遲發(fā)性運(yùn)動障礙診療進(jìn)展

遲發(fā)性運(yùn)動障礙的診療進(jìn)展 Updateontardivedyskinesia 江西省精神衛(wèi)生中心江西省精神病院郭中孟主任醫(yī)師2017 11 講座提綱 抗精神病藥物治療的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)藥物所致運(yùn)動障礙的類型TD的流行病學(xué)TD的病理生理學(xué)機(jī)制TD的診斷 評估與檢測預(yù)防與治療 抗精神病藥治療的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ) 1 KandetERetal PrinciplesofNeuralScience2 StahlSM EssentialPsychopharmacology EPS發(fā)生機(jī)制 StahlSM EssentialPsychopharmacology EPS類型 藥物所致肌張力障礙表現(xiàn) 斜頸 頸后傾咬牙 張口困難軀干和四肢肌張力障礙眼瞼痙攣 不自主眨眼 眼動危象舌咽神經(jīng)痙攣呼吸喘鳴 發(fā)紺 藥物所致類帕金森病癥狀 肌強(qiáng)直震顫動作遲緩姿勢異常流涎 TD的概念 遲發(fā)性運(yùn)動障礙 tardivedyskinesia TD 是由Faurbye等于1964年創(chuàng)立的 它是一組潛在的不可逆性 50 不自主活動增多 特別是在口面部 發(fā)生在長期抗精神病藥 發(fā)生率約35 而且它是抗精神病藥治療的一個重大局限性 TD是一種嚴(yán)重的 通?？芍職埖倪\(yùn)動障礙 由所有阻斷多巴胺 DA 受體的藥物 包括氯氮平 引起 Soares WeiserK FernandezHH Tardivedyskinesia SeminNeurol2007 27 159 169 TD的特征 1 口面運(yùn)動障礙 舌頭的突出或扭曲 咂嘴 噘嘴 鼓腮 頜咀嚼運(yùn)動 扮怪相 做鬼臉 TD的特征 2 肢體與軀干運(yùn)動 無目的 不自主舞蹈樣運(yùn)動 四肢手足徐動癥 肢體和軸向張力障礙 步態(tài)異常 脊柱前彎 聳肩 骨盆旋轉(zhuǎn)運(yùn)動 TD的流行病學(xué) TD的高危人群 TD的風(fēng)險(xiǎn)因素 年齡女性長期 3個月 使用高劑量的抗精神病藥以往存在心境障礙認(rèn)知障礙酒精與物質(zhì)濫用合并使用鋰鹽和抗帕金森氏病藥物糖尿病HIV陽性使用典型抗精神病藥早期出現(xiàn)EPS癥狀既往ECT治療JesteDV etal Riskoftardivedyskinesiainolderpatients ArchGenPsychiatry 1995 52 9 756 765 可致TD的藥物 1 可致TD的藥物 2 可致TD的藥物 3 TD的病理生理學(xué)機(jī)制假設(shè) 1 TD的病因生理學(xué)假說主要包括以下三個 多巴胺受體超敏 GABA不足 氧化應(yīng)激 然而 每種理論的證據(jù)均存在沖突 谷氨酸和阿片類遞質(zhì)可能也參與了TD的病理生理學(xué) TD的病理生理學(xué)機(jī)制假設(shè) 2 多巴胺受體超敏假說長期使用抗精神病藥阻斷DA2受體可導(dǎo)致該受體合成的代償性增加 如上調(diào) 進(jìn)而導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能敏感性的繼發(fā)性升高 支持這一假說的證據(jù)較廣泛 包括嚙齒類動物VCM模型 DA系統(tǒng)相關(guān)基因 如COMT DRD2 VMAT2 與TD的相關(guān)性 以及VMAT2抑制劑治療TD有效 TD的病理生理學(xué)機(jī)制假設(shè) 3 GABA能不足假說控制運(yùn)動功能的神經(jīng)回路GABA能不足 可能是TD的潛在機(jī)制 來自嚙齒類動物及非人類靈長類動物模型的一些證據(jù)支持該假說 人類研究也顯示 TD患者谷氨酸脫羧酶 GAD 活性降低 導(dǎo)致GABA合成減少 然而 同樣有研究對該理論提出了質(zhì)疑 臨床試驗(yàn)證據(jù)同樣不支持GABA能激動劑針對TD的療效 TD的病理生理學(xué)機(jī)制假設(shè) 4 氧化應(yīng)激假說抗精神病藥治療可導(dǎo)致活性氧類 自由基合成的增加 擊潰了紋狀體的內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng) 造成神經(jīng)毒性及細(xì)胞凋亡 支持該假說的證據(jù)包括MnSOD基因 抗氧化酶 與TD的相關(guān)性 以及抗氧化劑 高劑量維生素B6 維生素E 銀杏葉提取物 治療TD的輕微療效 TD的病理生理學(xué)機(jī)制假設(shè) 5 TD的診斷標(biāo)準(zhǔn) DSM 5 2013 患者有使用神經(jīng)阻滯劑至少數(shù)月的歷史 且至少連續(xù)數(shù)周出現(xiàn)不自主運(yùn)動 這種不自主運(yùn)動可表現(xiàn)為手足徐動樣運(yùn)動 舞蹈病樣運(yùn)動 或表現(xiàn)為典型的舌 下顎及四肢運(yùn)動 TD通常表現(xiàn)為口面部不自主 重復(fù) 無目的的運(yùn)動 如咀嚼 撅嘴咂嘴 吐舌 做鬼臉 鼓腮等 還可表現(xiàn)為手指 胳膊 腿的屈伸扭轉(zhuǎn)動作 用于診斷TD的Schooler Kane標(biāo)準(zhǔn) 1982 TD的評估量表 不自主運(yùn)動的嚴(yán)重程度 輕 中或重度 必須使用標(biāo)準(zhǔn)的評定量表來決定 辛普森運(yùn)動障礙量表 SimpsonDyskinesiaScale 錐體外系癥狀評定量表 ExtrapyramidalSymptomRatingScale 異常不自主運(yùn)動量表 AIMS AbnormalInvoluntaryMovementScale 這些量表有助于識別并評估不自主運(yùn)動的嚴(yán)重程度 臨床實(shí)際評估時 應(yīng)將量表與診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合運(yùn)用 定期監(jiān)測與評估 美國精神病學(xué)會 APA 指出 所有服用抗精神病藥的患者都應(yīng)定期評估運(yùn)動障礙 服用第一代抗精神病藥的患者每6個月評估一次 服用第二代抗精神病藥的患者每12個月評估一次 對于具有TD風(fēng)險(xiǎn)因素 如老年 情感障礙 的患者 評估的頻率應(yīng)更高 服用第一代抗精神病藥的高風(fēng)險(xiǎn)患者每3個月評估一次 服用第二代抗精神病藥的高風(fēng)險(xiǎn)患者每6個月評估一次 如果患者服用抗精神病藥不久后即出現(xiàn)了不自主運(yùn)動 應(yīng)將此患者視為高危TD患者 需進(jìn)行更謹(jǐn)慎的評估和更頻繁的監(jiān)測 以判斷癥狀持續(xù)的時間是否符合TD的診斷 MonitoringMovementDisordersinPatientsTakingAntipsychotics TD與DIP的區(qū)別 TD的鑒別診斷 1 Huntington s病 多在中年起病 三大臨床特征即舞蹈樣動作 精神異常 癡呆 陽性家族史 病情進(jìn)行性發(fā)展 PET和MRI fMRI檢查結(jié)果可助診 免疫性舞蹈病 小舞蹈病 主要依據(jù)兒童或青少年起病 有風(fēng)濕熱或鏈球菌感染史 亞急性或急性起病的舞蹈癥 伴肌張力低下 肌無力和 或 精神癥狀應(yīng)考慮本病 合并其他風(fēng)濕熱表現(xiàn)及自限性病程可進(jìn)一步支持診斷 TD的鑒別診斷 2 肝豆?fàn)詈俗冃圆?Wilson sdisease 是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病 以銅代謝障礙引起的肝硬化 基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點(diǎn) 根據(jù)青少年起病 典型的錐體外系癥狀 肝病體征 角膜K F環(huán)和陽性家族史等診斷不難 如果CT及MRI有雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對稱性影像改變 血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則更支持本病 對于診斷困難者 應(yīng)爭取肝臟穿刺做肝銅檢測 TD的鑒別診斷 3 其他藥物引起的運(yùn)動障礙 例如左旋多巴 鋰鹽 SSRI TCA 咖啡因 抗組胺藥 興奮劑 苯妥英 雌激素等缺齒或不合適的假牙引起的口唇運(yùn)動障礙自發(fā)性口面運(yùn)動障礙腦卒中 防治TD的 PASST 原則 Prevent 預(yù)防 Assess 評估 Switch 換藥 Suppress 抑制 Treat 治療 TD的預(yù)防 抗精神病藥對紋狀體D2受體占據(jù)率的比較 ApekshaShah etal CurrentPsychiatry2015 Vol 14 No 9 43 48 TD的治療 1 首先 基于高危因素及AIMS常規(guī)評分進(jìn)行TD的早期篩查及識別 對于早期干預(yù)及爭取更佳轉(zhuǎn)歸意義重大 針對新發(fā)TD患者 第一步應(yīng)停用疑似導(dǎo)致TD的抗精神病藥 而緩慢減?？赡苡兄陬A(yù)防抗精神病藥停藥突發(fā)性運(yùn)動障礙 鑒于大部分精神分裂癥患者需要長期抗精神病藥治療 建議換用TD風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物 如有臨床指征 換用氯氮平可能是較好的選擇 當(dāng)前用于治療TD的藥物 MillerBJ 2017 BrianJ Miller TardiveDyskinesia AReviewoftheLiterature PsychiatricTimes June27 2017 TD的治療 2 2017年4月11日美國FDA批準(zhǔn)了valbenazine 商品名 ingrezza Neurocrine公司 囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 VMAT2 抑制劑用于治療成人TD 近期的兩項(xiàng)研究支持該藥治療TD的療效及安全性 FDA批準(zhǔn)首個遲發(fā)性運(yùn)動障礙新藥 當(dāng)?shù)貢r間2017年4月11日 生物制藥企業(yè)NeurocrineBiosciences宣布 該公司旗下產(chǎn)品INGREZZA valbenazine 膠囊獲得美FDA批準(zhǔn) 用于治療成人遲發(fā)性運(yùn)動障礙 tardivedyskinesia TD 作為一種新型選擇性囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2 VMAT2 抑制劑 INGREZZA是第一個也是唯一一個獲得這一適應(yīng)癥的藥物 VMATs 2017年3月21日 美國精神病學(xué)雜志 發(fā)布了名為KINECT3的INGREZZA三期臨床研究結(jié)果 本項(xiàng)為期6周 納入234名中重度TD患者的隨機(jī)安慰劑對照研究顯示 INGREZZA可快速 顯著改善TD體征及癥狀 且上述改善具有臨床意義 研究未觀察到受試者抑郁 自殺觀念或行為的惡化 此外 該藥針對TD的療效在為期48周的開放標(biāo)簽治療中持續(xù)存在 Ingrezza盡管總體耐受性良好 但可引發(fā)心律問題 QTc延長 存在先天性長QT綜合征或QTc延長相關(guān)心律失常的患者應(yīng)避免使用該藥 另外 該藥在3期臨床研究中唯一一種發(fā)生率 5