醫(yī)學(xué)課件化學(xué)物與環(huán)境

化學(xué)物在環(huán)境中的相互關(guān)系示意圖 空氣Cair 水Cwater 生物Cbiota 土壤Csoil 沉積底物Csediment Kaso Kaw Ksew Kbw 化學(xué)物吸收和保持機(jī)理 環(huán)境分散 有機(jī)體吸收 轉(zhuǎn)換 排出 凈化 水 土壤 空氣中的化學(xué)物 表面吸附和 或經(jīng)食物攝入 分配 器官 組織內(nèi)的動態(tài)平衡 穩(wěn)態(tài) 平臺 新陳代謝 母體化學(xué)物 與細(xì)胞成份反應(yīng) 代謝產(chǎn)物 新陳代謝 中間物 分布 外源母體化學(xué)物和 或其化學(xué)反應(yīng)代謝物所誘發(fā)的毒性可能機(jī)制 去毒作用 外源母體化學(xué)物 反應(yīng)代謝產(chǎn)物 代謝活化作用 共價(jià)結(jié)合 氧化 自由基形成 惰性代謝物 蛋白質(zhì)包括酶 核酸 RNADNA 脂類 小分子物質(zhì) ATPUDPG等 脂類或DNA自由基 超氧化 氫過氧化或羥氫氧自由基 潛在生態(tài)效應(yīng) 目標(biāo) 基準(zhǔn) 指導(dǎo)方針 標(biāo)準(zhǔn) 目標(biāo) objective 環(huán)境控制努力所要達(dá)到的目標(biāo)或目的 目標(biāo)選擇涉及鑒定被保護(hù)的用途 基準(zhǔn) criteria 對科學(xué)數(shù)據(jù)的編輯或處理 用以決定環(huán)境介質(zhì)質(zhì)量對某一選定目標(biāo)是否適合 基準(zhǔn)包括用于回答問題所需的科學(xué)的支持?jǐn)?shù)據(jù) 與構(gòu)建目標(biāo)不同 構(gòu)建基準(zhǔn)是嚴(yán)格的科學(xué)過程 涉及收集有關(guān)潛在污染物的數(shù)據(jù) 例如水質(zhì)基準(zhǔn) 土壤質(zhì)量基準(zhǔn) 大氣質(zhì)量基準(zhǔn) 沉積物質(zhì)量基準(zhǔn)等 指導(dǎo)方針 guidelines 設(shè)計(jì)用以幫助環(huán)境管理者對影響環(huán)境質(zhì)量的某些問題作出決策 在某些行政區(qū) 指導(dǎo)方針具有更為精確的定義 標(biāo)準(zhǔn) standards 環(huán)境管理中 標(biāo)準(zhǔn)代表規(guī)定的數(shù)值或數(shù)值集合 用于對比實(shí)際出現(xiàn)在周邊環(huán)境介質(zhì) 周邊環(huán)境標(biāo)準(zhǔn) 中 或排放 流出物的濃度和數(shù)量 構(gòu)建周邊環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對環(huán)境介質(zhì)質(zhì)量的規(guī)定值 這些數(shù)值對于需要保護(hù)的目標(biāo)是有必要的 制定過程利用科學(xué)知識 由基準(zhǔn)提供 和影響污染控制的社會經(jīng)濟(jì)因素 周邊環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可設(shè)置有害物質(zhì)量或濃度的上限 或所需物質(zhì)的下限 或規(guī)定數(shù)值的范圍 設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)不完全是技術(shù)決策問題 周邊環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立包括下述階段 1 標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)評價(jià) 科學(xué)的 經(jīng)濟(jì)的 各類工業(yè)的 2 標(biāo)準(zhǔn)的政治選擇過程 公眾參與 3 效益 費(fèi)用判斷涉及復(fù)雜的超出技術(shù)的數(shù)值判斷 例如 污水排放標(biāo)準(zhǔn)的制定涉及技術(shù)輸入和非技術(shù)輸入 1 技術(shù)考慮 污染輸入和去除機(jī)理的數(shù)學(xué)模型 2 非技術(shù)考慮 經(jīng)濟(jì) 3 基于技術(shù)的排放標(biāo)準(zhǔn)是有局限性的 美國 中國國家環(huán)保局淡水水質(zhì)基準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn) WER 代表水效應(yīng)比例 選擇溶解濃度則假定等于1 沉積物質(zhì)量基準(zhǔn) sedimentqualitycriteria SQC 的應(yīng)用 沉積物質(zhì)量評價(jià)三合一 Triad 方法的組成 沉積物質(zhì)量評價(jià)三合一方法判斷矩陣 包括來源控制和一級 二級 三級治理措施中的全部或部分 核實(shí)需要更新的化學(xué)分析 例如質(zhì)量評定和質(zhì)量控制QA QC 分析檢測限 和毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 例如實(shí)驗(yàn)質(zhì)量評定和質(zhì)量控制QA QC 顆粒粒徑等修正因子 考慮進(jìn)行附加的化學(xué)分析 1 某些情況下需懷疑氨的毒性 2 核查底棲群落數(shù)據(jù) 尤其是統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 以便確認(rèn)未發(fā)生結(jié)構(gòu)改變 否則考慮進(jìn)行來源控制 3 核查化學(xué)分析的完整性以及QA QC 進(jìn)一步考慮附加分析來鑒別其它可能引發(fā)毒性和群落改變的原因或來源 評價(jià)生物有效性 毒性的方法 外推低劑量的某些數(shù)學(xué)模型 外推低劑量的數(shù)學(xué)模型 威布爾模型 假設(shè)效應(yīng)發(fā)生的點(diǎn)概率是劑量對數(shù)的函數(shù)并呈威布爾分布 其中 P d 為某暴露劑量 d 下 預(yù)期效應(yīng)的發(fā)生概率 d為暴露劑量 和m為曲線擬合參數(shù) 均大于0 分別為1 1和1次打擊后才可誘發(fā)一次反應(yīng) u為預(yù)測的打擊次數(shù) k 1 1 0 0時(shí) 關(guān)系曲線分別為線形和亞線形 高劑量段為向上彎曲 腫瘤出現(xiàn)時(shí)間模型 劑量所導(dǎo)致的某種遲發(fā)效應(yīng)的點(diǎn)頻率 作為出現(xiàn)效應(yīng)所需時(shí)間的對數(shù)函數(shù) 其分布成正態(tài)分布 若發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化的時(shí)間遵從Armitage Doll多階段模型 則腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間概率如公式所示 w表示腫瘤形成潛伏期 適用于估計(jì)如暴露只占生命周期一段時(shí)間等情況下的致癌危險(xiǎn)度 生理藥代謝動力學(xué)模型 屬于機(jī)理性模型 通過綜合分析影響化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化的因素 預(yù)測化學(xué)物在靶組織或器官的生物有效劑量 包括分配系數(shù) 生理常數(shù)和生化常數(shù)三類參數(shù) 1 2 3 4 5 反應(yīng)時(shí)間毒性資料的劑量 響應(yīng)模型 基線劑量法 benchmarkdose BMD 步驟和劑量響應(yīng)關(guān)系模型 P d 在劑量d發(fā)生某一反應(yīng)的概率 m d 在劑量d的平均反應(yīng) c q d 估計(jì)參數(shù) 補(bǔ)充內(nèi)容 I 急性毒性 指機(jī)體一次或在24小時(shí)內(nèi)多次接觸外來化合物之后引發(fā)的中毒效應(yīng) 表現(xiàn)在不同水平上的損害甚至死亡 基于急性毒性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法稱為急性毒性試驗(yàn) 是毒性試驗(yàn)的第一步 目的主要有 1 確定對實(shí)驗(yàn)動物的LD50或LC50 有效劑量 和某種效應(yīng)的急性閾劑量 2 闡明急性毒性的劑量 響應(yīng)關(guān)系和特征 3 機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的動力學(xué)變化 4 為進(jìn)一步的亞急性 慢性和特殊毒性試驗(yàn)提供依據(jù) 常用的補(bǔ)充LD50不足的另一參數(shù)是化學(xué)物急性作用帶 acuteeffectzone Zac 一般指毒性上限與下限的比值 即死亡劑量與最低毒作用劑量之間的劑量范圍 其大小反映急性閾劑量 Limac 距離LD50的寬窄 愈大表明引起急性死亡的危險(xiǎn)性愈小 Zac LD50 Limac目前有主張使用 Zac LD84 LD16 因兩者之間正好是致死劑量響應(yīng)曲線的直線部分 也是LD50 16數(shù)值 或用劑量 死亡曲線的概率單位的斜率表示 亞急性毒性作用 實(shí)驗(yàn)動物連續(xù)多日接觸較大劑量的外來化合物所出現(xiàn)的中毒效應(yīng) 較大劑量指小于急性LD50的劑量 主要探討亞急性毒性的閾劑量和亞急性未觀察到毒效應(yīng)的劑量水平 NOEL 為慢性試驗(yàn)提供接觸劑量和觀察指標(biāo) 亞急性毒性研究中的參數(shù) 亞急性效應(yīng)評價(jià)取決于兩個(gè)重要因素 1 生理和行為參數(shù)的選擇 用于預(yù)測生態(tài)顯著性響應(yīng) 2 亞致死響應(yīng)的實(shí)驗(yàn)測定 亞致死效應(yīng) 亞致死效應(yīng)是指因攝食干擾 非正常生長或行為 更大的易被捕食性 更低的拓殖能力 或其它間接原因而被破壞的生理或行為活動 但尚未造成即時(shí)的死亡 盡管死亡可能會在以后發(fā)生 亞致死效應(yīng)不僅會導(dǎo)致各自物種種群的改變 而且會導(dǎo)致物種組成和多樣性的變化 亞致死效應(yīng) 1 通過在某一組織或發(fā)育水平上施加污染物壓迫而引發(fā) 2 通過在發(fā)育的后期階段結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變而加以辨識 3 在發(fā)育的深入階段較低的存活潛力充分表明其顯著性 亞致死響應(yīng)根據(jù)對有機(jī)體的效應(yīng)可劃分為不同類型 1 生理的 2 生化 細(xì)胞結(jié)構(gòu) 3 行為 4 生殖 毒性檢測方法中 測定可以利用現(xiàn)場 野外實(shí)驗(yàn)和調(diào)查 也可以利用模型生態(tài)系統(tǒng)測試或?qū)嶒?yàn)室生物方法進(jìn)行 實(shí)驗(yàn)室中 實(shí)驗(yàn)條件可以控制 受試物種的響應(yīng)在很大程度上可觀察或監(jiān)測 受試物種的響應(yīng)可大致分為 1 急性效應(yīng) 有機(jī)體響應(yīng)嚴(yán)重 足以造成通常在96小時(shí)以內(nèi)的快速響應(yīng) 通常用96hLC50 2 亞急性效應(yīng) 有機(jī)體響應(yīng)嚴(yán)重程度低于類型 1 而且時(shí)間相對較長 3 慢性效應(yīng) 對一連續(xù)條件的有機(jī)體響應(yīng)保持至少其生命周期的10 補(bǔ)充內(nèi)容 II 慢性毒性 指以低劑量外來化合物長期暴露 觀察其對實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的毒性效應(yīng) 確定外來化合物的毒性下限 即長期接觸引起機(jī)體危害的閾劑量和無作用劑量 為危險(xiǎn)性評價(jià)和制定接觸的安全限量標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù) 慢性毒性作用帶 Zch 指急性閾濃度 劑量 與慢性閾濃度 劑量 之比值 是評價(jià)慢性中毒危險(xiǎn)性的指標(biāo) 慢性毒作用帶愈寬 表明該物質(zhì)引起慢性中毒的潛在危險(xiǎn)性愈大Zch Limac Limch特殊毒性試驗(yàn) 如聯(lián)合毒性測量 常包括 1 獨(dú)立作用 independent 相互不干擾 2 相加作用 additive 毒效應(yīng)強(qiáng)度表現(xiàn)為簡單加和關(guān)系 3 協(xié)同作用 synergistic 或增強(qiáng)作用 potentiation 毒效應(yīng)大于各自毒效應(yīng)之和 4 拮抗作用 antagonistic 干擾 削弱毒效應(yīng) 低于各自單獨(dú)作用時(shí)的毒效應(yīng) 行為毒理 機(jī)體接觸外來化合物后 形成內(nèi)源性刺激或損傷所引起的機(jī)體各系統(tǒng) 尤其是神經(jīng)系統(tǒng)總和反應(yīng)的最終表達(dá) 主要采用神經(jīng)生理學(xué)和心理學(xué)調(diào)查方法 以及神經(jīng)生物化學(xué)方法 補(bǔ)充內(nèi)容 III 劑量 效應(yīng)關(guān)系根據(jù)個(gè)體接觸環(huán)境污染物的健康效應(yīng)不同 可分為 1 污染物在體內(nèi)增加 不引發(fā)代謝 生理 生化或其它功能活動的改變 2 體內(nèi)污染負(fù)荷進(jìn)一步增加 引起代謝 生理功能或組織器官形態(tài)結(jié)構(gòu)的輕微變化 但變化沒有病理生理學(xué)意義 3 負(fù)荷水平足以導(dǎo)致有病理生理意義上的改變 但尚未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀 4 個(gè)體受到污染物的嚴(yán)重?fù)p傷 出現(xiàn)臨床疾病 5 嚴(yán)重中毒或死亡 劑量 反應(yīng)關(guān)系反應(yīng) 響應(yīng) 是指 產(chǎn)生特殊效應(yīng)群體占接觸群體整體的百分比 劑量 反應(yīng)關(guān)系是流行病學(xué)研究的最常用的形式 低劑量時(shí) 幾乎所有個(gè)體均無反應(yīng) 高劑量時(shí) 幾乎所有個(gè)體均發(fā)生反應(yīng) 形成S型曲線 反映個(gè)體的敏感性差異 屬于個(gè)體敏感度的常規(guī)分布形式 但在某些研究中 該關(guān)系呈現(xiàn)直線關(guān)系 例如癌癥發(fā)病相對危險(xiǎn)度與放射接觸劑量之間關(guān)系的研究 效應(yīng) effect 與反應(yīng) response 不能互換 前者指個(gè)體或群體因接觸而產(chǎn)生的生物學(xué)變化 后者指出現(xiàn)特定效應(yīng)的個(gè)體占總體的百分?jǐn)?shù)比例 頻率 劑量 效應(yīng)關(guān)系中 生物學(xué)效應(yīng)的單位為計(jì)量單位 而劑量 反應(yīng)關(guān)系中的單位是比率或比值 流行病學(xué)通常使用接觸 效應(yīng)關(guān)系和接觸 反應(yīng)關(guān)系 盡管前者也受到重視 但后者更為重要 它有助于建立各種有害因素的健康效應(yīng)譜 確定環(huán)境污染的危害程度 危害范圍和引發(fā)不利效應(yīng)的最大接觸劑量水平 常用的流行病學(xué)研究方法 A 觀察性研究 B 實(shí)驗(yàn)性研究 前者包括生態(tài)研究 現(xiàn)況研究 病例 對照研究和隊(duì)列研究 后者包括隨機(jī)對照研究 現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn) 流行病學(xué)研究中的潛在誤差 隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差 后者分為 選擇偏倚 測量偏倚 混雜 控制混雜最常用的方法是隨機(jī)化規(guī)定研究群體 配對 流行病學(xué)中病因 cause 的研究評估一種可能的病因與結(jié)果關(guān)系的性質(zhì)所采用的步驟 1 時(shí)間先后 temporalrelationship 2 合乎情理 plausibility 3 一致性 consistency 4 聯(lián)系強(qiáng)度 strength 5 劑量 反應(yīng)關(guān)系 dose responserelationship 6 可逆性 reversibility 7 研究設(shè)計(jì) studydesign 8 依證據(jù)判斷 judgingtheevidence 補(bǔ)充內(nèi)容 IV 美國化學(xué)化工研究所推薦的免疫毒性檢測方案 國內(nèi)免疫毒性檢測方案 整體實(shí)驗(yàn) 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 與體外實(shí)驗(yàn)的比較 毒物作用的三個(gè)時(shí)相 毒物存在的劑型和劑量 接觸相 毒物 吸收 分布 代謝 排出 毒物動力相 靶組織中與受體相互作用 可吸收毒物 活性物的有效劑量 效應(yīng) 毒效相 假定的因污染物介入導(dǎo)致食物網(wǎng)改變 P P P H H H C C TC P 污染壓迫 P P P H C C TC TC 頂級食肉動物 C 食肉動物 H 食草動物 P 生產(chǎn)者 生物種群因污染而發(fā)生變化的一般模式 濃度 因子 有機(jī)體種群 有機(jī)體種群 濃度 因子 污染情形 自然情形 自然范圍 污染情形 污染情形 x y 有機(jī)體a 有機(jī)體b 有機(jī)體c 有機(jī)體d r s A B 物質(zhì)自然產(chǎn)生濃度和有機(jī)體生存必需因子所引發(fā)的種群響應(yīng) 但是有害的 已超出自然生態(tài)系統(tǒng)所遭遇的范圍 物質(zhì)或因子引發(fā)的種群響應(yīng) 物質(zhì)或因子不是自然生態(tài)系統(tǒng)的一部分 在某種水平上有害 有毒物對生態(tài)系統(tǒng)影響的一般特征 數(shù)量或測量 生物量 對數(shù)比例 毒物濃度 物種多樣性 生物量 施加有毒物 簡單施加有毒物 植物 食草動物 食肉動物 頂級食肉動物 A B 時(shí)間 生態(tài)系統(tǒng)遭受有毒物壓迫的預(yù)期變化 遺傳性致癌物的歸宿及其與致腫瘤作用的關(guān)系 化學(xué)物質(zhì) 排出 有或無生物轉(zhuǎn)化 排出化學(xué)物質(zhì) 前致癌物 中間代謝物 生物活化 活性代謝物 共價(jià)結(jié)合 與GSH 酚類物質(zhì)等結(jié)合 結(jié)合型代謝物 與大分子共價(jià)結(jié)合 改變的關(guān)鍵性大分子 改變的遺傳物質(zhì) 修復(fù) 復(fù)制 保留遺傳程序 啟動的腫瘤細(xì)胞 促進(jìn) 腫瘤 修復(fù)的共價(jià)鍵遺傳物質(zhì) 正常細(xì)胞 改變的非關(guān)鍵性大分子 突變后果示意圖 DNA損傷 修復(fù)效率 體細(xì)胞突變 生殖細(xì)胞