第四章--單基因病(上).ppt

第四章單基因病 monogenicdisorder 醫(yī)學遺傳學教研室李亮 遺傳的基本規(guī)律 T H Morgan G J Mendel 豌豆雜交實驗分離和自由組合定律果蠅實驗連鎖和交換律 性狀分離 子代中出現(xiàn)與親代不同的性狀 基本概念 性狀 生物所具有的形態(tài)的 機能的或生化的特點 相對性狀是指相互排斥 一個個體上不能同時存在 的性狀 等位基因 同源染色體中相同位置上 基因座位 的兩個基因 顯 隱 性基因 控制顯 隱 性性狀的基因 A a 顯 隱性基因同時存在時顯性基因起作用 表型和基因型 可觀察到的性狀稱為表型 控制這個性狀的基因 如Aa 稱為基因型 純 雜 合子 等位基因中兩個基因相 不 同 如AA aa Aa 顯 隱 性性狀 相對性狀中能 不 在雜合子中表達出來的性狀 1 分離律 概念雜合體中顯 隱性基因同存于一細胞 在形成生殖細胞時 這一對基因分離并進入不同的生殖細胞 其細胞學基礎為減數(shù)分裂中同源染色體的分離 2 自由組合律 生物體在形成生殖細胞時 不同對的基因獨立行動 可分可合 隨機組合到一個生殖細胞中 其細胞學基礎為減數(shù)分裂過程中非同源染色體的自由組合 YyRr yyrr 黃圓 綠皺 3 連鎖與交換律 完全連鎖 兩對聯(lián)合遺傳的性狀 在F1代配子產(chǎn)生過程中 只產(chǎn)生兩種精子 與全隱性卵子受精后只產(chǎn)生兩種類型的F2代 連鎖群 位于同一條染色體上的基因彼此間以連鎖方式傳遞 構(gòu)成連鎖群 灰身長翅 黑身殘翅 不完全連鎖 兩對聯(lián)合遺傳的性狀 在F1代配子產(chǎn)生過程中 產(chǎn)生四種不同比例的卵子 與全隱性精子受精后產(chǎn)生四種類型的F2代 此遺傳現(xiàn)象稱之 灰身長翅 黑身殘翅 灰長 黑殘 黑長 灰殘 單基因遺傳病 single genedisorders 是指某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因的控制 其傳遞方式符合孟德爾分離定律 人類遺傳性疾病的主要類型之一 1994年 Mckusik記載人類單基因遺傳的性狀有6678種 單基因遺傳病分類 常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X連鎖顯性遺傳病性連鎖遺傳病X連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病線粒體基因病 系譜分析 pedigreeanalysis 是研究人類遺傳病的遺傳規(guī)律的最常用的方法 系譜 是指從先證者入手 追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目 親屬關系及某種遺傳病的分布等資料 并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解 先證者 proband 是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員 第一節(jié)系譜與系譜分析法 先證者家族所有成員 性別 發(fā)病情況 親緣關系 婚姻 生育等 用特定的系譜符號繪系譜圖回顧性分析確定有否遺傳因素的作用及其可能方式對其他成員作出發(fā)病預測 系譜中常用的符號 常染色體顯性遺傳 autosomaldominantinheritance AD 常染色體 1 22號 上顯性致病基因控制的疾病 其傳遞方式是顯性的 人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳 常染色體顯性遺傳的性狀已達4458種 第二節(jié)常染色體顯性遺傳病 1 完全顯性 completedominance 雜合子 Aa 顯性純合子 AA 表型完全相同顯性完全表現(xiàn) 隱性基因被掩蓋占大多數(shù) 如 短指癥 并指癥 家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉 齒質(zhì)形成不全癥 Huntington舞蹈病 AD的類型 AD病雜合子與正常人婚配生育圖解 短指癥 假設決定短指的基因為顯性基因B 正常指為隱性基因b 則短指癥患者基因型應為BB或Bb 顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性的 因而在臨床上 基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區(qū)分 但實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb 而不是BB 常染色體完全顯性遺傳典型系譜 一例并指癥系譜 家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥 家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜 一些常染色體顯性遺傳病舉例 常染色體完全顯性遺傳的特點 致病基因的遺傳與性別無關 即男女患病的機會均等 患者的雙親中必有一個為患者 但絕大多數(shù)為雜合子 患者的同胞中約有1 2的可能性也為患者 連續(xù)傳遞 即通常連續(xù)幾代都可以看到患者 雙親無病時 子女一般不會患病 除非發(fā)生新的基因突變 AD的常見的親代婚配類型與子代類型 常見的親代婚配類型子代類型患者 Aa 正常 aa 1 2患者 Aa 1 2正常 aa 患者 Aa 患者 Aa 1 4患者 AA 2 4患者 Aa 1 4正常 aa 2 不完全顯性 incompletedominance 雜合子 Aa 的表現(xiàn)型介于顯性純合子 AA 和隱性純合子 aa 之間 如 家族性高膽固醇血癥 軟骨發(fā)育不全 對苯硫脲的嘗味能力 純合嘗味者 TT 1 750000 1 3000000雜合嘗味者 Tt 1 50000左右味盲 tt 1 24000 人類對苯硫脲的嘗味能力 PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德爾的分離律 當嘗味者TT與盲味者tt婚配時 其子女者將是雜合子嘗味者Tt 嘗味者Tt與味盲者tt婚配時 則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1 2 若兩個雜合子嘗味者Tt婚配 其子女中出現(xiàn)嘗味者TT 嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1 4 1 2和1 4 PTC嘗味能力系譜 TT 嘗味能力強Tt 嘗味能力較弱tt 味盲者 一個軟骨發(fā)育不全癥系譜圖 軟骨發(fā)育不全Achondroplasia 18世紀西班牙畫家委拉斯凱茲的名畫 宮廷中的侏儒弄臣 3 不規(guī)則顯性遺傳 irregulardominantinheritance 在AD遺傳中 雜合子 Aa 在不同的條件下 有的表現(xiàn)顯性性狀 也有的表現(xiàn)隱性性狀 或雖均表現(xiàn)顯性性狀 但表現(xiàn)程度不同 使顯性性狀的傳遞不規(guī)則 例 多指 趾 Marfan綜合征 外顯率 penetrance 是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應表現(xiàn)型的比例 完全外顯 在若干個具有致病基因的個體中 每一個體的致病基因均得到表達 此時外顯率為100 不完全外顯 或外顯不完全 只部分個體的基因得到表達 一個多指 趾 癥的系譜 I3應患有多指而未表達出來 表現(xiàn)度 expressivity 是指具一定基因型的個體形成相應表型的明顯程度 例如 Marfan綜合征一種少見的結(jié)締組織遺傳病 纖維蛋白原的缺陷引起骨骼 心血管 眼的癥狀 已證明原纖蛋白 fibrillin 基因可能是本病的致病基因 FBNl Marfansyndrome 不規(guī)則顯性的原因 環(huán)境因素遺傳背景主基因 對表型有顯著效應的基因 即控制單基因性狀形成的基因修飾基因 某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接影響 但它可以加強或減弱與該性狀有關的主基因的作用 4 共顯性 codominance 雜合子中 一對等位基因沒有顯性和隱性的區(qū)別 它們的作用都完全表現(xiàn)出來 如人類ABO血型 MN血型 人類白細胞抗原 HLA 等 人類的ABO血型決定于第9號染色體上的一組復等位基因 IA IB和i復等位基因 在群體中 一對特定的基因位點上的等位基因不是兩個 而是3個或3個以上 但對每一個體來說 只能具有其中某兩個 雙親和子女之間血型遺傳的關系 MN血型 由M和N這對等位基因所決定的 二者之間無顯隱性關系而呈共顯性 其中M決定M型血 N決定N型血 MMM型血NNN型血MNMN型血 5 延遲顯性遺傳 delayeddominantinheritance 有一些AD遺傳病 雜合子 Aa 在生命的早期 致病基因的作用并不表達 達到一定年齡后 致病基因的作用才表達出來 例 遺傳性小腦共濟失調(diào)即呈延遲顯性遺傳 其致病基因位于6p21 25 雜合子 Aa 在30歲以前 一般并無臨床癥狀 35 40歲以后才逐漸發(fā)病且病情有明顯進展而被確診為患者 一個遺傳性小腦共濟失調(diào) Marie型 的系譜 6 從性顯性遺傳 sex influenceddominantinheritance 雜合體 Aa 顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異 血色素沉著癥早禿雜合子Bb 男性表現(xiàn)斑禿女性不表現(xiàn)女性純合子BB才表現(xiàn) 第三節(jié)常染色體隱性遺傳病 常染色體隱性遺傳 autosomalrecessiveinheritance AR 是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式 雜合體不發(fā)病 而是攜帶著致病基因向后代傳遞 稱為攜帶者 目前已知的此類遺傳性狀有1730種 常見有 先天性耳聾 白化病 苯丙酮尿癥 黑朦性癡呆 肝豆狀核變性 尿黑酸尿癥 鐮狀細胞貧血 地中海貧血 囊性纖維化等 AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解 患者家系中常見的遺傳關系 白化病發(fā)病機制 白化病婚配圖解 AaAaAaAaAAAaAaaa正常人正常人正常人患者 香港大學校長徐立之教授定位克隆CF基因 囊性纖維化 cysticfibrosis CF 主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂 有肺臟 氣道 胰腺 腸道 膽道 輸精管 子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀 以呼吸系統(tǒng)損害最為突出 病因 CF基因突變純合子 白種人中常見 地貧純合子 致死性出生缺陷 重型 地貧出生后1年內(nèi)發(fā)病多于未成年前因嚴重貧血而夭折輸血和去鐵治療可維持 代價昂貴病因 基因純合突變導致 鏈減少 未能與 鏈結(jié)合的 鏈不穩(wěn)定 易發(fā)生沉淀 形成 4 導致紅細胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血 一些常染色體隱性遺傳病舉例 AR系譜特點 1 致病基因位于常染色體上 它的發(fā)生與性別無關 男女發(fā)病機會相等攜帶者 帶有致病基因而不發(fā)病的個體2 系譜中常見散發(fā)或隔代遺傳3 患者雙親往往正常 但都是攜帶者 患者同胞中約1 4患病 其余正常者中約2 3為攜帶者4 近親婚配時 子女發(fā)病率較隨機婚配明顯增高 AR遺傳常見的親代婚配類型與子代類型 常見的親代婚配類型子代類型攜帶者 Aa 攜帶者 Aa 1 4正常 AA 2 4攜帶者 Aa 1 4患者 aa 攜帶者 Aa 患者 aa 1 2攜帶者 Aa 1 2患者 aa 患者 aa 患者 aa 均為患者 aa AR遺傳的典型系譜 常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題 確認偏倚與校正 Weinberg先證者法 親緣系數(shù)和近親結(jié)婚選擇偏倚的產(chǎn)生 AR攜帶者生育n個子女都正常的概率為 3 4 n 子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大 1 4 Weinberg先證者法校正公式 a r 1 c a s 1 這里c為校正比例 a為先證者人數(shù) r為同胞中的受累人數(shù) s為同胞人數(shù) 苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表s同胞總數(shù)r同胞患者數(shù)a先證者數(shù)a r 1 a s 1 1110011100111001110021101211012211131102311023211