獸藥殘留一抗生素的研究進(jìn)展.doc

論文獸藥殘留一抗生素的研究進(jìn)展姓名：魏杰學(xué)院：動(dòng)物科學(xué)學(xué)院專業(yè)：野生動(dòng)物與自然保護(hù)區(qū)管理學(xué)號(hào)：1202605021抗生素的研究進(jìn)展抗生素分為天然品和人工合成品，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的部分合成產(chǎn)品。1981年我國(guó)第四次全國(guó)抗生素學(xué)術(shù)會(huì)議指出，近些年來在抗生素的作用對(duì)象方面，除了抗菌以外，在抗腫瘤，抗病毒，抗原蟲、寄生蟲和昆蟲等領(lǐng)域也有較快發(fā)展。有些抗生素具有抑制某些特異酶的功能，另外一些抗生素則具有其他的生物活性或生理活性的作用。鑒于“抗菌素”早已越出了抗菌范圍，繼續(xù)使用抗菌素這一名詞已不能適應(yīng)專業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展，也不符合實(shí)際情況了。因此，會(huì)議決定將抗菌素正式更名為抗生素。正常情況下，大多數(shù)新啟用的抗生素在若干年內(nèi)都會(huì)因病原菌產(chǎn)生抗藥性而失去原有效力，而不正確的使用，更加重了耐藥細(xì)菌的急劇增長(zhǎng)。一般來說，幾乎所有臨床醫(yī)師都基本了解抗生素在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)如-內(nèi)酰胺類的致敏性;氨基糖甙類的耳毒性;大環(huán)內(nèi)脂抗生素在臨床上應(yīng)用量大，面廣、品種多、更新快、各類藥品之間相互作用關(guān)系復(fù)雜，聯(lián)合用藥日趨增多，預(yù)防用藥日趨廣泛。因此臨床上抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率及耐藥性仍然逐年增加。這些問題的發(fā)生，除抗生素本身的因素外，與藥物的有效選擇、合理應(yīng)用都有重要關(guān)系。而合理使用抗生素需根據(jù)具體病人具體分析，制定出個(gè)體化治療方案。絕沒有一個(gè)固定方案可以在不同情況下套用。選擇針對(duì)性較強(qiáng)的抗生素是取得抗感染療效的關(guān)鍵。因此合理選用與合理用藥是合理使用抗生素的兩個(gè)關(guān)鍵性問題。在獸類抗生素方面，當(dāng)今，畜禽養(yǎng)殖規(guī)模越來越大，全世界在養(yǎng)殖業(yè)中使用抗生素的情況比較普遍，我國(guó)是養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素較為嚴(yán)重的國(guó)家之一，一系列消息也引發(fā)了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注和熱議。 啊啊對(duì)于抗生素濫用，能用用中草藥代替抗生素？中國(guó)社會(huì)科學(xué)院中醫(yī)藥事業(yè)國(guó)情調(diào)研組陳其廣無比擔(dān)憂，他認(rèn)為，由此引發(fā)的食品安全問題已經(jīng)到了關(guān)乎我們民族繁衍的程度。他介紹，多年來，為克服現(xiàn)代化學(xué)合成飼料添加劑與抗生素藥物的濫用，我國(guó)一些專家與養(yǎng)殖企業(yè)一直在探索運(yùn)用中草藥解決抗生素污染問題。北京飼料工業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)謝仲權(quán)從1996年開始關(guān)注飼料中的抗生素問題，“國(guó)外養(yǎng)殖方式只求數(shù)量不求質(zhì)量只講效益不講安全，這種掠奪式的養(yǎng)殖方式對(duì)國(guó)內(nèi)是一種誤導(dǎo)?！币庾R(shí)到問題嚴(yán)重的他聯(lián)合了一些企業(yè)成立天然植物添加劑委員會(huì)，試圖通過天然植物中草藥飼料添加劑解決養(yǎng)殖出現(xiàn)的問題。經(jīng)過研究，他發(fā)現(xiàn)可以用金銀花、蓮翹、大青葉、牛蒡子、馬齒莧、魚腥草等中草藥代替抗生素。他把這一研究成果應(yīng)用到企業(yè)，成效顯著。一些研究表明，飼料中添加中草藥可明顯改變腸道細(xì)菌組成及數(shù)量，使有益菌類增加，并抑制大部分條件致病菌的生長(zhǎng)。而且中草藥添加劑在畜禽體內(nèi)發(fā)揮有效作用后可被分解，沒有毒害與殘留，不產(chǎn)生抗藥性。廣州市飼料工業(yè)協(xié)會(huì)多年來也在推廣“安全飼料，風(fēng)味食品工程”，利用中草藥優(yōu)勢(shì)解決了食品安全與質(zhì)量問題。不過讓謝仲權(quán)感到遺憾的是，天然中草藥并沒有列入農(nóng)業(yè)部飼料添加劑目錄里，對(duì)于推廣這種養(yǎng)殖方式缺乏政策上的支持。據(jù)謝仲權(quán)介紹，目前天然中草藥添加劑在各省份都有試用，但最多的省份也只有5%的份額?！昂芏囵B(yǎng)殖戶都意識(shí)到抗生素的問題，他們自己也不吃自己養(yǎng)出來的豬，如果他們知道有替代品，政府又支持，我們可以為食品安全發(fā)揮作用?！彼f。謝仲權(quán)認(rèn)為，推廣中草藥飼料添加劑是個(gè)系統(tǒng)工程，需要在觀念上引導(dǎo)，同時(shí)要進(jìn)行廣泛的健康養(yǎng)殖配套技術(shù)推廣示范工作。托拉菌素-最新動(dòng)物專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素托拉菌素是美國(guó)輝瑞動(dòng)物保健公司開發(fā)的獸類專用的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，歐盟和美國(guó)已批準(zhǔn)將此藥用于牛和豬呼吸系統(tǒng)疾病的防治。托拉菌素給藥后吸收迅速生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，藥效持久。腸胃外單次給藥即能提供全程的治療，在獸醫(yī)臨床應(yīng)用具有廣闊的前景。本文綜述了托拉菌素的理化性質(zhì)、作用機(jī)理、抗茵活性、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床 應(yīng)用和不良反應(yīng)為該藥在獸醫(yī)臨床中的應(yīng)用提供資料。 1 結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 托拉菌素（tulathromycin）是由10%的13員氮雜內(nèi)酯環(huán)和90%的15員氮雜內(nèi)酯環(huán)的2個(gè)同分異構(gòu)體組成的混合物，分子式為C41H79N3O12，分子量為806.23，分子結(jié)構(gòu)為（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(丙胺基)甲基-L-核-已吡喃糖基-氧2-乙基-3,4,10-三羥基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基 氧-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷 (15-員大環(huán) )和(2R,3R,6R,8R,9R,10S,11S,12R)-11-2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-(丙胺基)甲基- -L-核-已吡喃糖基氧-2-(1R,2R)-1,2-二羥基-1-甲基丁基-8-羥基的-3,6,8,10,12-五甲基-9-3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-D-木-已吡喃糖基氧-1-氧雜-4-氮雜環(huán)十五烷-13-one (反式內(nèi)酯化的13-員大環(huán)) 。兩個(gè)同分異構(gòu)體通過內(nèi)酯帶分別在C11和C13位連接其他相同的分子而不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。托拉菌素含3個(gè)堿性的氨基基團(tuán)，在溶液中呈強(qiáng)的負(fù)電性，pKa值為8.6，9.6，9.9；它有利于穿透革蘭氏陰性菌的外膜；當(dāng)氨基未離子化時(shí)，呈親脂性；代謝時(shí)穩(wěn)定。 2 藥效學(xué) 托拉菌素通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。托拉菌素具有混合的抑菌和殺菌活性，取決于藥物濃度、細(xì)菌種類、體外抗菌試驗(yàn)條件。對(duì)從動(dòng)物分離到的腸球菌、金色葡萄球菌、大腸桿菌、S. enterica有抑菌活性。MIC，MBC和時(shí)間-抑制動(dòng)力學(xué)研究表明托拉菌素對(duì)從動(dòng)物分離到的空腸彎曲桿菌和C. coli.具有殺菌活性1，對(duì)藥物-細(xì)菌復(fù)合物也有殺菌活性。 托拉菌素是廣譜抗菌藥，對(duì)一些G+和G- 有抗菌活性，尤其對(duì)牛和豬呼吸系統(tǒng)疾病病原菌敏感，如胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴斯德菌、出血敗血性巴氏桿菌、睡眠嗜組織菌（睡眠嗜血菌）、肺炎支原體、副豬嗜血桿菌、支氣管敗血性博德特氏菌等。Godinho KS等2 托拉菌素的體外抗菌活性與試驗(yàn)培養(yǎng)基的pH有關(guān)系，當(dāng)pH值低于NCCLS推薦的PH標(biāo)準(zhǔn)范圍(7.27.4)時(shí)，托拉菌素的抗菌活性將發(fā)生相應(yīng)的變化。在一定范圍內(nèi)，pH值降低，抗菌活性降低。pH發(fā)生微小變化也會(huì)導(dǎo)致托拉菌素抗菌活性的顯著變化（見表1）。除牛外，大多數(shù)動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)容物和糞便的pH通常小于7.0。pH效應(yīng)在其它的大環(huán)內(nèi)酯類藥物也有介紹。托拉菌素具有這種特性是因?yàn)橥欣胤肿佑?個(gè)可電離的基團(tuán)。從中性到酸性條件，分子的高位正電荷將會(huì)使脂質(zhì)的溶解度降低，從而使托拉菌素穿透細(xì)胞壁的能力降低，不能到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)4 ?？傊?，托拉菌素具有的廣譜的體外活性會(huì)在動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)容物和糞便中顯著降低。 Hart FJ5和Nutsch RG等6報(bào)道，以2.5mg/kg單劑量肌肉注射托拉菌素治療人工感染豬的放線桿菌胸膜肺炎時(shí)，與連續(xù)3天重復(fù)給予頭孢噻呋的療效差異不顯著。 McKelvie J7等報(bào)道，以2.5mg/kg劑量單次肌肉注射托拉菌素治療人工感染豬的支原體肺炎，效果優(yōu)于連用5天給予恩諾沙星。與恩諾沙星治療組相比，托拉菌素治療組豬肺組織的相對(duì)重量和體重增加不明顯，但咳嗽、肺損傷傷痕癥狀卻較輕。Nanjiani IA等8報(bào)道，以2.5mg/kg劑量單次肌肉注射托拉菌素治療自然感染呼吸系統(tǒng)疾病的349頭豬，效果與連續(xù)應(yīng)用2天硫姆林、氟苯尼考相當(dāng)。Skogerboe TL、Nutsch RG、Kilgore WR、Kilgore WR、Godinho KS、Godinho KS等9-14分別以2.5mg/kg劑量單次皮下注射托拉菌素治療未分化的患呼吸系統(tǒng)疾病的病牛，效果優(yōu)于連用3 天的替米考星和氟苯尼考。Rooney KA15以皮下注射給藥預(yù)防高危發(fā)病牛群的呼吸系統(tǒng)疾病，效果強(qiáng)于替米考星、氟苯尼考。 3 藥動(dòng)學(xué) 托拉菌素的藥代動(dòng)力學(xué)特征是單劑量給藥后，于注射部位迅速吸收，有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，消除緩慢，表觀分布容積（Vd）大，生物利用度（F）高 16,17，外周組織濃度高于血漿濃度。廣泛的組織分布和良好的細(xì)胞滲透能力是托拉菌素代謝動(dòng)力學(xué)重要的特征。在免疫細(xì)胞中聚積也是托拉菌素的重要特征。肺組織的藥物濃度始終高于血藥濃度，藥物在肺泡巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞中聚積，隨后從這些細(xì)胞中緩慢釋放。托拉菌素在給藥前期肺內(nèi)的聚積明顯。 Nowakowski MA等18測(cè)定了托拉菌素在牛體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和肺組織內(nèi)藥物濃度，結(jié)果表明：?jiǎn)蝿┝?.5mg/kg體重在頸部皮下注射給藥后，托拉菌素吸收迅速而且完全，給藥15min后血藥濃度達(dá)峰值，在肺內(nèi)維持較高而且持久的藥物濃度，相對(duì)生物利用度超過90%，清除率（Cl）為170mL/hr/kg.。托拉菌素在全身各組織分布廣泛，表觀分布容積（Vd）為11L/kg， Vd大主要是因?yàn)橥欣卦谂ｓw內(nèi)的消除半衰期很長(zhǎng)，在血漿中2.75天，肺內(nèi)8.75天。去勢(shì)牛和母牛的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒有區(qū)別。 托拉菌素較為安全，無致癌、致畸和遺傳毒性，不會(huì)誘導(dǎo)基因突變，但可能產(chǎn)生心臟毒性。據(jù)報(bào)道，6月齡牛單劑量皮下注射12.5mg/kg體重和15mg/kg體重給藥后，出現(xiàn)急性心臟毒性，表現(xiàn)為心肌層變性多病灶的損傷。給藥后牛會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的多涎和呼吸困難現(xiàn)象，豬會(huì)出現(xiàn)輕微的多涎，但時(shí)間很短，一般小于4小時(shí)。托拉菌素注射后會(huì)出現(xiàn)組織局部反應(yīng)。出現(xiàn)毒性現(xiàn)象的主要原因是使用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于治療劑量。常用的給藥方式是皮下注射和肌肉注射，口服給藥會(huì)出現(xiàn)低度急性毒性，靜脈注射給藥會(huì)出現(xiàn)中度的毒性。因此，應(yīng)用托拉菌素防治牛和豬呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)必須在獸醫(yī)指導(dǎo)下進(jìn)行。 抗生素的濫用正在中國(guó)養(yǎng)殖業(yè)形成惡性循環(huán)，何時(shí)將抗生素當(dāng)“槍支”管？由此引發(fā)的食品安全問題已經(jīng)到了關(guān)乎我們民族繁衍的程度。長(zhǎng)期食用“有抗食品”，消費(fèi)者的耐藥性也會(huì)不知不覺增強(qiáng)，等于在人體內(nèi)埋下一顆“隱形炸彈”，一旦患病，很可能就無藥可治。(12月8日國(guó)際先驅(qū)導(dǎo)報(bào))在今天的社會(huì)，抗生素之所以被大面積濫用，很重要的一個(gè)原因在于，人們可以隨時(shí)隨地的買到這種特殊藥品。換句話來說，要遏止住當(dāng)前這種社會(huì)亂象，最有效也最快見效的一個(gè)方法就是從藥品的管理著手，這是完全可行，也是非常有必要的。在這方面，我們應(yīng)該向一些發(fā)達(dá)國(guó)家學(xué)習(xí)，那就是在源頭上進(jìn)行嚴(yán)格的管理，將濫用抗生素的風(fēng)險(xiǎn)看成“槍支”，購買這種特殊藥品必須經(jīng)過專業(yè)人士把關(guān)同意，認(rèn)為確有必要，才能予以購買。在美國(guó)等一些發(fā)達(dá)國(guó)家，槍支很容易買到，可是抗生素很難買到。問題恐怕不在于藥品銷售者們有多么自律與有社會(huì)公德！關(guān)鍵在于，政府出臺(tái)了嚴(yán)格的管理法規(guī)，一旦有經(jīng)營(yíng)機(jī)構(gòu)違法，就要受到包括停止經(jīng)營(yíng)資質(zhì)在內(nèi)的一系列嚴(yán)厲懲罰。這種管理的“狠”，才是商家不敢違法亂賣抗生素的真正原因所在！沒有醫(yī)生們的處方，藥店等經(jīng)營(yíng)機(jī)構(gòu)根本不敢亂賣抗生素給個(gè)人。那些沒有醫(yī)藥知識(shí)的個(gè)人即使是想濫用，也許都是一件難事，這正是管理者們希望看到的那種場(chǎng)景。反觀我們身邊，不能說我們的政府衛(wèi)生職能部門就沒有出臺(tái)過相關(guān)內(nèi)容的管理規(guī)定。按照當(dāng)前的法規(guī)，所有口服和注射制劑的抗菌藥物均為處方藥，在藥店購買要持醫(yī)生處方。政府也早在2000年就提出建立藥品分類管理制度，即處方藥、非處方藥分類管理。隨后，從2004年7月1日起，藥監(jiān)部門再次強(qiáng)調(diào)，全國(guó)范圍內(nèi)所有零售藥店必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方，才能銷售未列入非處方藥藥品目錄的各種抗菌藥物。在畜牧業(yè)一樣如此，農(nóng)業(yè)部出臺(tái)的允許使用的飼料添加劑品種目錄動(dòng)物源性食品中獸藥最高殘留限量等規(guī)定一樣強(qiáng)調(diào)過，不得在飼養(yǎng)過程中濫用抗生素。但是，這些法規(guī)在執(zhí)行上卻向來是形同虛設(shè)，如稻草人一般。有專業(yè)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)抗生素人均年消費(fèi)量在138克左右這一數(shù)字是美國(guó)的10倍。這就讓我們看到，雖然一樣有管理法規(guī)，但因?yàn)閳?zhí)行的巨大差異，最后呈現(xiàn)出兩種懸殊的結(jié)果！當(dāng)下，中國(guó)已經(jīng)是世界上公認(rèn)抗生素濫用最嚴(yán)重的國(guó)家之一。如何治理這種社會(huì)困局，這就要追問政府，何時(shí)將抗生素當(dāng)“槍支”管？這個(gè)答案的結(jié)果與方向有可能與我們每一個(gè)人的健康水平和生活質(zhì)量息息相關(guān)。雖然在動(dòng)物飼料中添加抗生素的危害性已經(jīng)被人們所關(guān)注，可一些養(yǎng)殖戶們利益熏心，為了減少養(yǎng)殖物發(fā)病，增加經(jīng)濟(jì)效益，長(zhǎng)時(shí)間喂養(yǎng)大量抗生素和其它違規(guī)藥物，甚至是人還沒有吃的藥已經(jīng)用在了豬身上。去年全國(guó)飼料產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)督檢測(cè)結(jié)果表明違法違規(guī)添加藥物檢出率依然如故。相關(guān)人士說，雖然各級(jí)質(zhì)量監(jiān)督中心會(huì)不定期地進(jìn)行抽檢，但是由于大部分飼養(yǎng)戶是分散飼養(yǎng)，無法進(jìn)行系統(tǒng)檢查。而另一部分原因來自雜牌的飼料生產(chǎn)廠家，到目前為止，我國(guó)濃縮飼料工業(yè)產(chǎn)量達(dá)1000萬噸，添加劑預(yù)混合達(dá)160萬噸，全國(guó)僅生產(chǎn)預(yù)混料的企業(yè)就達(dá)數(shù)百家，產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，有的濫加藥物，包裝不標(biāo)明成分，在市場(chǎng)上大量流通。由于品種太多太雜，國(guó)內(nèi)動(dòng)物組織中摻混的干擾物質(zhì)已影響了藥殘的檢出，使得國(guó)外可行的檢驗(yàn)方法在國(guó)內(nèi)已變得不可行。現(xiàn)在，連藥檢專家都難以說清，圈養(yǎng)的家畜到底被喂養(yǎng)了多少種藥用添加劑。與此同時(shí)，幾乎所有的餐飲部門都不會(huì)對(duì)原料的來源進(jìn)行再檢查。一位五星級(jí)酒店的管理人員說，“我們根本沒有設(shè)施進(jìn)行相關(guān)檢查，只能說我們的原料都來自國(guó)家部門檢查公認(rèn)的一些質(zhì)量有保障的單位，我們相信相關(guān)部門所頒發(fā)的合格證明?！倍湲?dāng)勞公司，美國(guó)最大的肉類采購者之一，去年宣布禁止直接供應(yīng)商在2004年以后使用抗生素來加快動(dòng)物的生長(zhǎng)。麥當(dāng)勞公司將要求它們每年提供一份自我證明報(bào)告，表明它們提供的肉類產(chǎn)品是“清白的”。一位消費(fèi)者說，“我們?cè)敢舛嗷ㄥX來吃安全的食物，可誰能保證我們吃到的就是安全無害的食品呢?”鑒于有抗食物的危害性，世界