基 因 工 程 藥 物 的 發(fā) 展 前 景.doc

基 因 工 程 藥 物 的 發(fā) 展 前 景周先建2003年4月12日一、 概況 自從DNA重組技術(shù)于1972年誕生以來(lái)，作為現(xiàn)代生物技術(shù)核心的基因工程技術(shù)得到飛速的發(fā)展。1982年美國(guó)Lilly公司首先將重組胰島素投放市場(chǎng)，標(biāo)志著世界第一個(gè)基因工程藥物的誕生。目前，世界各國(guó)都將基因工程及其逐漸加速的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程視為國(guó)民經(jīng)濟(jì)的新增長(zhǎng)點(diǎn)，展開(kāi)了激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。到1999年底為止，全球至少已有近 3000家生物工程公司在從事生物藥品與基因產(chǎn)品研究與開(kāi)發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在歐美諸國(guó)，已經(jīng)上市的基因工程藥品接近一百種，大約還有超過(guò)300種以上的藥物處于臨床試驗(yàn)階段，約2000種在研究開(kāi)發(fā)中，形成了一個(gè)巨大的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)生了不可估量的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 基因工程藥物的定義：將目的基因用DNA重組的方法連接在載體上，然后將載體導(dǎo)入靶細(xì)胞（微生物、哺乳動(dòng)物細(xì)胞或人體組織靶細(xì)胞），使目的基因在靶細(xì)胞中得到表達(dá)，最后將表達(dá)的目的蛋白質(zhì)提純及做成制劑，從而成為蛋白類(lèi)藥或疫苗。這就稱(chēng)為基因工程藥物。若目的基因直接在人體組織靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，就成為基因治療，但目前尚沒(méi)有基于基因治療技術(shù)的藥物被正式批準(zhǔn)。 基因工程藥物因?yàn)槠浏熜Ш?，副作用?應(yīng)用范圍廣泛而成為各國(guó)政府和企業(yè)投資研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，大量的基因工程藥品連續(xù)問(wèn)世，年產(chǎn)值達(dá)數(shù)十億美元。自1982年問(wèn)世以來(lái)，基因工程藥物成為制藥行業(yè)的一支奇兵，每年平均有3-4個(gè)新藥或疫苗問(wèn)世，開(kāi)發(fā)成功的約五十多個(gè)藥品已廣泛應(yīng)用于治療癌癥、肝炎、發(fā)育不良、糖尿病、囊纖維變性和一些遺傳病上，在很多領(lǐng)域特別是疑難病癥上，起到了傳統(tǒng)化學(xué)藥物難以達(dá)到的作用。其原因在于，基因工程制藥物的研究與開(kāi)發(fā)多是以對(duì)疾病的分子水平上的有了解為基礎(chǔ)的，往往會(huì)產(chǎn)生意想不到的高療效?；蚬こ讨圃焖幮袠I(yè)在近二十年中的飛速發(fā)展是以分子遺傳、分子生物、分子病理、生物物理等基礎(chǔ)學(xué)科的突破，以及基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和蛋白質(zhì)工程等基礎(chǔ)工程學(xué)科的高速進(jìn)展為后盾的。基因工程藥物的開(kāi)發(fā)時(shí)間為5-7年，比開(kāi)發(fā)新化學(xué)單體（10-12年）要短一些，當(dāng)然這也與各國(guó)政府的支持有關(guān)。據(jù)報(bào)道，開(kāi)發(fā)活性蛋白生物創(chuàng)新藥的成功率按開(kāi)發(fā)的5個(gè)階段大致是：臨床前的成功率為15%，一期臨床為27%，二期臨床為40%，三期臨床為80%，注冊(cè)登記為90%，總體成功率大大高于化學(xué)藥。適應(yīng)癥不斷延伸也是蛋白類(lèi)藥物的一大特點(diǎn)。例如，rhG-CSF，91年上市時(shí)批的適應(yīng)癥是化療并發(fā)中性粒細(xì)胞減少，到95年11月13日止，又增加了骨髓移植，嚴(yán)重慢性中性粒細(xì)胞減少及外周及外周血干細(xì)胞移植等適應(yīng)癥。因此，基因工程生物藥物發(fā)展包括新品種和新適應(yīng)癥兩個(gè)方面。二、美國(guó)基因工程藥物的發(fā)展前景 美國(guó)是現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)源地，其基因工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)以及產(chǎn)業(yè)化居于世界領(lǐng)先地位。美國(guó)已擁有世界上一半的生物技術(shù)公司和一半的生物技術(shù)專(zhuān)利。1996年美國(guó)就已有1300多家專(zhuān)門(mén)從事生物技術(shù)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的公司（其中70%是從事醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)公司），其銷(xiāo)售額達(dá)101億美元之多，年增長(zhǎng)率為12。這其中20%的公司已上市。 據(jù)1998年美國(guó)藥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了56種生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品上市，其中絕大多數(shù)為基因工程藥物。此外，還有200多種基因工程藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中至少有五分之一的產(chǎn)品將可能在今后10年內(nèi)上市。1999年美國(guó)基因工程藥物的銷(xiāo)售額為75.6億美元（占生物技術(shù)產(chǎn)品總額的75），年增長(zhǎng)率為12.6。基因工程藥物為美國(guó)的一些公司創(chuàng)造了豐厚的回報(bào)，取得了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，這可以從下表中的數(shù)據(jù)反映出來(lái)： 10大生物技術(shù)藥品 (依1998年全球銷(xiāo)量,單位百萬(wàn)美元.)Product Indicated Use 1998Sales1997-98%CHG Developer Marketer 1. Epogen Red blood cell enhancement 1,380.0 19.0 Amgen Amgen 2. Procrit Red blood cell enhancement 1,363.0 16.6 Amgen Johnson & Johnson 3. Neupogen Restoration of white blood cells 1,120.0 5.7 Amgen Amgen 4. Humulin Diabetes mellitus 959.2 2.6 Genentech Eli Lilly 5. Engerix-B Prevention of hepatitis B 886.7 50.3 Genentech SmithKline Beecham 6. Intron A Bone marrow tranplantation 719.0 20.2 Biogen Schering-Plough 7. Betaseron Multiple sclerosis 409.2 7.3 Chiron Berlex Laboratories 8. Genotropin Growth failure in children 395.1 13.1 Genentech Pharmacia & Upjohn 9. Avonex Relapsing multiple sclerosis 394.9 64.5 Biogen Biogen 10. Recombivax HB Prevention of hepatitis B 290.0 5.5 Biogen Biogen 據(jù)美國(guó)藥物研究和制造商協(xié)會(huì)(PHRAM)的最新調(diào)查顯示：在美國(guó)有369種生物技術(shù)藥品用于200多種疾病，包括用于癌癥和相關(guān)疾病的175種藥品或疫苗。最近，美國(guó)又有20種生物技術(shù)產(chǎn)品提交銷(xiāo)售申請(qǐng)，其它的107種正處于或已完成第三階段的試驗(yàn)。 在美國(guó)開(kāi)發(fā)用于非癌癥的各種治療種類(lèi)生物技術(shù)藥品的數(shù)量見(jiàn)(表一)。由潛在的生物技術(shù)治療劑目標(biāo)的其它病癥包括：肥胖、尿失禁、精神分裂癥、骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺增生、慢性肝衰竭、粘膜炎、靜脈停滯潰瘍、部分肝切除、骨折、牙周疾病、中風(fēng)、急性肝衰竭、急性感染性多神經(jīng)炎（格一巴二氏綜合癥），粘膜炎和創(chuàng)傷。表一非癌癥類(lèi)生物技術(shù)藥品數(shù)量統(tǒng)計(jì)種類(lèi) 產(chǎn)品數(shù) 感染疾病 39 神經(jīng)疾病 28 心臟病 26 呼吸疾病 22 艾滋病/免疫缺陷病毒感染相關(guān)的疾病 19 自動(dòng)免疫疾病 19 皮膚病 19 移植 13 消化疾病 11 遺傳疾病 11 血液病 9 糖尿病和相關(guān)疾病 7 不育癥 5 眼科疾病 3 生長(zhǎng)疾病 3 骨質(zhì)疏松 2 妊娠預(yù)防 2 合計(jì) 238 PHRMA也強(qiáng)調(diào)了可以代表重要進(jìn)展的目前正處于臨床開(kāi)發(fā)的11種發(fā)明的生物產(chǎn)品。這些產(chǎn)品如下： Genetech公司用于結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌的抗-VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(III期臨床)； Dendreon公司用于前列腺癌的樹(shù)狀細(xì)胞疫苗(II期臨床)； Genzyme公司用于乳腺癌(II期臨床)和黑素瘤（I/II期臨床）的樹(shù)狀細(xì)胞疫苗；Onyx/Warner-Lambert公司用于頭和頸癌的ONYX-015腫瘤抑制基因治療劑(II期臨床)；Genentech/Novartis/TanoxBiosystems公司用于氣喘的抗IgE人化單克隆抗體（已完成第III階段臨床試驗(yàn)）； Progenic公司的PR0542抗免疫缺陷病毒()抗體； Roche公司用于丙型肝炎的Pegylated干擾素Pegasys(III期臨床試驗(yàn))； NPS制藥公司用于骨質(zhì)疏松的復(fù)合人甲狀旁腺激素（III期臨床）； Celtrix制藥公司用于嚴(yán)重?zé)齻拿庖呦到y(tǒng)輔助劑Somatokine(已完成II期臨床試驗(yàn))；Connetics公司用于硬皮病的松弛素蛋白質(zhì)Conxin(II/III期臨床)； Abgenix公司用于牛皮癬的抗體ABX-ILB（II期臨床）； PHRMA在1988年對(duì)生物技術(shù)藥品的首次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)處于臨床試驗(yàn)中的產(chǎn)品僅有81種。最近的調(diào)查(在2000年2月份)發(fā)現(xiàn)76種生物技術(shù)產(chǎn)品已由美國(guó)FDA批準(zhǔn)。 由于美國(guó)在基因工程制藥領(lǐng)域起步早、科研力量強(qiáng)、資金雄厚、生物制藥企業(yè)多且一部分運(yùn)作良好、再加上政策扶持和風(fēng)險(xiǎn)資金大量涌入，美國(guó)的基因工程制藥產(chǎn)業(yè)必將在今后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于世界領(lǐng)先水平。 三中國(guó)基因工程藥物的發(fā)展前景 據(jù)不完整的統(tǒng)計(jì)全國(guó)稱(chēng)為生物技術(shù)公司的企業(yè)有200多家，真正涉及基因工程技術(shù)的不足100家。其中已申報(bào)基因工