糖尿病的口服降糖藥物治療.ppt

糖尿病的口服降糖藥物治療,20,10,0,10,20,30,2型糖尿病的自然病程,AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.,糖尿病病程,相對細胞功能,血漿葡萄糖,胰島素抵抗,胰島素分泌,126mg/dL,空腹,餐后,3,糖尿病的危害,HbA1C對糖尿病并發(fā)癥的影響,糖尿病并發(fā)癥/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS35.BMJ2000;321:405-12,UKPDS:BMJ:321:405-412,英國前瞻性糖尿病研究血糖與并發(fā)癥觀察性研究結論,糖尿病治療的五架馬車,飲食控制運動藥物：口服藥胰島素教育自我檢測,第二步,第三步,第一步,生活方式干預+二甲雙胍,胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基礎胰島素最有效,加基礎胰島素或胰島素強化,EASD/ADA最新專家共識,IDF指南：口服降糖藥-標準保健,OA4加用格列酮類：二甲雙胍或磺脲類藥物基礎上加用，或在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的基礎上加用(格列酮類在心衰及可能發(fā)生明顯水腫禁忌)OA5加用葡萄糖苷酶抑制劑有助進一步降糖OA6逐步增加藥物劑量及聯(lián)合其它口服藥，直到血糖達到控制目標,當飲食運動等方式干預失敗,OA1,HbA1c6.5%,正常體重的2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者無腎功能損傷,有腎損害eGFR6.5%,首先開始二甲雙胍治療遞增劑量需要時加磺脲,加用磺脲類藥物治療,開始磺脲類藥物及/或二甲雙胍治療,一天一次磺脲類藥物以改善依從性或采用格列奈類以適應生活方式的靈活性,OA3,OA2,開始或調整OAD時每2-6月監(jiān)測反應,IDF2005,根據患者體重選擇治療方案,超重、肥胖患者,飲食、運動、控制體重+二甲雙胍,加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,正常體重患者,飲食、運動、控制體重+加用以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、-糖苷酶抑制劑,3個月血糖未達標,2007年新版中國指南口服降糖藥治療流程,3個月血糖未達標,3個月血糖未達標,口服藥物分類,胰島素促泌劑磺脲類格列奈類胰島素增效劑雙胍類噻唑烷酮類胃腸道血糖調節(jié)劑-糖苷酶抑制劑GLP-1R興奮劑和DPP-4抑制劑,Glucose(G),Adiposetissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureasandmeglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S3240;NattrassM,BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:30929.,a-glucosidaseinhibitorsGLP-1RagonistsDPP-4inhibitor,口服抗糖尿病藥物作用位點,磺脲類藥物的作用機制(一),刺激胰島素分泌,降低肝糖生成,肝臟,血糖控制,增加葡萄糖攝取,肌肉,胰腺,ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994,磺脲類藥物的作用機制(二),磺脲類藥物種類及特點,劑量半衰期作用持續(xù)最大劑量代謝產物(mg)(小時)時間(小時)(mg)第一代甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲1003624-72500強活性第二代格列吡嗪52-416-2430無活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齊特8010-1224320無活性格列喹酮301-28180無活性,幾種常用磺脲類降糖藥的特點,格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強；半衰期長（10小時）易發(fā)生低血糖反應格列吡嗪（美吡噠）：半衰期短（4小時）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控釋片（瑞易寧）格列齊特（達美康）：抑制血小板聚集，改善血管并發(fā)癥格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄合并糖尿病腎病適用；肝膽疾患慎用。,新型（第三代）磺脲類降糖藥格列美脲,作用機制與磺脲類降糖藥相同與磺脲類受體65KDa亞單位結合與受體結合分離速度快，親和力低，作用時間短降糖作用持久，每日給藥一次能良好控制24小時血糖,磺脲類降糖藥臨床應用,適應癥：單純飲食不能控制的2型糖尿病病人禁忌癥：1型及胰島功能不全者禁用肝腎功能異常禁用磺胺類藥物過敏者慎用服用方法：餐前30分鐘服用，每日13次,磺脲類藥物的不良反應,低血糖：最常見、嚴重消化道不適：1-3皮膚及血液學反應：0.1體重增加,空腹血糖下降60-70mg/dlHbA1下降1.5-2%單藥控制率達2530%,磺脲類療效,NEJM33:541,1995;AJM103:491,1997,餐時血糖調節(jié)劑,作用特點促進胰島素分泌，作用快而短暫（24小時內）快速降低餐后血糖藥物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈，Nateglinide）,諾和龍獨特結構帶來高親和力,Diabetes47:345351,1998;J.F.,*不同促泌劑與SUR結合位點不同，有些結合2個位點，2個位點有2個Kd值。*諾和龍單一結合位點，高親和力,促泌劑,諾和龍,格列美脲*,格列吡嗪,格列苯脲,格列齊特,Kd(nM),0.40.09,6.10.03173,0.1-1100-400,25550,600,格列本脲格列美脲,D860格列齊特那格列奈醋磺環(huán)已脲妥拉磺脲格列吡脲氯磺丙脲米格列奈,瑞格列奈,細胞上的磺脲受體,SUR1/Kir6.2,中華內分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期206-210頁,諾和龍改善早相分泌缺陷,諾和龍與二代磺脲比較,有禁忌,去除此禁忌癥,腎功能不全,2-320mg/d,0.5-4mgac,劑量,較多,小,餐后血糖波動,發(fā)生率較高,嚴重低血糖罕見/比磺脲類低,低血糖,餐時服用方便靈活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG為主，部分降PPG為主,體重增加,不影響,25kg,每日1-2次,給藥方式,諾和龍,第二代磺脲類藥物,符合生理性促泌,1InzucchiSE.JAMA2002;287:36072.,餐時血糖調節(jié)劑臨床應用,適應癥：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰島素缺乏者服用方法：餐時服用肝腎功能異常者慎用副作用：低血糖、胃腸道反應,基線=1周,胰島素AUC從基線的變化(012小時)p0.05格列本脲及那格列奈與安慰劑比較p1.4mg/dl嚴重心功能衰竭肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病靜脈使用造影劑當天,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降83mg/dlHbA1C下降1.5-2%,AdaptedfromDefronzo,HbA1c(%),GarberAJ,DuncanTG,GoodmanAM,etal,AmJMed1997;103(6):491-497,20100-.25-.5-.75-1-1.25-1.5-1.75-2,500mg1,000mg1,500mg2,000mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73),在每日劑量500-2000mg范圍內呈劑量-療效依賴性，即劑量越大，降糖療效越好當每日劑量2000mg時顯現(xiàn)最佳療效，降低HbA1c2%不良反應發(fā)生率不隨劑量的增加而增加,二甲雙胍劑量與降糖水平的關系,胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）,作用機制1.刺激細胞核過氧化物酶增殖激活受體（PPAR-）脂肪組織胰腺2.降血脂，改善胰島素抵抗藥物羅格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮類降糖藥適應癥,單獨應用與磺脲類降糖藥合用與雙胍類降糖藥合用與磺脲類和雙胍類降糖藥合用（三聯(lián)）大劑量應用胰島素者，減少胰島素用量,噻唑烷二酮類臨床應用,起始劑量：Avandia（文迪雅）4mg/天，Actins（艾?。?0mg/天4周顯效，8-12周達到最大療效8-12周后增加劑量（肝功能檢查正常）最大劑量：Avandia8mg/天，Actins45mg/天定期檢查肝功能監(jiān)測血紅蛋白、體重和水腫,噻唑烷二酮類單藥療效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能達到最大療效）,胰島素敏感性,羅格列酮,格列本脲,二甲雙胍,時間（年）,羅格列酮vs二甲雙胍12.6%,P0.001羅格列酮vs格列本脲41.2%,P0.001,細胞功能,羅格列酮,格列本脲,二甲雙胍,時間（年）,羅格列酮vs二甲雙胍5.8%,P=0.003羅格列酮vs格列本脲-0.8%,P=0.67,TZD的不良反應水鈉潴留,機制不明,血管擴張,直接血管活性效應,毛細血管內皮細胞通透性,可能原因1,1.DiabetesCare2006;29:581587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,水腫和體重增加加重心衰風險,水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水鈉潴留,羅格列酮心血管禁忌,EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,心功能NYHA3、4級心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,葡萄糖酐酶抑制劑,作用機制抑制小腸上皮細胞刷狀緣上的葡萄糖酐酶抑制或減少飲食中碳水化合物吸收藥物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性來格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高且不殘留糖質而完全吸收,血糖,血糖,飯后急驟的血糖升高,時間,時間,糖,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,糖吸收障礙的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,糖,由于腸內細菌的分解,產生二氧化碳(CO2)氣體產生氧氣(02)產生有機酸PH降低,滲透壓增高水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時間,拜唐蘋控制血糖，具有“消峰去谷”作用,EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.,適應癥2型糖尿病，可與其它降糖藥合用使用方法：50-100mgt.i.d,餐時服用副作用：胃腸道反應：腹脹、排氣偶見轉氨酶升高,a-糖苷酶抑制劑臨床應用,阿卡波糖單藥療效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,拜唐蘋可與任何其它降糖藥聯(lián)合應用,SheehanMT.etal.ClinicalMedicine1(3):189-200,口服降糖藥降低HbA1c能力的綜合評估,糖尿病口服藥新進展,Incretins(腸促胰島素)是腸道內分泌細胞攝食后反應性分泌的激素，參與血糖的正常調節(jié)GLP-1和GIP是兩種最主要的incretinsGLP-1（glucagon-likepeptide-1）GIP（glucose-dependentinsulinoptropicpolypeptide）Incretins通過多種作用影響葡萄糖的動態(tài)平衡糖尿病動物模型中證實GLP-1和GIP均可增加胰島-細胞數(shù)量。,GLP-1的血糖調節(jié)作用,Promotessatietyandreducesappetite,Betacells:Enhancesglucose-dependentinsulinsecretion,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520.;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,Liver:Glucagonreduceshepaticglucoseoutput,Alphacells:Postprandialglucagonsecretion,Stomach:Helpsregulategastricemptying,GLP-1的生物學作用,在哺乳動物中,GLP-1來源于小腸黏膜L細胞中的胰高血糖素原肽,它作用于胰島細胞上的GLP-1受體引起促胰島素分泌。GLP-1通過廣泛存在的二肽基肽酶-IV（dipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV）快速廣泛的降解。GLP-1在DPP-的作用下可被迅速降解(半衰期2min)雖然皮下注射GLP-1可降低血糖水平,但需要持續(xù)注射GLP-1類似物或DPP-IV抑制劑,Exenatide（禮來）,從毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的Exendin-4有53%的氨基酸序列與哺乳動物GLP-1重疊。含39個氨基酸,和GLP-1受體有高親和力,第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸Exenat