張記興--藥物制劑新技術(shù).ppt

第十章藥物制劑新技術(shù) 張紀興副教授 第十章藥物制劑新技術(shù) 一 內(nèi)容簡介1 掌握包合技術(shù)的定義 特點 制備 2 掌握固體分散技術(shù)的定義 特點 載體 制備 速效與緩釋原理 3 熟悉微囊化技術(shù)的定義 特點 制備 微囊評價4 了解微球的種類及制備方法5 了解脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu) 特點 制備方法 二 包合技術(shù) 一 定義 特點與制備方法 按飽和水溶液法包合 然后噴霧干燥 研磨法藥物冷凍干燥法包合材料飽和水溶液法包合材料 加水成糊狀包合材料飽和水溶液 加入藥物飽和水溶液加入藥物 研磨包合加入藥物攪拌包合 干燥攪拌包合冷凍干燥 洗滌洗滌 干燥干燥 噴霧干燥法 冷凍干燥法 研磨法 藥物 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類環(huán)糊精 尿素 膽酸 葡聚糖凝膠 纖維素 淀粉等 常用環(huán)糊精極其衍生物1 1 2環(huán)糊精來源 環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶淀粉環(huán)狀低聚糖 嗜堿性芽胞桿菌 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 結(jié)構(gòu) 環(huán)糊精由6 12個D 葡萄糖分子以1 4 糖苷鍵連接的環(huán)狀中空圓筒形 孔穴的開口及外部呈親水性 孔穴的內(nèi)部呈疏水性 品種 6 7 8個葡萄糖分子 三種環(huán)糊精 環(huán)糊精毒性很低 最常用但在水中溶解度低 且溶解度隨溫度的升高而升高 性質(zhì) P352表16 1表16 2 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 1 1 3環(huán)糊精衍生物水溶性環(huán)糊精衍生物 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 疏水性環(huán)糊精衍生物E CYD 微溶于水比 CYD吸濕性小具有表面活性在酸性條件下比 環(huán)糊精穩(wěn)定具有一定的緩釋作用 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 1 2 環(huán)糊精飽和水溶液將 環(huán)糊精溶解于水制成飽和溶液 通常在高于室溫下進行 可增加 環(huán)糊精的溶解度 提高藥物包合率1 3加入藥物藥物可直接加入 環(huán)糊精飽和水溶液中 難溶性藥物也可用少量有機溶劑溶解 以提高其分散度 有利于提高包合率 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 1 4攪拌包合加入藥物后應(yīng)攪拌足夠時間 促使藥物被包合 30min 數(shù)h藥物的包合率與攪拌時的溫度有關(guān) 藥物對熱穩(wěn)定 可在較高溫度下包合 以提高包合率1 5洗滌 干燥包合物濾過后 用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈?將未包封的藥物除去 干燥即得 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 驗證包合物特點 主分子不同單分子 環(huán)糊精 籠狀多分子 尿素 晶格洞穴大分子 葡聚糖凝膠 纖維素 多孔結(jié)構(gòu)組成比例摩爾比1 1對藥物的要求原子數(shù) 5溶解度 10g L稠環(huán)數(shù) 5分子量100 400藥物極性是形成包合物的重要因素 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 驗證X 射線衍射法紅外光譜法核磁共振法熱分析法 1 飽和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料種類1 1 2環(huán)糊精1 1 3環(huán)糊精衍生物1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5洗滌 干燥 1 6驗證 2 研磨法特點 操作簡單 研磨程度難控制 包合率重復(fù)性較差 2 研磨法 環(huán)糊精糊狀物 加入藥物 研磨包合 干燥 洗滌 干燥 驗證 適于不容易析出沉淀熱不穩(wěn)定藥物包合物疏松 溶解度好 可制成注射用無菌粉末 3 冷凍干燥法包合材料 飽和水溶液 加入藥物 攪拌包合 冷凍干燥 干燥溫度高 受熱時間短適合大批量生產(chǎn)適合于難溶性 疏水性藥物 4 噴霧干燥法1 1包合材料 1 2 環(huán)糊精飽和水溶液 1 3加入藥物 1 4攪拌包合 1 5噴霧干燥 1 6驗證 二 固體分散體技術(shù) 一 定義 特點 制備方法 二 制備流程 噴霧 冷凍 干燥 溶解 藥物 載體溶劑噴霧 冷凍 干燥法溶劑 熔融法小劑量藥物熱不穩(wěn)定 易揮發(fā)溶劑法熱穩(wěn)定藥物載體熔融法藥物 載體 有機溶劑熔融藥物 載體有機溶劑 混合熔融蒸發(fā) 驟冷固化驟冷固化驟冷固化 1 1藥物與載體1 1 1藥物本法方法簡單 適用于對熱穩(wěn)定藥物的制備 1 1 2載體 1 水溶性載體高分子化合物 表面活性劑 有機酸 糖與醇 聚乙二醇 PEG4000 6000溶于水及有機溶劑 能使藥物以分子狀態(tài)分散 聚維酮 PVPK15 K30 K90溶于水及有機溶劑 對藥物有抑晶性 易吸潮析出藥物結(jié)晶 含聚氧乙烯基 泊洛沙姆188溶于水及有機溶劑 對藥物具有抑晶性 毒性小 可靜脈注射 枸櫞酸 酒石酸 琥珀酸 膽酸 脫氧膽酸溶于水 不溶于有機溶劑 不適宜酸敏感藥物 常用半乳糖 蔗糖 甘露醇 山梨醇 木糖醇 水溶性強 毒性小 2 難溶性材料纖維素類 EC聚丙稀酸樹脂類 Eudragit RL RS 蠟類 膽固醇 棕櫚酸甘油脂膽固醇硬脂酸脂 巴西棕櫚酸 3 腸溶性材料纖維素類 CAP HPMCP 聚丙稀酸樹脂類 Eudragit L S 丙稀酸樹脂II III 1 2熔融熔融溫度取決于藥物及載體的熔點 1 3 驟冷固化關(guān)鍵操作高溫迅速冷卻 達到高的過包合狀態(tài) 使藥物不易結(jié)晶 而呈高度分散 1 4檢查1 4 1驗證固體分散體熱分析法 X 射線衍射法 紅外譜法 核磁共振法1 4 2溶解性質(zhì)速效原理 藥物的分散狀態(tài) 分子 膠態(tài) 微晶 無定形態(tài)分散 溶出速率大大提高 載體材料對藥物溶出的促進作用 增加藥物的可濕性 分散度 抑制藥物結(jié)晶性 緩釋原理 載體材料的疏水性 使藥物溶出減慢 呈現(xiàn)緩釋作用 適宜 對熱不穩(wěn)定易揮發(fā)藥物常用材料 PVP 半乳糖 甘露醇 膽酸 常用有機溶劑 氯仿 無水乙醇 丙酮 可能導(dǎo)致有機溶劑殘留及有機溶劑引起藥物重結(jié)晶而降低分散度 適宜劑量小于50mg液體藥物常用材料 PEG糖類有機酸 適宜連續(xù)生產(chǎn)溶劑 冷凍干燥法適宜對熱不穩(wěn)定藥物 三 微型包囊技術(shù) 一 定義 特點與微型包囊技術(shù) 二 微型包囊技術(shù)制備流程 物理機械法藥物化學(xué)法物理化學(xué)法單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑 非溶劑法改變溫度法液中干燥法 1 單凝聚法1 1藥物 囊心物 藥物 不溶性固體或液體附加劑 穩(wěn)定劑 稀釋劑增塑劑 阻滯 促進 劑1 2囊材天然高分子 半合成高分子 合成高分子 明膠 兩性電荷 殼聚糖 正電荷 阿拉伯膠 負電荷 海藻酸鹽 負電荷 MC HPMC CMC Na CAP EC 非生物降解 聚酰胺 硅橡膠 可生物降解降解 聚乳酸 PLA 聚乳酸 聚羥基乙酸 PLAGA 不同pH下降解 聚丙稀酸樹脂 Eudragit 聚乙烯醇 PVA 1 3混懸液或乳劑不溶性固體或液體藥物適當(dāng)分散 混懸或乳化 才能使藥物得到有效包封 并有較小的粒徑 1 4凝聚囊凝聚劑奪取明膠分子中水化膜 明膠溶解度下降從溶液析出而凝聚成囊成囊的關(guān)鍵 凝聚系統(tǒng) 最佳組成需要通過繪制三元相圖來決定 成囊溫度 影響產(chǎn)率及微囊粒徑 溫度低 易膠凝 產(chǎn)率高 粒徑大 一般在50 C藥物 藥物 不溶于水 應(yīng)有一親水性 并與囊材有一定親和力凝聚劑 強親水性電解質(zhì) 硫酸鈉 硫酸銨 凝聚能力較強 強親水性非電解質(zhì) 乙醇 丙酮 調(diào)節(jié)pH 降低微囊 水界面張力 同時電荷排斥作用使得微囊具有較好的囊型 1 5沉降囊加入稀釋液 Na2SO4溶液 濃度 凝聚體系中Na2SO4濃度 1 5 濃度過高或過低 可使凝聚囊粘連成團或溶解 體積 凝聚體系總體積3倍 目的 分離凝聚囊 防止加入固化劑時產(chǎn)生粘連 1 6固化囊加入交聯(lián)劑得不可逆微囊 甲醛作交聯(lián)劑 通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)交聯(lián)程度受甲醛濃度 反應(yīng)時間 介質(zhì)pH值等因素的影響 交聯(lián)最佳pH范圍是8 91 7微囊用水洗至無甲醛 即得微囊 1 8微囊的評價 1 微囊的與粒徑形態(tài) 園形或橢圓形粒徑 因處方 工藝而改變影響微囊粒徑的因素 囊的囊心物大小 囊材的用量 制備方法 制備時的攪拌速率 附加劑的濃度 2 微囊的載藥量與包封率載藥量 微囊內(nèi)藥量 微囊總重量 l00 包封率 微囊內(nèi)藥量 微囊內(nèi)藥量 介質(zhì)中藥量 l00 3 微囊中藥物釋放釋放機理 擴散 藥物透過完整的囊壁 屬于物理過程 囊壁溶解 囊壁在溶液的體積 溫度及pH 與酶無關(guān) 的作用下溶解 藥物釋放 屬于物理化學(xué)過程 囊壁消化與降解 囊壁在酶作用下消化降解 藥物釋放 屬于生化過程 影響藥物釋放速率的因素 微囊的粒徑 囊壁的厚度 囊壁的物理化學(xué)性質(zhì) 藥物的性質(zhì) 附加劑的性質(zhì) 工藝條件 pH 溶出介質(zhì)的離子強度 2 復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法制備微囊除成囊條件與但凝聚法不同外 其他如固化 微囊的評價等但凝聚法相同 1 1藥物1 2明膠溶液3 5 阿拉伯膠溶液1 3混懸液或乳劑50 C5 HAc調(diào)節(jié)pH4 0 4 51 4凝聚囊30 40 C成囊體系3倍的水1 5沉降囊15 C37 甲醛溶液20 NaOH調(diào)節(jié)pH8 91 6固化囊 水洗至無甲醛1 7微囊 1 8微囊的評價 3 溶劑 非溶劑法在囊材溶液 溶劑 中加入另一種對囊材不溶劑的溶劑 非溶劑 使囊材溶解度降低沉積出來而形成微囊 而藥物在兩種溶劑中均不溶解 3 溶劑 非溶劑法囊材溶于溶劑 加入非溶劑凝聚囊 處理微囊 4 改變溫度法囊材在一定溶劑中溶解度