜糖平的作用是一個非常安全的藥物，經(jīng)人體吸收大約只有1%2%，而在尿中的排泄率僅為1%。拜唐蘋僅12吸收入血，在尿中出現(xiàn)的比例僅為1.7% 它的口服方法是，下面以拜糖平為例，它主要是進餐時服用，或者是將本品嚼碎與食物一起服用，拜糖平服用的方法是從小劑量開始，并且每隔一到兩周按需要逐漸增加計量。拜糖平開始口服是25-50毫克，一天兩到三次，最大計量可至一次是200毫克，一天三次，本品的療效和腸道的不良反應(yīng)以及和食物的組成有一定的關(guān)系，那么食物中必須有足夠的碳水化合物，如果是占到碳水化合物的比例占所有食物比例的30%以上，那么拜糖平它使用的效果是比較明顯。a-糖苷酶抑制劑的副作用，a-糖苷酶抑制劑主要的一個副作用就是胃腸道反應(yīng)，在腸疾病和腸功能紊亂的當(dāng)中，它要慎用，那么單獨使用a-糖苷酶抑制劑不導(dǎo)致低血糖，聯(lián)合用藥時仍有可能發(fā)生低血糖。如果發(fā)生低血糖的時候是直接用葡萄糖處理，那么拜糖平是一個比較安全的用藥，它在腸道的吸收大約只有2%，但是肝腎功能不全的患者，比如肌酐大于180微克/升的時候，應(yīng)該還是要慎用的。那么和其他的口服降糖藥相比，拜糖平主要的副作用是胃腸道的一個反應(yīng)，因此在和其他的降糖藥相比，它的不良反應(yīng)還是比較少的。有嚴重的造血系統(tǒng)障礙者，感染發(fā)熱者，孕婦以及哺乳期的患者，18歲以下的患者，惡性腫瘤者禁止使用。避免同時服用抗酸劑、考來烯胺、腸道吸附劑以及助消化的酶制劑，如淀粉酶、胰酶，因可能會削弱本品的療效。同時合用其它降糖藥，如胰島素、磺脲類或二甲雙胍，有可能發(fā)生低血糖，應(yīng)密切觀察，必要時減少上述降糖