瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展PPT課件

1 瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展 丁丹霞 2 作者簡介 作者 丁丹霞學(xué)歷 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生在讀專業(yè) 臨床醫(yī)學(xué)本碩連讀 工商管理雙學(xué)位 已畢業(yè) 研究生學(xué)習(xí)方向 皮膚性病學(xué)論文寫作 A營養(yǎng)餐館的SWOT PEST分析剖宮產(chǎn)術(shù)中放置宮內(nèi)節(jié)育器的可行性分析 3 目錄 一 瘢痕的定義二 瘢痕的形成過程三 瘢痕的組織學(xué)分類四 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別五 病理性瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展六 兩種重要的病理性瘢痕研究方法七 病理性瘢痕的研究模型八 治療九 展望十 我的科學(xué)問題 4 一 瘢痕的定義 皮膚損傷愈合過程中 膠原合成代謝機(jī)能失去正常的約束控制 持續(xù)處于亢進(jìn)狀態(tài) 以致膠原纖維過度增生的結(jié)果 又稱為結(jié)締組織增生癥 在中醫(yī)上稱為蟹足腫或巨痕癥 它表現(xiàn)為隆出正常皮膚 形狀不一 色紅質(zhì)硬的良性腫塊 5 二 瘢痕的形成過程 瘢痕的形成過程也即是皮膚創(chuàng)傷愈合過程 以下以皮膚手術(shù)切口為例 敘述創(chuàng)傷愈合的基本過程 1 急性炎癥期 數(shù)小時內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng) 表現(xiàn)為充血 漿液滲出及白細(xì)胞游出 2 傷口收縮 2 3日后邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動 傷口迅速縮小 14天左右停止 傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作用引起 與膠原無關(guān) 6 二 瘢痕的形成過程 續(xù) 3 肉芽組織增生和瘢痕形成 大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口 毛細(xì)血管大約以每日延長0 1 0 6mm的速度增長 第5 6天起成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維 隨著膠原纖維越來越多 出現(xiàn)瘢痕形成過程 大約在傷后一個月瘢痕完全形成 4 表皮及其他組織再生 創(chuàng)傷發(fā)生24小時內(nèi) 傷口邊緣的基底細(xì)胞即開始增生 覆蓋在肉芽組織表面 當(dāng)這些細(xì)胞相遇時 則停止遷移 并增生 分化成為鱗狀上皮 健康的肉芽組織對表皮再生十分重要 它可以提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子 7 8 三 瘢痕的組織學(xué)分類 表淺性瘢痕 發(fā)生于表皮或真皮表層的瘢痕 局部平坦 一般無功能障礙 增生性瘢痕 發(fā)生于真皮深層的瘢痕 是突出于皮膚表面但局限于原有損傷范圍的瘢痕 萎縮性瘢痕 發(fā)生于皮膚全層與皮下的瘢痕 具有很大的收縮性 可牽拉臨近的組織 器官 造成嚴(yán)重的功能障礙 瘢痕疙瘩 大部分瘢痕疙瘩通常發(fā)生在局部損傷1年后 一般表現(xiàn)為高出周圍正常皮膚的 超出原損傷部位的持續(xù)性生長的腫塊 捫之較硬 彈性差 局部癢或痛 9 四 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別 兩者統(tǒng)稱為病理性瘢痕相同點(diǎn) 基本病理形式均以膠原纖維在真皮大量沉積為組織特征不同點(diǎn) 過去 增生病變局限于病損 增生性瘢痕增生病變超出病損區(qū) 瘢痕疙瘩現(xiàn)在 兩者除了 量 的區(qū)別 還有 質(zhì) 的區(qū)別瘢痕疙瘩可以歸入皮膚良性腫瘤的范疇 10 四 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別 續(xù) 增生性瘢痕 是因成纖維細(xì)胞增殖 生長失控 膠原過度沉積導(dǎo)致真皮纖維化 增生往往持續(xù)數(shù)月或數(shù)年以后 才逐漸發(fā)生退行性變化 相關(guān)基因 9個 轉(zhuǎn)化生長因子 1 TGF 1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3 STAT3 轉(zhuǎn)錄因子Sp1腫瘤蛋白p53腫瘤蛋白p63 TP63 白介素 6受體 IL6R 白介素 6 IL6 血管源生長因子 VEGFA 絲氨酸蛋白酶抑制劑E族 SERPINE1 11 四 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別 續(xù) 瘢痕疙瘩 皮膚損傷后引發(fā)的以成纖維細(xì)胞過度增生和細(xì)胞外基質(zhì)的異常積聚為特征的皮膚膠原性疾病 有好發(fā)部位 多見于有色人種 不發(fā)生退行性變化和單純手術(shù)后極易復(fù)發(fā)等特點(diǎn) 因此有良性真皮腫瘤之稱 相關(guān)基因 5個 TP53TGF 1磷脂酰肌醇3激酶 PI3K 血管緊張素 受體2型 AGTR2 血管緊張素 受體1型 AGTR1 12 四 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鑒別 續(xù) 13 五 病理性瘢痕的國內(nèi)外研究進(jìn)展 1 遺傳學(xué)2 細(xì)胞3 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因4 細(xì)胞外基質(zhì)5 細(xì)胞因子6 細(xì)胞連接及信號傳導(dǎo)7 蛋白質(zhì)組學(xué)8 細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白9 血管因素10 免疫11 激素 熱休克蛋白 微量元素12 物理環(huán)境 力學(xué)或機(jī)械因素 14 一 遺傳 1 人種 有色人種瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的發(fā)病率明顯高于白種人 其中黑色人種的發(fā)病率最高 故認(rèn)為黑色素細(xì)胞激素異常可能與瘢痕的發(fā)生有關(guān) 2 遺傳因素 瘢痕體質(zhì)患者具有一定的家庭遺傳傾向及家族聚集性 單卵雙生的患者瘢痕疙瘩的發(fā)病具有較高的一致性 符合常染色體顯性遺傳疾病 伴外顯不完全 表現(xiàn)度存在差異 并具有延遲顯性特征 15 二 細(xì)胞 1 肥大細(xì)胞 mastcell MC 在正常皮膚中 肥大細(xì)胞主要位于真皮乳頭層的血管周圍 病理性瘢痕中MC主要分布于膠原纖維束之間及血管周圍 數(shù)量較正常皮膚明顯增多 且MC相關(guān)的活性遞質(zhì)較正常皮膚亦顯著增多 主要通過成纖維細(xì)胞 fibroblast FB 和細(xì)胞因子發(fā)揮作用 能促進(jìn)FB增生和膠原合成 MC脫顆?？舍尫鸥嗡睾虴CM合成的細(xì)胞因子 16 二 細(xì)胞 2 成纖維細(xì)胞 成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面愈合 瘢痕形成 增生和攣縮的功能性細(xì)胞 其增殖 活化和分化的異?？梢詫?dǎo)致病理性瘢痕的形成 皮膚病理性瘢痕的成纖維細(xì)胞比正常皮膚的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更高水平的膠原等細(xì)胞外基質(zhì) 很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) 成纖維細(xì)胞有不同的表現(xiàn)型 從而構(gòu)成了成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性 由于成纖維細(xì)胞有不同的類型 從而在傷口愈合過程中 形成不同的愈合方式 增生性瘢痕 瘢痕疙瘩或正常的組織等 17 二 細(xì)胞 2 成纖維細(xì)胞 病理性瘢痕中FB的ECM存在著明顯的合成增加和降解不足 病理性瘢痕中FB的膠原酶活性劑mRNA水平均明顯降低 正常皮膚FB一旦相互接觸后則停止增殖 進(jìn)入抑制狀態(tài) 即接觸性抑制及密度抑制 而增生性瘢痕中部分FB與瘢痕疙瘩中的FB接觸后細(xì)胞仍能繼續(xù)增殖 提示增生性瘢痕中可能存在兩種不同的FB細(xì)胞亞型 一種存在持續(xù)性抑制及密度抑制 另一種為失接觸性抑制及密度抑制 二者在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化 決定了增生性瘢痕的轉(zhuǎn)歸 18 二 細(xì)胞 3 角質(zhì)形成細(xì)胞 表皮角質(zhì)形成細(xì)胞與皮膚成纖維細(xì)胞的相互作用 在調(diào)整組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與修復(fù)中發(fā)揮了重要作用 有研究發(fā)現(xiàn) 有瘢痕疙瘩的角質(zhì)形成細(xì)胞存在時 成纖維細(xì)胞表達(dá)更多的TGF 1 2受體 型膠原纖維 結(jié)締組織生長因子 胰島素源生長因子 TGF 的活性因KD角質(zhì)形成細(xì)胞的存在而顯著提高 19 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 細(xì)胞凋亡是指機(jī)體為維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 由基因控制細(xì)胞自主的 有序的死亡 多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí) 由于成纖維細(xì)胞凋亡減少繼而細(xì)胞增殖過度 分泌過多的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)是導(dǎo)致病理性瘢痕發(fā)生的重要機(jī)制 20 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 一 細(xì)胞凋亡FB凋亡 研究發(fā)現(xiàn) 肌成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞的凋亡數(shù)量在創(chuàng)面閉合期增加 證實(shí)凋亡是肉芽組織轉(zhuǎn)化為瘢痕的機(jī)制之一 若肉芽組織中FB凋亡不足或中斷 增殖相對過度 將導(dǎo)致病理性瘢痕的形成 研究發(fā)現(xiàn)來源于瘢痕疙瘩中心區(qū)域的FB群體倍增時間明顯縮短 增殖旺盛 同時其FB凋亡數(shù)比例減少 說明瘢痕疙瘩來源地FB增殖與凋亡平衡受損有關(guān) 21 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 二 凋亡基因正常細(xì)胞的增殖是由促進(jìn)細(xì)胞增殖的原癌基因和抑制細(xì)胞增殖的抑癌基因之間的平衡以及凋亡調(diào)控基因的共同調(diào)節(jié)來維持的 基因芯片分析8400條基因 普通瘢痕與瘢痕疙瘩相比 有402條基因的表達(dá)有區(qū)別 其中有250條基因上調(diào) 152條基因下調(diào) 有8種凋亡基因表達(dá)過低 瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持續(xù)產(chǎn)生膠原 是其不斷增生的原因之一 22 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 1 p53基因2 Fas基因3 bcl 2家族4 survivin與caspase 35 NNP 1基因6 C erbB 2基因7 其他 23 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 1 p53基因 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因和凋亡基因 約3 4瘢痕疙瘩組織中存在野生型P53基因突變 突變的P53增強(qiáng)了自身的轉(zhuǎn)錄活性 增加了細(xì)胞的穩(wěn)定性 延長了細(xì)胞活性 使瘢痕疙瘩FB增殖能力增強(qiáng) 而凋亡減少 基因突變可能是瘢痕疙瘩浸潤性生長及治療后復(fù)發(fā)的原因 24 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 2 Fas基因 基因表達(dá)產(chǎn)物Fas蛋白與FasL結(jié)合后 誘導(dǎo)FasL蛋白所在的細(xì)胞在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生凋亡 銀染PCR SSCP檢測發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞內(nèi)編碼Fas蛋白分子死亡域基因存在突變 致使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的Fas受體處于無功能狀態(tài) 使在Fas Mcab作用下造成成纖維細(xì)胞凋亡異常 25 三 細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因 3 survivin與caspase 3 survivin表達(dá)于細(xì)胞周期G2 M期 定位于細(xì)胞有絲分裂的紡錘體 廣泛表達(dá)于人類腫瘤細(xì)胞系 可以促進(jìn)細(xì)胞增殖 抑制凋亡并參與血管形成過程 主要通過抑制caspase 3活性而發(fā)揮抗凋亡作用 caspase 3是細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵酶 必須經(jīng)過上游活化才能發(fā)揮作用 國內(nèi)外許多學(xué)者構(gòu)建不需上游活化的重構(gòu)型caspase 3 可快速誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡 因而重構(gòu)型caspase 3有可能成為瘢痕疙瘩治療的新的靶標(biāo)和效應(yīng)分子 26 四 細(xì)胞外基質(zhì) 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成主要是由于細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解平衡失調(diào)的結(jié)果 K和HS以膠原蛋白的合成顯著增加為病理特征 27 四 細(xì)胞外基質(zhì) 無瘢痕愈合的細(xì)胞外基質(zhì)研究 1 蛋白膠原纖維 早中期胚胎皮膚中 膠原蛋白以 型為主 至中年逐漸轉(zhuǎn)化為以 型為主 型膠原蛋白組成的膠原纖維較細(xì) 排列較規(guī)則 形成松散疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 而I型膠原蛋白組成的膠原纖維較粗 排列緊密和不規(guī)則 伴侶素和線粒體蛋白P1前體 在胎兔皮膚傷口后表達(dá)增加 可協(xié)助蛋白折疊 維持正常的蛋白構(gòu)象和細(xì)胞形態(tài) 促進(jìn)傷口愈合 28 四 細(xì)胞外基質(zhì) 1 蛋白波形蛋白和微管蛋白 多肽 起細(xì)胞支架和網(wǎng)絡(luò)的作用 在成年個體中能促進(jìn)瘢痕的增殖 在胚胎時具有調(diào)整膠原纖維的排列 抑制瘢痕增生和愈合作用 核不均一蛋白H 腺病毒纖維調(diào)節(jié)蛋白 纖粘蛋白等2 酶 烯醇酶 絲氨酸蛋白酶類 基質(zhì)金屬蛋白酶 環(huán)氧合酶 23 肽降鈣素基因相關(guān)肽 神經(jīng)肽P物質(zhì)等 29 四 細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞外基質(zhì)的降解系統(tǒng) 纖溶酶原激活劑 PA 是ECM降解酶中重要的組成部分 它能促進(jìn)ECM重塑中的溶解反應(yīng) PA的作用是控制血纖維蛋白溶酶原活化為血纖維蛋白溶酶 血纖維蛋白溶酶不僅對纖維蛋白溶解起首要作用 而且也參與其他ECM蛋白的降解 并激活前膠原酶轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原酶 KD成纖維細(xì)胞中纖溶酶原活化因子抑制劑 1顯著增加 尿激酶型溶酶原激活劑 uPA 持續(xù)減少 隨之而來的是KD成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出纖維蛋白溶解能力 纖維凝塊降解能力的降低 這一現(xiàn)象只在KD中出現(xiàn) 30 五 細(xì)胞因子 1 TGF 轉(zhuǎn)化生長因子 2 MSH 促黑素細(xì)胞雌激素 3 TNF 腫瘤壞死因子 4 PDGF 血小板衍生生長因子 5 IGF 胰島素樣生長因子 6 IL 8 白細(xì)胞介素 8 7 bFGF 堿性成纖維細(xì)胞生長因子 8 CTGF 結(jié)締組織生長因子 31 五 細(xì)胞因子 1 TGF 轉(zhuǎn)化生長因子 是目前已知與病理性瘢痕關(guān)系最密切的細(xì)胞因子 目前在哺乳類動物中檢測到TGF 1 TGF 2和TGF 3 其中TGF 1和TGF 2生物活性相同 是促進(jìn)ECM過度密集的最密切的正性調(diào)控因子之一 參與瘢痕形成 TGF 3則具有抗纖維化作用 瘢痕疙瘩中 FB的TGF 1和TGF 2水平明顯增高 而TGF 3無變化 32 五 細(xì)胞因子 2 MSH 促黑素細(xì)胞雌激素 國內(nèi)學(xué)者通過免疫組織化學(xué)染色證實(shí)瘢痕疙瘩表皮層和瘢痕層中 MSH表達(dá)增強(qiáng) 以表皮基底層最明顯 一定劑量的 MSH可明顯促進(jìn)FB的生長與增殖 一定濃度的 MSH可促進(jìn)FB分泌TGF 1 國外學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給鼠注射TGF 造成膠原沉積 再給已致纖維化的鼠注射 MSH 能夠抑制膠原沉積 推測 MSH在瘢痕形成過程中可能起負(fù)調(diào)控作用 33 五 細(xì)胞因子 3 TNF 腫瘤壞死因子 在真皮纖維化中 TNF 有明顯促分解代謝作用 通過直接抑制纖維連結(jié)蛋白的產(chǎn)生和促進(jìn)FB產(chǎn)生膠原蛋白酶 增強(qiáng)蛋白多糖酶活性而發(fā)生作用 TNF 在增生性瘢痕中的表達(dá)明顯少于正常瘢痕組織 TNF 在創(chuàng)面愈合中起重要作用 異常的增殖性愈合可能與TNF 表達(dá)水平降低有關(guān) 34 五 細(xì)胞因子 4 PDGF 血小板衍生生長因子 通過對FB促分裂增殖 趨化及刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù) 對膠原合成 分解也有調(diào)節(jié)作用 多數(shù)研究認(rèn)為 瘢痕疙瘩FB對PDGF的化學(xué)趨化和促有絲分裂較普通瘢痕明顯提高 可能與細(xì)胞表面PDGF受體水平明顯增高有關(guān) 有學(xué)者研究表明 兩者PDGF 受體mRNA表達(dá)均升高 且二者表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 35 五 細(xì)胞因子 5 IGF 胰島素樣生長因子 胰島素樣生長因子受體分為 型和II型 I型受體與胰島素受體同源 具有酪氨酸激酶活性 介導(dǎo)IGF II和胰島素的有絲分裂功能 II型受體則與胰島素受體不同 無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能 IGF 具有降低膠原酶和膠原酶mRNA表達(dá) 增加膠原蛋白mRNA表達(dá)和促進(jìn)膠原蛋白合成的功能 并能使瘢痕組織中ECM膠原蛋白過度沉積 36 五 細(xì)胞因子 6 IL 8 白細(xì)胞介素 8 Chrunyk等在研究胎兒無瘢痕愈合時發(fā)現(xiàn) 創(chuàng)傷胎兒愈合過程中 體內(nèi)炎性細(xì)胞因子包括IL 8明顯減少 提示缺乏細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)可能是胎兒無瘢痕愈合的原因 鄭健生等研究也證實(shí)一定濃度的 MSH促進(jìn)體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩FB分泌IL 8 37 五 細(xì)胞因子 7 bFGF 堿性成纖維細(xì)胞生長因子 是FGF家族中對血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促有絲分裂作用的形成因子 是FB趨化劑 能誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞 真皮FB和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂 誘導(dǎo)肉芽組織的新生上皮組織和血管形成 從而加速傷口愈合過程 bFGF能刺激膠原酶產(chǎn)生 抑制膠原尤其是 型膠原的合成與沉積 對膠原代謝起負(fù)性調(diào)節(jié)作用 與正常皮膚相比 增生性瘢痕中bFGF及bFGF受體陽性細(xì)胞在膠原纖維束間明顯增高 這些細(xì)胞主要為FB和巨噬細(xì)胞 38 五 細(xì)胞因子 8 CTGF 結(jié)締組織生長因子 CTGF能促進(jìn)HS成纖維細(xì)胞的增殖 分化及免于凋亡 促進(jìn)以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積近來的研究發(fā)現(xiàn) TGF 1獨(dú)立致纖維化作用僅呈一過性 而在加入CTGF聯(lián)合刺激后 其致纖維化的效應(yīng)才得到增強(qiáng)和延長 故推斷TGF 1僅僅是纖維化進(jìn)程的啟動因素 而CTGF才是維持纖維化進(jìn)程并最終導(dǎo)致病理性瘢痕的關(guān)鍵 另有研究阻抑CTGF后發(fā)現(xiàn) I型膠原mRNA水平顯著降低 瘢痕疙瘩的增殖速度降低至接近正常水平 提示CTGF有希望成為瘢痕疙瘩治療的新靶點(diǎn) 39 六 細(xì)胞連接及信號傳導(dǎo) 1 縫隙連接細(xì)胞間通訊 相鄰細(xì)胞間通過縫隙連接所介導(dǎo)的細(xì)胞間連接通訊進(jìn)行著信息 能量和物質(zhì)的交換 對細(xì)胞的新陳代謝 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 增殖和分化等生理過程起著重要的調(diào)控作用 魯峰等應(yīng)用交互式激光細(xì)胞儀對FB間的細(xì)胞間通訊進(jìn)行了觀察 發(fā)現(xiàn)正常皮膚FB的細(xì)胞間通訊正常 增生性瘢痕FB的細(xì)胞間通訊受到抑制 瘢痕疙瘩FB的細(xì)胞間通訊被阻斷 其后 Moyer等發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸促進(jìn)了連接蛋白43和 actin聚集于細(xì)胞表面 形成了更多的縫隙連接 從而提高了膠原的形成 促進(jìn)了肉芽組織的成熟 40 六 細(xì)胞連接及信號傳導(dǎo) 2 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化生長因子 信號通道異常 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞感受刺激后 以特定的方式通過細(xì)胞膜 誘導(dǎo)酶活性與構(gòu)象改變 激發(fā)磷酸化或去磷酸化過程 活化轉(zhuǎn)錄因子 導(dǎo)致基因表達(dá) 進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖 分化 凋亡 黏附及物質(zhì)合成功能等生物學(xué)效應(yīng)的一系列生物活性反應(yīng)過程 經(jīng)研究證實(shí) 轉(zhuǎn)化生長因子 信號通道在瘢痕形成中具有重要作用 41 六 細(xì)胞連接及信號傳導(dǎo) Smads蛋白家族是近年來發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化生長因子 1 TGF 1 受體下游信號蛋白 也是目前公認(rèn)的介導(dǎo)TGF 1胞內(nèi)反應(yīng)的主要通路 Smads是TGF 1的下游信號蛋白 Smad2和Smad7分別起正性和負(fù)性調(diào)節(jié)作用 已知在HS中TGF I 1I型受體明顯增加 因此我們推測 Smad2信號通路在細(xì)胞內(nèi)異常持續(xù)地激活和 或 Smad7抑制作用逐漸減弱 是HS形成的原因 42 七 蛋白組學(xué) 用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法 進(jìn)行增生性瘢痕 瘢痕疙瘩組織及其成纖維細(xì)胞中的差異蛋白表達(dá)的研究 通過分別比較取自同一人的正常真皮組織與增生性瘢痕真皮組織 培養(yǎng)的正常成纖維細(xì)胞與增生性瘢痕成纖維細(xì)胞和取自另一人的正常真皮組織與瘢痕疙瘩真皮組織 培養(yǎng)的正常成纖維細(xì)胞與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)的差異 找出組織中增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的差異蛋白質(zhì) 及來自成纖細(xì)胞中的差異蛋白質(zhì) 并對其作出分析比較 揭示這一類疾病發(fā)生過度纖維化的分子病理學(xué)原因 為增生性瘢痕 瘢痕疙瘩的治療提供新思路 43 八 細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白 1 波形蛋白 波形蛋白是中等纖維的主要成分之一 在FB中起到細(xì)胞支架與網(wǎng)絡(luò)作用 在創(chuàng)傷愈合及瘢痕愈合過程中起重要作用 Ribotta等認(rèn)為增生性瘢痕中波形蛋白的表達(dá)信號強(qiáng) 分布廣 在FB爬片中陽性率高 而非增生性瘢痕中表達(dá)很快降至低水平 正常皮膚中則難以看到 44 八 細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白 2 平滑肌肌動蛋白 只有在增生性瘢痕中才含有 平滑肌肌動蛋白表達(dá)陽性的肌成纖維細(xì)胞 SMA是一種同時具有FB和平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)的間充質(zhì)細(xì)胞 與增殖性瘢痕的發(fā)展有本質(zhì)聯(lián)系 其表達(dá)與持續(xù)存在是形成病理性損害的原因之一 45 九 血管因素 病理性瘢痕研究中兩種獨(dú)立存在而又相互矛盾的血管生成觀點(diǎn) 病理性瘢痕形成過程中 由于瘢痕組織血管生成過多 血供豐富支撐了瘢痕的過度增生瘢痕組織中供血不足 組織缺氧誘發(fā)了病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展微血管構(gòu)筑表型 46 十 免疫 參與創(chuàng)面愈合與組織重塑的免疫細(xì)胞主要有淋巴細(xì)胞 巨噬細(xì)胞等 通過釋放細(xì)胞因子 既可促進(jìn)創(chuàng)面愈合 亦可導(dǎo)致病理性瘢痕形成 研究表明 瘢痕組織中存在著大量淋巴細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞及免疫球蛋白 表明瘢痕過度增殖與免疫因素有密切關(guān)系 47 十一 激素 熱休克蛋白 微量元素 雌激素能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合 而且增生性瘢痕組織中孕激素和雄激素的含量都較高 提示病理性瘢痕的產(chǎn)生可能和性激素有關(guān) 熱休克蛋白47 HSP47 對快速 強(qiáng)烈的膠原合成過程有一定的影響 瘢痕疙瘩組織中HSP47的表達(dá)在mRNA水平上調(diào)了8倍 在蛋白質(zhì)水平上調(diào)超過了16倍 另外 增生性瘢痕與自身正常皮膚比較 鈣 鎂 鋅 鐵 銅等微量元素含量下降 而扁平瘢痕與自身正常皮膚比較無差異 說明微量元素含量變化與病理性瘢痕產(chǎn)生有關(guān) 48 十二 物理環(huán)境 力學(xué)或機(jī)械因素 許多皮膚中的細(xì)胞對于它們機(jī)械性的物理環(huán)境是具有反應(yīng)的 特別是整合素家族的細(xì)胞表面分子通過機(jī)械力的作用具有活性 導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的激活增殖 產(chǎn)生膠原和纖維蛋白對組織進(jìn)行重塑的作用 雖然涉及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的相關(guān)過程是復(fù)雜而不完全清楚的 但已發(fā)現(xiàn)一些如FAK等轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)是關(guān)鍵因素 氧供情況是物理環(huán)境的另一個因素 低氧可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞分裂增殖 延長成纖維細(xì)胞壽命 另外 氧張力能影響成纖維細(xì)胞的合成分泌功能 49 六 兩種重要的病理性瘢痕研究方法 一 胚胎創(chuàng)面無瘢痕愈合的比較性研究比較胚胎創(chuàng)面的無瘢痕愈合及成體創(chuàng)面瘢痕愈合之間細(xì)胞和分子形成機(jī)制的差異 一直是瘢痕研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn) 自胎兒離開母體羊水環(huán)境 其皮膚對創(chuàng)傷的反應(yīng)以及修復(fù)機(jī)制發(fā)生了顯著變化 研究認(rèn)為 細(xì)胞因子在這一過程中扮演著關(guān)鍵性角色 50 二 瘢痕疙瘩發(fā)生的腫瘤源性學(xué)說 瘢痕疙瘩與腫瘤具有相似的生物學(xué)特性 1 發(fā)病均與外界環(huán)境密切相關(guān)2 都具有遺傳性 瘢痕疙瘩多高發(fā)于有色人種 而且主要發(fā)生于色素聚集部位 瘢痕體質(zhì)患者具有一定的家庭遺傳傾向及家族聚集性 3 基因變化都存在癌基因激活和過度表達(dá) 抑癌基因突變和丟失 微衛(wèi)星不穩(wěn)定 但瘢痕疙瘩的錯配修復(fù)基因突變研究尚未見報(bào)道 4 多種腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體均參與了瘢痕疙瘩的形成與發(fā)展 六 兩種重要的病理性瘢痕研究方法 51 六 兩種重要的病理性瘢痕研究方法 5 內(nèi)分泌因素 與腫瘤發(fā)生有關(guān)的激素較明確的是雌激素 催乳素與乳癌有關(guān) 雄激素 雌激素 孕激素等與瘢痕疙瘩發(fā)生有關(guān) 6 免疫因素 先天性或后天性免疫缺陷者易發(fā)生惡性腫瘤 腎移植后長期使用免疫抑制劑的患者腫瘤發(fā)生率高 研究表明瘢痕疙瘩患者存在著免疫學(xué)指標(biāo)的明顯異常 免疫學(xué)因素在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用 7 治療方式類似 手術(shù) 放療 化療 生物 中醫(yī)藥治療 52 七 病理性瘢痕的研究模型 由于動物與人皮膚結(jié)構(gòu)的差異性 以及類瘢痕樣增生組織來源尚存在爭議等原因 目前尚無公認(rèn)的比較理想的病理性瘢痕動物模型 比較常用的動物模型有 1 裸鼠動物模型2 兔耳動物模型3 豚鼠動物模型4 杜洛克豬動物模型 53 八 治療 1 硅凝膠治療2 加壓治療3 類固醇皮質(zhì)激素治療4 激光治療5 冷凍治療6 放射治療7 手術(shù)治療8 干擾素9 中醫(yī)藥10 其他 重組人表皮生長因子 A型肉毒毒素 高壓氧等 54 八 治療 11 基因治療 基因治療是將質(zhì)粒DNA插入目的細(xì)胞后 修復(fù)遺傳錯誤或產(chǎn)生治療因子 如多肽 蛋白質(zhì) 抗原等 如魯峰等將正常人Fas基因?qū)腭：鄹泶癯衫w維細(xì)胞 Fas通道得以穩(wěn)定重建 轉(zhuǎn)染后的瘢痕疙瘩細(xì)胞處于增殖期的明顯減少 出現(xiàn)明顯的細(xì)