藥物的雜質(zhì)檢查.ppt

藥物的雜質(zhì)檢查 藥物雜質(zhì) 藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì) 一 藥物的純度要求1 藥物純度的概念 藥物的純度是指藥物的純凈程度 藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素 雜質(zhì)檢查也稱純度檢查 藥物中所含雜質(zhì)超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的純度要求 有可能使藥物的外觀性狀 物理常數(shù)發(fā)生變化 甚至?xí)绊懰幬锏姆€(wěn)定性 使活性降低 毒副作用增加 第一節(jié)概述 例 青霉素在生產(chǎn)過(guò)程中可能引入過(guò)敏性雜質(zhì) 可導(dǎo)致過(guò)敏性休克 甚至造成心衰死亡 例 阿司匹林中引入水分能促進(jìn)其水解失效 2 藥物純度的要求是不斷提高的 例如 度冷丁1948年被收入英國(guó)藥典 1970年經(jīng)GC分離鑒定出兩種無(wú)效異構(gòu)體 和 有時(shí)高達(dá)20 30 3 藥物純度的評(píng)價(jià) 應(yīng)把藥物的外觀性狀 理化常數(shù) 雜質(zhì)檢查 含量測(cè)定等方面作為一個(gè)有機(jī)聯(lián)系的整體來(lái)綜合評(píng)價(jià) 藥品中的雜質(zhì)能否得到合理 有效地控制 直接關(guān)系到藥品質(zhì)量可控性和安全性 在藥物研究與開發(fā)過(guò)程中 對(duì)雜質(zhì)的研究備受重視 二 藥物雜質(zhì)的來(lái)源了解藥物中的雜質(zhì)的來(lái)源 可有針對(duì)性的制定出檢查的項(xiàng)目和方法 藥物中雜質(zhì)主要來(lái)源有兩個(gè) 一 由生產(chǎn)中引入 二 在儲(chǔ)藏過(guò)程中受外界條件的影響 引起藥物理化性質(zhì)發(fā)生變化而產(chǎn)生 一 生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)主要指藥物 1 所用原料不純而引入其他物質(zhì) 2 在合成過(guò)程中 未反應(yīng)的原料 中間體和副產(chǎn)物 3 在制作過(guò)程中加入一些試劑 溶劑等而在精制時(shí)未完全除凈 例如 藥用NaCl的Br I SO42 K Ca2 Mg2 Fe3 ASA中的SA 地西泮中的去甲安定 嗎啡中的罌粟堿 二 貯藏過(guò)程引入的雜質(zhì)主要指外界條件的變化或微生物的作用可能發(fā)生的水解 氧化 異構(gòu)化 晶型轉(zhuǎn)化 聚合等變化 而產(chǎn)生的有關(guān)雜質(zhì) 如 ASA水解生成SA和醋酸 阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸麻醉乙醚氧化為醛和有毒的過(guò)氧化物 三 雜質(zhì)的種類按雜質(zhì)的來(lái)源分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì) 1 一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛 在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì) 它們含量高低與生產(chǎn)工藝水平密切相關(guān) 所以也稱信號(hào)雜質(zhì) ChP附錄中規(guī)定了一般雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目和檢查方法 2 特殊雜質(zhì)是指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程引入的雜質(zhì) 又稱為有關(guān)物質(zhì) 這類雜質(zhì)隨藥物的不同而不同 例 乙酰水楊酸引入水楊酸甲硝唑引入2 甲基 5 硝基咪唑 按照來(lái)源的不同還可將雜質(zhì)分為 1 工藝雜質(zhì) 合成未反應(yīng)完全的反應(yīng)物 試劑 中間體 副產(chǎn)物等2 降解產(chǎn)物 從反應(yīng)物及試劑中混入的其他外來(lái)雜質(zhì)等 按照其毒性分類 1 毒性雜質(zhì) 重金屬 砷鹽2 信號(hào)雜質(zhì) 一般無(wú)毒 但其含量的多少可反映出藥物的純度情況 如果藥物中信號(hào)雜質(zhì)含量過(guò)多 如氯化物 硫酸鹽等 提示該藥的生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)控制有問(wèn)題 四 雜質(zhì)的限量 1 雜質(zhì)限量的概念藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量 叫做雜質(zhì)限量 通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾 ppm 來(lái)表示 藥物中雜質(zhì)限量的控制方法有兩種 1 一種是限量檢查 2 一種是對(duì)雜質(zhì)定量測(cè)定 限量檢查法 通常不要求測(cè)定其準(zhǔn)確含量 只需檢查是否超過(guò)限量 操作方法 對(duì)照法 多數(shù)采用 靈敏法比較法 對(duì)照法 取一定量供試品和一定量被檢雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液 同條件下處理 比較反應(yīng)結(jié)果 采用該法須注意平行原則 條件一致 結(jié)果才有可比性 注意 該法檢查結(jié)果 只能判定藥物所含雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定 一般不能測(cè)定雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量 靈敏度法 供試品溶液中加入一定量試劑 在一定反應(yīng)條件下 不得有正反應(yīng)出現(xiàn) 從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否符合雜質(zhì)限量 例 乳酸中草酸 酒石酸等雜質(zhì)檢查 在檢查條件下不得出現(xiàn)渾濁 比較法 取供試品一定量 測(cè)定待檢雜質(zhì)的參數(shù) 如吸光度等 與規(guī)定限量比較 不得更大 例 維生素B2中感光黃素 此雜質(zhì)溶于三氯甲烷 檢測(cè) 維生素B2在三氯甲烷中不溶 在400nm下測(cè)定A 不得超過(guò)0 016 藥物的雜質(zhì)根據(jù)性質(zhì)及危害性不同 限量要求也不一樣 對(duì)危害人體健康 影響藥物穩(wěn)定性的雜質(zhì) 必須嚴(yán)格控制其限量如砷 鉛等 有些雜質(zhì)本身一般無(wú)害 但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平 如一些信號(hào)雜質(zhì)則只要其不超過(guò)規(guī)定含量即可 2 雜質(zhì)限量的計(jì)算雜質(zhì)限量的計(jì)算公式 雜質(zhì)限量 雜質(zhì)的最大允許量 供試品的量 100 標(biāo)準(zhǔn)液濃度 體積 供試品的量 100 L C V S 100 例對(duì)乙酰基酚中的氯化物的檢查取對(duì)乙酰氨基酚2 0g 加水100ml時(shí) 加熱溶解后冷卻 濾過(guò) 取濾液25ml 依法氯化物 所發(fā)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5 0ml制成的對(duì)照液比較 不得更濃 問(wèn)