糖尿病臨床研究進展及熱點問題簡介課件

糖尿病臨床研究進展及熱點問題簡介 流行病學(xué)研究20世紀在衛(wèi)生保健方面的最大變化 就是人類疾病譜的改變 隨著社會工業(yè)化的發(fā)展 人類居住 飲食和醫(yī)療衛(wèi)生條件的改善 人們的預(yù)期壽命延長 以前影響人類健康和生命的一些傳染性疾病已被冠心病 糖尿病 腫瘤等一些非傳染性疾病所取代 其中糖尿病作為一種與人們生活方式密切相關(guān)的慢性代謝疾病的患病率 無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家都明顯增加 據(jù)WHO專家估計 2000年全球有成年糖尿病病人約1 57億 到2025年將達到3億 而其中75 的糖尿病病人將分布在印度 中國等發(fā)展中國家 在這些病人中大部分是2型糖尿病 2型糖尿病是使人過早病殘和死亡 尤其是早發(fā)心 腦血管疾病 截肢和腎衰的主要原因 治療糖尿病及其并發(fā)癥的直接與間接的社會與經(jīng)濟負擔將成為國家衛(wèi)生保健的重要支出 糖尿病定義糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境相互作用所致的臨床綜合征 因胰島素分泌絕對不足或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低 引起糖 蛋白 脂肪 水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂 糖尿病的診斷標準1997年美國糖尿病協(xié)會 ADA 正式公布并于1999年得到WHO糖尿病及其并發(fā)癥診斷標準及分型咨詢委員會認可 靜脈血漿葡萄糖值 mmol L 糖尿病 空腹 7 0 126 或葡萄糖負荷后2小時 或隨機 11 1 200 糖耐量減低 IGT 空腹 如果測定 7 0 126 或葡萄糖負荷后2小時 7 8 140 至 11 1 200 空腹血糖受損 IFG 空腹 6 1 110 至 7 0 126 2小時 如果測定 7 8 140 注 如為流行病學(xué)調(diào)查或為人群篩查目的 可單獨用空腹血糖或口服75g葡萄糖后2小時值 如為臨床糖尿病診斷 必須經(jīng)另一天的重復(fù)試驗所證實 除非是明顯的高血糖伴急性代謝失償或明顯的癥狀 診斷標準修改的原因1 在舊標準中FPG 7 8mmol L與PG2h 11 1mmol L在診斷上缺乏良好的一致性 前者與后者相比作為糖尿病診斷標準敏感性較差 2 有研究發(fā)現(xiàn)約10 20 的病人在FPG達到7 8mmol L之前 就已并發(fā)糖尿病的微血管病變 如腎 視網(wǎng)膜病變等 3 多數(shù)研究結(jié)果表明FPG在7 0mmol L 6 8mmol L 7 2mmol L 與PG2h 11 1mmol L相關(guān)性較好 且兩者對糖尿病微血管病變及大血管并發(fā)癥等的預(yù)測與敏感性相似 并由于本指標檢測簡便易行 可作為普查時的首選采用 DECODE流行病學(xué) 歐洲糖尿病診斷標準聯(lián)合分析為了比較空腹和餐后血糖診斷標準在歐洲對糖尿病并發(fā)癥的影響開展了本項研究 研究結(jié)果 總體來講 無論采取那種標準得出的糖尿病發(fā)病率均相同 隨年齡增長 無癥狀糖尿病發(fā)病率增加 并且表現(xiàn)為餐后2小時血糖升高隨年齡增長而增加 因此對老年人來說單純測定空腹血糖并不是一個很好的糖尿病診斷指標 空腹血糖診斷的糖尿病患者比餐后2小時診斷的患者體重指數(shù) BMI 大 因此為避免漏診 對較瘦的人群應(yīng)主要測定餐后2小時的血糖 相同空腹血糖水平下 餐后小時血糖越高 收縮壓越高 二者明顯相關(guān) 膽固醇水平與餐后2小時血糖呈正相關(guān) DECODA研究 亞洲糖尿病診斷標準聯(lián)合分析研究結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)餐后2小時血糖升高的人群更多 見下表 亞洲人群體重指數(shù)普遍偏低 所以應(yīng)該更加重視餐后2小時的血糖檢測 糖尿病的病因分型摘自WHO咨詢報告 糖尿病及其并發(fā)癥的定義 診斷和分類 1999 新分型方法的特點1型糖尿病主要指胰島 細胞破壞或功能缺失所致的糖尿病 本型病人大多數(shù)在血中可檢出胰島細胞抗體 ICA 胰島素自身抗體 IAA 谷氨酸脫羧酶抗體 GAD65 酪氨酸磷酸酶IA 2和IA 2 自身抗體的一種或多種 此型糖尿病按 細胞破壞程度及速率有以下3種情況 快速型緩發(fā)型晚發(fā)性1型糖尿病隱匿型 成人隱匿性自身免疫性糖尿病 LADA 起病晚 成人才出現(xiàn) 起病方式緩慢 有較長階段 至少半年呈非胰島素依賴狀態(tài) 存在自身抗體 屬自身免疫性質(zhì) 目前認為最具有診斷價值的是血清胰島細胞自身抗體的測定 2型糖尿病為最常見的糖尿病類型 其發(fā)病與遺傳因素及環(huán)境因素 多食 肥胖 體力活動少 有關(guān) 而與自身免疫無關(guān) 一部分病人以胰島素抵抗為主 病人多肥胖 血中胰島素高 存在胰島素抵抗 胰島素敏感性下降 呈胰島素分泌相對不足狀態(tài) 早期癥狀可不明顯 在明確診斷之前就可發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥 口服降糖藥可有效 另一部分病人以胰島素分泌缺陷為主 臨床上需補充外源性的胰島素 此類病人病理上常示 細胞功能的損傷 但使用胰島素后 相當部分病人的 細胞可得到修復(fù) 糖耐量減退 IGT 和空腹血糖異常 IFG 不是一種分型 而被看作是糖尿病發(fā)展過程中的一個階段 一般2型糖尿病的發(fā)展經(jīng)過幾個階段 遺傳易感性 細胞受損或胰島素抵抗 糖耐量異常 無癥狀性糖尿病最后至臨床糖尿病 在這個過程中較易檢出的是糖耐量異常 來自中國 芬蘭和美國的一些實驗已經(jīng)證明 超過50 的糖耐量異常人群可以通過改變生活方式有效地延緩糖尿病的發(fā)展 另外許多研究發(fā)現(xiàn)FPG在6 1 7 0mmol L 110 126mg dl 之間已具有與IGT相似的早期 細胞損害 是糖尿病 冠心病等發(fā)病的危險因素 應(yīng)視為空腹血糖過高 但未達到糖尿病標準 WHO1998年推薦文件中將其稱為 非糖尿病性高血糖 有關(guān)糖尿病診斷的相關(guān)檢查血糖 FPG和PG2h糖耐量實驗胰島功能檢查自身抗體檢查胰島細胞抗體 ICA 針對胰島細胞胞漿成分的抗體 是T1DM胰島細胞破壞的標志 ICA滴度的持續(xù)高水平通常與 細胞的損傷有關(guān) 并與C肽水平呈下降有關(guān) 其在T1DM診斷的特異性高達96 以上 谷氨酸脫羧酶抗體 GAD抗體 可在T1DM很久以前產(chǎn)生 故測定可能替代ICA成為最主要的T1DM篩選預(yù)測指標 胰島素抵抗和代謝綜合征胰島素抵抗胰島素抵抗 IR 即胰島素敏感性下降 通常指胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率降低 主要表現(xiàn)為胰島素促進外周組織 肌肉 脂肪組織 攝取和利用葡萄糖以及抑制肝糖輸出的效應(yīng)減弱 需機體分泌更多的胰島素才能代償這種缺陷 如果胰島 細胞分泌胰島素功能受損 不能有效代償這種缺陷 血糖即升高 出現(xiàn)2型糖尿病 代謝綜合征20世紀60年代 富裕綜合征 糖耐量異常和高血壓1988年 X綜合征 由高血壓 血脂異常 高胰島素血癥和高血糖構(gòu)成 其基礎(chǔ)是胰島素抵抗 近年 代謝綜合征 由一組代謝性疾病組成 主要包括異常脂血癥 高血壓 糖耐量減退 糖尿病 高胰島素血癥 胰島素抵抗 中央型肥胖 微量白蛋白尿及早期動脈粥樣硬化等 代謝綜合征 MS 的定義IGT或糖尿病和 或 胰島素抵抗 并伴有以下2種以上情況 高血壓 140 90mmHg 高三酰甘油血癥 1 7mmol L 或 和 HDL C降低 男 0 97mmol L 女 1 07mmol L 中心型肥胖 BMI 30 亞洲 25 腰臀比 男 0 9 女 0 85 微量白蛋白尿 20 g min或白蛋白肌酐比值 30mg g 代謝綜合征是多種心血管病危險因素 聚集 使心血管疾病患病的危險性大為增加 而胰島素抵抗在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用 被公認為目前測定胰島素抵抗的 金標準 是高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù) 但此方法費時費力 是一種介入性的操作且價格昂貴 限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應(yīng)用 2型糖尿病及其并發(fā)癥2型糖尿病最重要的慢性并發(fā)癥是血管和神經(jīng)病變 微血管并發(fā)癥 視網(wǎng)膜病變 腎病和神經(jīng)病變 是糖尿病相對特異性的并發(fā)癥 2型糖尿病病人可發(fā)生增殖性和非增殖性視網(wǎng)膜病變 后者可伴有黃斑水腫而成為失明的主要原因 是否有腎病是決定糖尿病患者預(yù)后的最關(guān)鍵的單獨因素 大血管病變 冠心病 腦血管病和周圍血管病變 不是糖尿病特有的并發(fā)癥 但糖尿病使發(fā)生大血管病變的危險性增加2 4倍 糖尿病患者的大血管病變往往更廣泛 更嚴重 發(fā)病年齡更早 在2型糖尿病患者中 80 的死亡是由心血管病變導(dǎo)致的 糖尿病足部病變是周圍神經(jīng)病變 包括自主神經(jīng)病變 微血管病變 大血管病變和不良的足部衛(wèi)生等諸多因素之間復(fù)雜的相互作用所導(dǎo)致的 由于其后果是導(dǎo)致下肢截肢 因此是最可怕的糖尿病并發(fā)癥之一 糖尿病的處理自我管理糖尿病人應(yīng)該知道 什么是糖尿病 糖尿病的癥狀 并發(fā)癥的危險性 特別是足部護理的重要性 個體化的治療目標 合適的生活方式和飲食方案 治療中有規(guī)律的鍛煉的重要性 飲食 體育活動 口服降糖藥物 胰島素 包括使用方法和如何調(diào)整用量 血糖和尿糖的自我監(jiān)測 結(jié)果的意義以及需要采取的措施 如何應(yīng)付患病 低血糖 應(yīng)激及外科手術(shù)等緊急狀態(tài) 患糖尿病的婦女在妊娠期需要特別注意的問題 血糖監(jiān)測 尿糖監(jiān)測用胰島素治療的患者和妊娠期的病人必須測血糖 用口服降糖藥的病人也最好測血糖 飲食計劃碳水化合物 脂肪 蛋白質(zhì) 限制食鹽和飲酒體力活動運動增加胰島素的敏感性 因而改善血糖控制 還能保持減輕體重 高血糖的治療超重或肥胖的糖尿病患者的治療程序飲食運動體重控制失敗加用雙胍類 TZD 或 糖苷酶抑制劑失敗上述兩種藥物之間的聯(lián)合或上述一種藥物加磺脲類或格列奈類失敗加用胰島素或改用胰島素治療TZD 噻唑脘二酮 體重正常的2型糖尿病患者的治療程序飲食 運動和體重控制失敗加用磺脲類或格列奈類 雙胍類 或 糖苷酶抑制劑失敗聯(lián)合磺脲類或格列奈類和雙胍類和 或 糖苷酶抑制劑和 或加上TZD失敗加用胰島素或改為胰島素治療 口服降糖藥物簡介 口服降糖藥物簡介磺酰脲類 SU 作用機制 主要為促進 細胞分泌胰島素 兼有胰外作用 增加胰島素敏感性 第一代 甲磺苯丁脲 D860 第二代 格列本脲 優(yōu)降糖 作用強而快 作用持續(xù)時間可達24小時 較易引起低血糖反應(yīng) 格列吡嗪 美吡達 作用強度僅次于優(yōu)降糖 有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂格列齊特 達美康 降糖作用較溫和 改善異常血液流變學(xué)格列喹酮 糖適平 劑量范圍大 不易引起低血糖 較為安全 適用于老年糖尿病 糖尿病伴輕 中度腎功能減退者 第三代 格列美脲長效的口服降糖藥 可日服一次 雙胍類降糖藥 BG 作用機制增強周圍組織對糖的利用 增強胰島素于外周組織胰島素受體的親和力及葡萄糖轉(zhuǎn)運 改善胰島素的敏感性 降低胰島素的抵抗 常用藥物降糖靈二甲雙胍廣泛推薦為肥胖性2型糖尿病患者的首選藥物 可有效降低空腹血糖和餐后高血糖 但不刺激胰島素的分泌 不引致低血糖 UKPDS證明二甲雙胍降低HbA1c的能力與磺酰脲類和胰島素相同并且不造成體重增加 還可能具有心血管保護作用 糖苷酶抑制劑代表藥物阿卡波糖 拜糖蘋 在臨床應(yīng)用已達10年以上 作用機制為抑制小腸 糖苷酶 進而阻礙糖類分解為單糖 主要為葡萄糖 延緩葡萄糖的吸收 降低餐后高血糖 具有改善糖代謝 脂代謝 調(diào)節(jié)激素及改善其他物質(zhì)代謝的作用 對2型糖尿病患者可作為配合飲食控制使用的一線藥物 一般可被耐受和不會引起低血糖 為減輕胃腸道的不良反應(yīng) 推薦從小劑量開始 逐漸增加劑量 噻唑脘二酮類藥物新的胰島素增敏藥 可直接改善胰島素抵抗 包括曲格列酮 羅格列酮 吡格列酮 恩格列酮等 作用機制可能包括3個方面 1 與過氧化物酶體增殖物激活受體r PPARr 結(jié)合 調(diào)節(jié)某些特定基因的轉(zhuǎn)錄 最終導(dǎo)致血甘油三酯的分解 刺激脂肪細胞分化 增強胰島素敏感性 2 同時還能使糖代謝關(guān)鍵酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 蘋果酸酶 葡萄糖激酶 基因的轉(zhuǎn)錄增強 最終也能提高胰島素的敏感性 3 認為與其抑制腫瘤壞死因子 和瘦素基因的表達有關(guān) 羅格列酮 文迪雅 適用于2型糖尿病病人 特別是對胰島素抵抗者可單獨使用 也可與其他降糖藥物或胰島素合用 格列奈類 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 為非磺酰脲類促胰島素分泌藥 作用機制與磺酰脲類相似 通過與胰島 細胞膜上特異性受體結(jié)合 關(guān)閉ATP敏感性鉀通道 抑制鉀離子外流 造成細胞膜去極化 導(dǎo)致細胞外鈣離子內(nèi)流 使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高 刺激胰島素的分泌 瑞格列奈 諾和龍 適用于2型糖尿病病人 可單獨使用 也可與二甲雙胍合用 用藥原則是 進餐服藥 不進餐不服藥 可減少餐后高血糖并且在單獨使用時一般不導(dǎo)致低血糖 不良反應(yīng)較少 胰島素治療對于糖尿病發(fā)病時表現(xiàn)為非常高的血糖水平 特別時伴體重減輕的患者 應(yīng)使用胰島素 對口服降糖藥物治療反應(yīng)差并伴體重減輕 或持續(xù)高血糖的病人也應(yīng)使用胰島素 對于那些難以分型的消瘦糖尿病患者 應(yīng)將胰島素作為一線治療藥物 繼續(xù)口服降糖藥 晚上10點后 使用一次中或長效的胰島素 初始劑量0 2單位 公斤體重 監(jiān)測空腹血糖根據(jù)空腹血糖調(diào)整胰島素劑量 每次增減2 4單位 目標是控制空腹血糖在4 8mmol L 美國糖尿病控制與并發(fā)癥試驗 DCCT 它主要研究在1型糖尿病中強化胰島素治療是否可以影響慢性并發(fā)癥的發(fā)展 所謂的強化糖尿病治療是指為達到近乎正常的血糖控制需每日多次 3 4次 注射胰島素 根據(jù)血糖與進食量調(diào)整餐前胰島素的用量 保持盡可能規(guī)律化的進食時間與鍛煉 普通胰島素治療是指為保持臨床感覺良好 每日不超過2次胰島素注射 尿糖與血糖監(jiān)測了解代謝控制情況 常規(guī)與臨床醫(yī)師聯(lián)系 研究結(jié)果顯示強化胰島素治療無視網(wǎng)膜病變發(fā)展成為視網(wǎng)膜病變的危險性降低76 可以減少各個階段的視網(wǎng)膜病變 還可以延緩和防止腎臟病變的進展 減少神經(jīng)病變的發(fā)病 與傳統(tǒng)治療相比 糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展減少了50 對于大血管病變 本研究沒有觀察到強化治療與普通治療之間的差異但強化組有更少的大并發(fā)癥 心臟事件 休克 發(fā)生的趨勢 英國前瞻性糖尿病研究 UKPDS 研究目的是在2型糖尿病中觀察強化血糖控制是否可以減少大血管與微血管并發(fā)癥 此治療是否有特別的優(yōu)點 比較磺酰脲類藥物或胰島素的強化血糖控制與常規(guī)治療對微血管病變和大血管病變的影響 結(jié)果顯示強化治療組和常規(guī)治療的平均糖化血紅蛋白相比 7 0 VS7 9 有統(tǒng)計學(xué)差異 前者更低 強化組中任何與糖尿病有關(guān)的終點事件 突然死亡 由于高血糖或低血糖導(dǎo)致的死亡 致死性或非致死性心梗 心絞痛 心衰 休克 腎衰 至少截肢一個指或趾 玻璃體出血 要求激光治療的視網(wǎng)膜病變 一個眼的失明 或晶狀體的摘除 下降12 與糖尿病有關(guān)的任何死亡 心梗 休克 外周血管病變 腎病 高血糖 低血糖 或猝死 下降10 所有原因引起的死亡率下降了6 微血管并發(fā)癥減少了25 大血管事件終點在強化組和常規(guī)組中無差異 提示控制血糖的重要性 建議能夠達到的糖化血紅蛋白的控制目標是7 以下 二甲雙胍強化治療在肥胖病人中減少與糖尿病有關(guān)的終點事件 它與磺脲類和胰島素相比有較少的體重增加和低血糖反應(yīng) 是肥胖病人的一線選擇用藥 控制目標理想良好差血糖 mmol L 空腹 4 4 6 1 7 0 7 0非空腹 4 4 8 0 10 0 10 0HbA1C 6 56 5 7 5 7 5血壓 mmHg 130 80 130 80 140 90 140 90BMI kg m2 男性 25 27 27女性 24 26 26TC mmol L 4 5 4 5 6