中國(guó)與日本對(duì)于新藥注冊(cè)特殊審批管理的比較1.doc

中國(guó)與日本對(duì)于新藥注冊(cè)特殊審批管理的比較魯爽 王濤 楊進(jìn)波化藥臨床二部 摘要：我國(guó)和日本藥品主管當(dāng)局對(duì)于新藥注冊(cè)中特殊審批的管理均有相關(guān)的法律、局令及規(guī)定等予以支持。本文簡(jiǎn)要介紹了兩國(guó)的相關(guān)管理體制，旨在通過(guò)比較達(dá)到相互借鑒，不斷優(yōu)化管理方式，最終利于患者用藥的目的。 關(guān)鍵詞：新藥 特殊審批 優(yōu)先審查 管理一、日本相關(guān)管理 對(duì)于新藥注冊(cè)特殊審批在日本稱之為“優(yōu)先審查”，大致有兩大類藥物可以進(jìn)入該程序，一類是罕見(jiàn)病用藥，一類是出罕見(jiàn)病用藥之外的新藥。 （一）針對(duì)罕見(jiàn)病用藥品的審查管理方式在日本藥事法中有明確要求，一旦被厚生勞動(dòng)省認(rèn)定為罕見(jiàn)病用藥品，將實(shí)施優(yōu)先審查。罕見(jiàn)病用藥品如果打算申請(qǐng)優(yōu)先審查，在相應(yīng)的新藥等注冊(cè)申請(qǐng)書(shū)的備注欄注明“x年x月x日被認(rèn)定為罕見(jiàn)病用藥品”，并向綜合機(jī)構(gòu)提出申請(qǐng)。日本對(duì)于罕見(jiàn)病用藥品的定義是，對(duì)于該藥的對(duì)象適應(yīng)患者人數(shù)在日本不到5萬(wàn)人；沒(méi)有可以替代的適宜的藥品等或者治療方法；與現(xiàn)存的藥品等比較，顯示出可以期待的、明顯的有效性或者安全性，從而在醫(yī)療上有優(yōu)越的使用價(jià)值。 （二）針對(duì)罕見(jiàn)病用藥之外的優(yōu)先審查事宜，獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱“綜合機(jī)構(gòu)”）于2011年9月1日發(fā)布藥食審查發(fā)0901第1號(hào)文，該文是在以往各相關(guān)通知的基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確除了罕見(jiàn)病用藥以外的藥品等的優(yōu)先審查和優(yōu)先咨詢等事宜，并于2011年10月1日開(kāi)始實(shí)施，同時(shí)廢止了于2004年2月27日發(fā)布的同名規(guī)定。 第一，關(guān)于優(yōu)先審查 1、除了罕見(jiàn)病用藥品，對(duì)于該新藥是否適用于優(yōu)先審查的考慮 應(yīng)綜合評(píng)價(jià)下文中的（1）對(duì)象疾病的嚴(yán)重性和（2）臨床上的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)決定是否適用。 （1）如下分類評(píng)價(jià)對(duì)象疾病的嚴(yán)重性：A、對(duì)于生命有重大影響的疾患（致死性的疾患）。B、疾病的發(fā)展是不可逆的，對(duì)日常生活有顯著影響的疾患。C、其他。 （2）如下分類進(jìn)行臨床上的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：A、以往沒(méi)有治療、預(yù)防或者診斷方法。B、基于有效性、安全性、患者生活質(zhì)量，從醫(yī)療角度來(lái)看是否優(yōu)于以往的治療、預(yù)防或者診斷方法。 2、相關(guān)注冊(cè)申請(qǐng) （1）如果打算申請(qǐng)罕見(jiàn)病用藥品以外的優(yōu)先審查，在相應(yīng)的新藥等注冊(cè)申請(qǐng)書(shū)的備注欄注明“鑒于其他理由申請(qǐng)優(yōu)先審查”，并附相應(yīng)的罕見(jiàn)病以外優(yōu)先審查的判斷理由。（除（2）中提到的內(nèi)容） （2）對(duì)于打算申請(qǐng)罕見(jiàn)病用藥品以外的優(yōu)先審查者，如果已經(jīng)進(jìn)行了綜合機(jī)構(gòu)實(shí)施的針對(duì)藥品優(yōu)先審查品種對(duì)應(yīng)性咨詢的，在備注欄中還應(yīng)注明“已經(jīng)進(jìn)行了關(guān)于藥品優(yōu)先審查品種對(duì)應(yīng)性咨詢”，并在申請(qǐng)書(shū)后附綜合機(jī)構(gòu)出具的評(píng)價(jià)報(bào)告書(shū)。對(duì)于雖然已經(jīng)進(jìn)行了對(duì)應(yīng)性咨詢，但是在注冊(cè)申請(qǐng)之后才形成評(píng)價(jià)報(bào)告的情況下，不必附加報(bào)告。 3、判定是否適用于優(yōu)先審查和注冊(cè)審查時(shí)的操作步驟 （1）對(duì)于罕見(jiàn)病以外優(yōu)先審查品種，在收到申請(qǐng)之后，綜合機(jī)構(gòu)會(huì)立即在聽(tīng)取來(lái)自專家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，整理關(guān)于是否適宜的意見(jiàn)，報(bào)告厚生勞動(dòng)省，由厚生勞動(dòng)省醫(yī)藥食品局審查管理課（以下簡(jiǎn)稱“審查管理課”）來(lái)決定是否適用。 另外，對(duì)于進(jìn)行了優(yōu)先審查品種對(duì)應(yīng)性咨詢，在申請(qǐng)時(shí)該品種的優(yōu)先審查的適用性已經(jīng)得到判定，并且沒(méi)有特殊變化時(shí)，會(huì)基于該評(píng)價(jià)予以判斷并將整理的意見(jiàn)報(bào)告厚生勞動(dòng)省，由審查管理課判定是否適宜優(yōu)先審查。該結(jié)果由審查管理課通知申請(qǐng)人和綜合機(jī)構(gòu)。同時(shí)審查管理課告知藥事？食品衛(wèi)生審議會(huì)的主管部會(huì)。 （2）對(duì)于優(yōu)先審查對(duì)象品種，綜合機(jī)構(gòu)在可能的范圍內(nèi)，將審查的各階段順序優(yōu)先。 （3）相應(yīng)的新藥等作為優(yōu)先審查對(duì)象品種在獲得批準(zhǔn)時(shí)會(huì)公開(kāi)相關(guān)信息。 4、關(guān)于有多個(gè)適應(yīng)癥時(shí)的申請(qǐng) 當(dāng)同一品種具有優(yōu)先審查的對(duì)象適應(yīng)癥和之外的普通適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)將優(yōu)先審查對(duì)象適應(yīng)癥和之外的適應(yīng)癥分開(kāi)，分別單獨(dú)申請(qǐng)。這種情況下，注冊(cè)申請(qǐng)書(shū)及申請(qǐng)資料應(yīng)分別制成，對(duì)于共通的資料，可以只附在優(yōu)先審查對(duì)象適應(yīng)癥的申請(qǐng)書(shū)之后。另外，在各自申請(qǐng)書(shū)的備注欄中將其他適應(yīng)癥的情況分別注明。 第二、關(guān)于優(yōu)先試驗(yàn)咨詢 1、是否適合優(yōu)先試驗(yàn)咨詢的考慮 關(guān)于可以進(jìn)行優(yōu)先試驗(yàn)咨詢的藥品，以藥事法第14條第7項(xiàng)和本通知第1中1的規(guī)定為基準(zhǔn)。對(duì)于決定是否適用，應(yīng)基于可以推定在醫(yī)療上受益的數(shù)據(jù)（原則上，對(duì)于藥品而言，應(yīng)有截至IIb期的試驗(yàn)結(jié)果）。 2、是否適用于優(yōu)先試驗(yàn)咨詢的決定和咨詢步驟 （1）打算進(jìn)行優(yōu)先試驗(yàn)咨詢品種的適用性評(píng)價(jià)的申請(qǐng)人，應(yīng)向綜合機(jī)構(gòu)提出申請(qǐng)。對(duì)于已經(jīng)被認(rèn)定為罕見(jiàn)病藥品的品種來(lái)說(shuō)，不必提交認(rèn)定申請(qǐng)書(shū)，可作為優(yōu)先試驗(yàn)咨詢品種。 （2）對(duì)于綜合機(jī)構(gòu)而言，在受理了（1）的認(rèn)定申請(qǐng)書(shū)后，應(yīng)立即在聽(tīng)取專家意見(jiàn)的基礎(chǔ)之上，決定是否適宜，并將結(jié)果通知申請(qǐng)人的同時(shí)，向厚生勞動(dòng)省報(bào)告。審查管理課應(yīng)同時(shí)告知藥事？食品衛(wèi)生審議會(huì)的主管部會(huì)。 （3）對(duì)于優(yōu)先試驗(yàn)咨詢品種，綜合機(jī)構(gòu)在可能的范圍內(nèi)，應(yīng)優(yōu)先咨詢的順序。 （4）關(guān)于優(yōu)先試驗(yàn)咨詢的具體方式，可以參考2011年9月1日藥械發(fā)第0901001號(hào)獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)理事長(zhǎng)通知關(guān)于獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)實(shí)施得當(dāng)面建議、證明確認(rèn)調(diào)查等的實(shí)施要點(diǎn)等。 綜合機(jī)構(gòu)建議，不論是罕見(jiàn)病用藥還是之外的其他新藥，如果申請(qǐng)人打算申請(qǐng)優(yōu)先審查，建議利用綜合機(jī)構(gòu)實(shí)施的申請(qǐng)前咨詢或者事前評(píng)價(jià)咨詢程序以及藥品優(yōu)先審查品種對(duì)應(yīng)性咨詢，以便盡早整理并解決審查相關(guān)問(wèn)題，及時(shí)作出決定。二、中國(guó)相關(guān)管理 我國(guó)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)）第四章第四十五條提出四種情形可以實(shí)行特殊審批。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年發(fā)布了藥品注冊(cè)特殊審批程序?qū)嵤┺k法（暫行）（征求意見(jiàn)稿），2009年1月9日正式頒布并實(shí)施新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定（國(guó)食藥監(jiān)注200917號(hào)，以下簡(jiǎn)稱“規(guī)定”）。該規(guī)定根據(jù)特殊審批的新藥注冊(cè)申請(qǐng)“早期介入、優(yōu)先審評(píng)、多渠道溝通交流、動(dòng)態(tài)補(bǔ)充資料”的總體原則，詳細(xì)規(guī)定了新藥注冊(cè)特殊審批條件、程序和要求，明確了申請(qǐng)人在新藥注冊(cè)特殊審批過(guò)程中所具有的權(quán)利和須承擔(dān)的義務(wù)。該規(guī)定中屬于特殊審批的藥品范疇，與局令第28號(hào)中第四章第四十五條內(nèi)容一致，有四種情形如下：（一）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥；（四）治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，對(duì)經(jīng)審查確定符合以上情形的注冊(cè)申請(qǐng)，在注冊(cè)過(guò)程中予以優(yōu)先辦理。規(guī)定明確屬于情形（一）、（二）項(xiàng)的，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人可以在提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提出特殊審批的申請(qǐng)，藥品審評(píng)中心應(yīng)在5個(gè)工作日內(nèi)對(duì)其提交的申請(qǐng)資料予以確認(rèn)。符合（三）、（四）項(xiàng)規(guī)定的藥物，申請(qǐng)人在其申報(bào)生產(chǎn)時(shí)方可提出特殊審批的申請(qǐng)，藥品審評(píng)中心應(yīng)在接到特殊審批申請(qǐng)后20日內(nèi)組織專家會(huì)議審查，確定是否進(jìn)入特殊審批。 規(guī)定對(duì)補(bǔ)充資料的要求：獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人除可以按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的要求補(bǔ)充資料外，還可以對(duì)下列情形補(bǔ)充新的技術(shù)資料：1、新發(fā)現(xiàn)的重大安全性信息；2、根據(jù)審評(píng)會(huì)議要求準(zhǔn)備的資料；3、溝通交流所需的資料。 規(guī)定中對(duì)溝通的要求：1、已獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心應(yīng)建立與申請(qǐng)人溝通交流的工作機(jī)制，共同討論相關(guān)技術(shù)問(wèn)題。屬于規(guī)定中（一）、（二）項(xiàng)情形的注冊(cè)申請(qǐng)，且同種藥物尚未獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的，申請(qǐng)人在已獲得基本的臨床前藥學(xué)研究、安全性和有效性數(shù)據(jù)后，可以在申報(bào)臨床試驗(yàn)前就特殊審批的申請(qǐng)、重要的技術(shù)問(wèn)題向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提出溝通交流申請(qǐng)。2、申請(qǐng)人在完成某一階段臨床試驗(yàn)及總結(jié)評(píng)估后，可就下列問(wèn)題向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提出溝通交流申請(qǐng)：（1）重大安全性問(wèn)題；（2）臨床試驗(yàn)方案；（3）階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)。3、已獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，若在臨床試驗(yàn)過(guò)程中需作臨床試驗(yàn)方案修訂、適應(yīng)癥及規(guī)格調(diào)整等重大變更的，申請(qǐng)人可在完成變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的評(píng)估后，提出溝通交流申請(qǐng)。 在該規(guī)定發(fā)布之后，藥品審評(píng)中心于2009年3月2日出臺(tái)了 “特殊審批品種單獨(dú)立卷資料撰寫(xiě)指導(dǎo)建議”、“特殊審批品種溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則”、“特殊審批品種溝通交流會(huì)會(huì)議紀(jì)要撰寫(xiě)格式”、“特殊審批品種公示信息”等文件，針對(duì)規(guī)定中相關(guān)事宜進(jìn)行了詳細(xì)解析并明確操作步驟和方式等，目的是為了做好規(guī)定相關(guān)的實(shí)施工作。 1、特殊審批品種單獨(dú)立卷資料撰寫(xiě)指導(dǎo)建議：?jiǎn)为?dú)立卷資料所概述的任何內(nèi)容和結(jié)論的得出應(yīng)是基于研究數(shù)據(jù)的定量化描述和評(píng)價(jià)而來(lái)的。建議基于以下基本原則撰寫(xiě)資料：產(chǎn)品基本情況及目標(biāo)特征；適應(yīng)癥（或用途）的情況；已完成的研究情況；本次申請(qǐng)的目的及支持信息；風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃和實(shí)施方案。文中包括了資料綜述、擬開(kāi)展的臨床試驗(yàn)方案或已完成的臨床試驗(yàn)綜述、結(jié)合已完成的試驗(yàn)（臨床前和臨床）對(duì)安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)、已完成的藥學(xué)研究資料綜述、其他主要研究?jī)?nèi)容綜述、申請(qǐng)是否有足夠的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃和實(shí)施方案、總結(jié)和討論等七部分內(nèi)容。 （1）在綜述資料中需要提供申請(qǐng)?zhí)厥鈱徟幬锏幕厩闆r、所治療疾病的特點(diǎn)、現(xiàn)有治療方法的情況，需要闡述申請(qǐng)藥物的治療目的，對(duì)象適應(yīng)癥的特點(diǎn)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)、嚴(yán)重程度以及是否有治療手段，如果有，應(yīng)綜述臨床現(xiàn)狀如何等內(nèi)容。 （2）鑒于規(guī)定中對(duì)于可以申請(qǐng)?zhí)厥鈱徟乃姆N情形進(jìn)行了明確說(shuō)明，屬于（一）和（二）情形的是在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段即可提出特殊審批，而屬于（三）和（四）情形的是在完成臨床申報(bào)生產(chǎn)時(shí)才可以提出特殊審批，因此，在該文中分別對(duì)于臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)結(jié)果綜述的撰寫(xiě)提出了要求。 （3）文中強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃就是要申請(qǐng)人結(jié)合對(duì)研發(fā)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)，將相應(yīng)的管理措施和手段有針對(duì)性地應(yīng)用于產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程。首先要有安全性問(wèn)題摘要，常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃應(yīng)當(dāng)包括：A、研究中對(duì)可疑不良反應(yīng)內(nèi)部的評(píng)估和報(bào)告系統(tǒng)；B、準(zhǔn)備給管理部門(mén)的報(bào)告：包括藥物不良反應(yīng)（ADR）快速報(bào)告和定期安全性更新報(bào)告（PSURs）。資料中還應(yīng)包括附加的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，以論述針對(duì)每一個(gè)重要安全性問(wèn)題的計(jì)劃并論證其合理性：前期研究已發(fā)現(xiàn)（或預(yù)計(jì)可能發(fā)生、或需關(guān)注）的安全性問(wèn)題；由申辦者監(jiān)測(cè)安全性問(wèn)題和計(jì)劃的措施；評(píng)價(jià)和報(bào)告的重大事件。建議在風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃中包括研究、評(píng)價(jià)、控制以及報(bào)告重大安全性結(jié)果的事件。 2、特殊審批品種溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則： （1）溝通交流需由申請(qǐng)人主動(dòng)申請(qǐng)，填寫(xiě)新藥注冊(cè)特殊審批溝通交流申請(qǐng)表，提交擬討論的問(wèn)題及相關(guān)資料等。 （2）一般藥品審評(píng)中心審評(píng)收到申請(qǐng)表后，3個(gè)工作日轉(zhuǎn)至所在審評(píng)部門(mén)的主審人，主審人組織相關(guān)人員進(jìn)行審核，15個(gè)工作日內(nèi)確定是否同意溝通交流，以及同意溝通交流的問(wèn)題，并以溝通交流申請(qǐng)回復(fù)單的形式告知申請(qǐng)人。 （3）經(jīng)審核同意進(jìn)行溝通交流的，對(duì)于已獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，藥品審評(píng)中心應(yīng)在1個(gè)月內(nèi)安排與申請(qǐng)人溝通；對(duì)于符合規(guī)定第十一條規(guī)定的，藥品審評(píng)中心應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)安排與申請(qǐng)人溝通。溝通交流會(huì)議由藥品審評(píng)中心主審人主持。溝通交流時(shí)間一般不宜超過(guò)90分鐘。 （4）會(huì)議紀(jì)要撰寫(xiě)人需在20個(gè)工作日內(nèi)完成溝通交流會(huì)會(huì)議紀(jì)要。溝通交流會(huì)會(huì)議紀(jì)要需經(jīng)雙方簽字，用于確認(rèn)雙方在溝通交流會(huì)議上各自所闡述的觀點(diǎn)和立場(chǎng)。會(huì)議紀(jì)要納入該品種的檔案資料中。 3、特殊審批品種溝通交流會(huì)會(huì)議紀(jì)要撰寫(xiě)格式：主要是針對(duì)溝通交流會(huì)會(huì)后紀(jì)要的格式進(jìn)行了規(guī)定。 4、特殊審批品種公示信息主要是供公眾和中心內(nèi)部人員查詢以及統(tǒng)計(jì)使用。三、討論 日本的藥品監(jiān)管起步早于我國(guó)，藥事法在1960年就已經(jīng)頒布，而且在發(fā)展過(guò)程中不斷修訂，相對(duì)比較完善。我國(guó)藥品監(jiān)管雖然起步晚，但是，我們通過(guò)摸索、總結(jié)和借鑒，監(jiān)管理念結(jié)合我國(guó)實(shí)際并緊跟國(guó)際步伐。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年出臺(tái)了局令28號(hào)之后，各項(xiàng)實(shí)施細(xì)則相繼發(fā)布。 我國(guó)和日本，在管理方式雖然略有不同，但是針對(duì)部分藥品的管理采取的不論是特殊審批還是優(yōu)先審查，初衷是一致的，就是鼓勵(lì)研制新藥，并能夠?yàn)槭車?yán)重疾病或者罕見(jiàn)疾病折磨的患者盡早提供安全有效的治療藥物。通過(guò)各項(xiàng)措施為這類藥品申請(qǐng)、審評(píng)、審批等各環(huán)節(jié)打開(kāi)“綠色通道”。 中日藥品主管當(dāng)局均明確了進(jìn)入“綠色通道”的品種應(yīng)具備的條件。從疾病本身而言，或者是罕見(jiàn)的，或者是嚴(yán)重的，甚至于是致命的。從醫(yī)療角度而言，是針對(duì)目前尚無(wú)有效安全的治療藥物、治療手段或者現(xiàn)有藥物、手段等有限疾病開(kāi)發(fā)的新藥。從程序來(lái)講，藥品主管當(dāng)局對(duì)這類藥品是否符合上述條件需要認(rèn)定。申請(qǐng)由申請(qǐng)人提出，經(jīng)過(guò)審核認(rèn)定屬于該類別的藥品方可進(jìn)行“綠色通道”。進(jìn)入該通道的品種在順序上獲得優(yōu)先。中日兩國(guó)藥品主管當(dāng)局也同時(shí)對(duì)申請(qǐng)人提出建議，希望能夠很好地利用各種咨詢機(jī)制，如，我國(guó)是為這類品種開(kāi)辟了單獨(dú)的咨詢通道，日本是采用優(yōu)先咨詢順序的方式。目的是通過(guò)早期介入，盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題，通過(guò)科學(xué)合理的方式進(jìn)一步縮短研發(fā)特殊品種所需要的時(shí)間。在信息公開(kāi)方面，兩國(guó)同時(shí)選擇了批準(zhǔn)后信息對(duì)公眾的開(kāi)放。