《2012年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》.doc

NCCN宮頸癌臨床實踐指南2012年2011年11月國際腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了2012宮頸癌臨床實踐指南。2012版指南對2011年指南進行了一系列修改，解答了舊版指南中一些未予明確說明的問題。為了使大家更好地了解新版指南，我們參照2011版指南，對2012年指南的內(nèi)容進行了總結(jié)。一、2012宮頸癌臨床實踐指南主要更新內(nèi)容1、2012年指南在舊版基礎(chǔ)上特別強調(diào)了宮頸廣泛切除術(shù)只適合IB1期（腫瘤直徑2cm）的患者，使手術(shù)指征更為明確。2、對于IB2和A2的患者，2012年指南明確指出這些患者初始治療時若選擇淋巴結(jié)切除術(shù)來明確淋巴結(jié)狀態(tài)，手術(shù)無論通過腹膜外完成還是由腹腔鏡進行，相關(guān)證據(jù)等級都是2B級。3、對于IB2和A2的患者，如果CT、MRI或PET結(jié)果提示盆腔和或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2011年指出這些患者可行腹膜外淋巴結(jié)切除術(shù)；2012年指出，除了這種手術(shù)方法外，選擇腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)也是可行的。但需要注意，新版指南特別提出，對于這些患者，術(shù)后應(yīng)進行影像學(xué)檢查以評估淋巴結(jié)是否完全切除。4、對于完成初治的患者，術(shù)后隨訪時，2011年指南推薦隨訪方法為細胞學(xué)檢查，2年內(nèi)每3-6月1次，然后每6月1次持續(xù)3-5年；2012年指南對此進行了修訂，指出在完成前2年的隨訪后（細胞學(xué)檢查每3-6月1次），在隨后3-5年內(nèi)，細胞學(xué)檢查間期可適當(dāng)延長至6-12個月。此外，舊版指南并未將胸部X線檢查作為隨訪時的必要檢查，2012年則特別指出，完成初治后的患者應(yīng)每年接受1次胸部X線檢查，共持續(xù)5年。5、2011年指南未明確說明調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）在宮頸癌治療中的作用和地位。隨著臨床證據(jù)的增加，2012年指南明確指出：“對于接受子宮切除的患者以及需要接受腹主動脈旁淋巴結(jié)放療的患者，調(diào)強放療和其他高度適形放療技術(shù)有助于減少腸管及其他重要器官接受的放療劑量。對于因局部淋巴結(jié)腫大而需要接受大劑量放療的患者，這些技術(shù)同樣有效。但是，對于宮頸未切除且伴有中心性病變的患者，不應(yīng)將調(diào)強放療等適形技術(shù)作為首選，仍應(yīng)選擇近距離照射作為主要治療方式。在使用調(diào)強放療等適形放療技術(shù)時，應(yīng)尤其重視放療計劃的設(shè)計，注重細節(jié)、保證計劃具有重復(fù)性。準(zhǔn)確界定靶區(qū)和正常組織、考慮患者接受放療時內(nèi)臟器官的運動、軟組織的形變、定期進行物理質(zhì)量控制是成功應(yīng)用適形技術(shù)的重要保證”。二、分期宮頸癌的分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（the International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2009年更新的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)（詳見表1）。表1. 2009年FIGO宮頸癌分期FIGO分期宮頸腫瘤僅限于子宮（無論有無擴散至宮體）A鏡下診斷的浸潤性宮頸癌。腫瘤浸潤深度5.0mm,水平浸潤不超過7.0mm。脈管浸潤、淋巴結(jié)狀態(tài)不影響分期。A1浸潤深度3mm，寬度小于7mm。A2浸潤深度大于3mm且小于5mm，寬度小于7mm。B腫瘤肉眼可見，或鏡下診斷時腫瘤范圍超過A2。B1腫瘤直徑4.0cm。B2腫瘤直徑4.0cm。腫瘤超過宮頸，仍未侵犯骨盆壁或陰道下1/3。A未發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯宮旁組織。A1腫瘤直徑4.0cm。A2腫瘤直徑4.0cm。B發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯宮旁。腫瘤達到骨盆壁或/和陰道下1/3，或引起腎積水或腎臟無功能。A腫瘤侵犯陰道下1/3，但未侵犯骨盆壁。B腫瘤侵犯骨盆壁，或引起腎積水或腎臟無功能。A腫瘤侵犯旁或直腸粘膜，和/或超出真骨盆范圍（出現(xiàn)泡狀膀胱不是診斷期的依據(jù)）B腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移注意：FIGO2009分期中取消了原位癌（Stage 0，Tis）；將A期細分為A1和A2。二、2012年版NCCN宮頸癌臨床實踐指南主要內(nèi)容（若無明確說明，相關(guān)證據(jù)質(zhì)量均為2A級）1、A1期患者的初治治療方法共三種：筋膜外子宮切除術(shù)；發(fā)生脈管浸潤的患者可行次廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（支持淋巴結(jié)切除術(shù)的證據(jù)等級為2B），也可行宮頸切除術(shù)；當(dāng)患者有生育要求且或無法手術(shù)時，可行錐切，切緣陰性者術(shù)后隨訪觀察。2、A2患者的初治治療方法共包括三種：廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除主動脈旁淋巴結(jié)取樣；近距離放療盆腔放療（A 點劑量為7580Gy）；對于有生育要求的患者，可采用廣泛宮頸切除術(shù)主動脈旁淋巴結(jié)取樣。3、B1和A1患者的初治治療方法供三種：廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除主動脈旁淋巴結(jié)取樣（1級證據(jù)）；盆腔放療+近距離放療，A點劑量8085Gy；只有要求保留生育功能者的B1 期（腫瘤直徑2cm）患者，才可考慮行根治性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除主動脈旁淋巴結(jié)取樣。45 歲的早期宮頸癌患者可保留卵巢。4、B2和A2期患者初治治療方法共三種：廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除+主動脈旁淋巴結(jié)取樣（2B級證據(jù)）；盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A 點劑量85Gy（1級證據(jù)）；盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A點劑量7580Gy，放療結(jié)束后行輔助性子宮切除術(shù)（3級證據(jù)）。以上病例若選擇了手術(shù)治療，應(yīng)根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果決定是否需要補充治療。若沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可選擇觀察；如果淋巴結(jié)陰性但合并以下高危因素原發(fā)腫瘤體積較大、有深層間質(zhì)浸潤和/或淋巴血管腔隙侵犯時，可補充盆腔放療（1級證據(jù)）順鉑同期化療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為2B級）。若術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性和或切緣陽性和或?qū)m旁浸潤，術(shù)后需要行盆腔放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）陰道近距離放療（陰道切緣陽性）。主動脈旁淋巴結(jié)陽性者，可行胸部CT掃描或正電子發(fā)射計算機斷層掃描（Positron emission tomography，PET），如果無其他遠處轉(zhuǎn)移，可采用主動脈旁淋巴結(jié)放療+順鉑同期化療+盆腔放療近距離放療；如果主動脈旁淋巴結(jié)陽性患者合并遠處轉(zhuǎn)移，可先在可疑處活檢，活檢陰性時采用主動脈旁淋巴結(jié)放療+順鉑同期化療+盆腔放療近距離放療，如果活檢陽性者則采用全身系統(tǒng)性治療個體化放療。5、對于B期、A期、B期、A期及B2和A2期患者，初治時可選擇手術(shù)分期，也可先進行影像學(xué)評估。手術(shù)分期指通過腹膜外或腹腔鏡下行淋巴結(jié)切除術(shù)（均為2B級證據(jù)），若淋巴結(jié)陰性，可采用盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為1級）。當(dāng)淋巴結(jié)陽性時，應(yīng)根據(jù)陽性淋巴結(jié)所處的位置進行進一步處理： 如果為盆腔淋巴結(jié)陽性且主動脈旁淋巴結(jié)陰性，可行盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為1級； 如果主動脈旁淋巴結(jié)陽性，可先進行影像學(xué)檢查，確定無其他遠處轉(zhuǎn)移時，行盆腔放療+主動脈旁放療+順鉑同期化療+近距離放療，如果有遠處轉(zhuǎn)移，在可疑處活檢，當(dāng)活檢陰性時，行盆腔放療+主動脈旁放療+順鉑同期化療+近距離放療，如果活檢陽性者行全身治療個體化放療。如果選擇影像學(xué)檢查，若未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可行盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為1級）；如果發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)可行淋巴結(jié)活檢。盆腔淋巴結(jié)陽性且主動脈旁淋巴結(jié)陰性時處理方法有兩種：行盆腔放療+近距離放療+順鉑同期化療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為1級）主動脈旁淋巴結(jié)放療；行腹膜外淋巴結(jié)切除術(shù)，當(dāng)主動脈旁淋巴結(jié)陰性時，行盆腔放療+近距離放療+順鉑同期化療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為1級），如果發(fā)現(xiàn)主動脈旁淋巴結(jié)陽性，可行延伸野放療+近距離放療+順鉑同期化療。如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)陽性，活檢提示主動脈旁淋巴結(jié)陽性時，可考慮行腹膜后淋巴結(jié)切除或腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后延伸野放療+順鉑同期化療+近距離放療。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移者，可在可疑處活檢，然后進行全身治療個體化放療。需要注意的是，選擇手術(shù)對淋巴結(jié)狀態(tài)進行進一步評估是需要在術(shù)后行影像學(xué)檢查以確定淋巴結(jié)切除術(shù)的徹底性。6、單純子宮切除術(shù)時意外發(fā)現(xiàn)浸潤性宮頸癌的處理。A1期無淋巴血管腔隙浸潤可隨訪。A1期有淋巴血管腔隙浸潤或A2期患者需要先進行全身評估，若切緣陰性且影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，可選擇的治療方法有兩種：盆腔放療+近距離放療順鉑同期化療；宮旁廣泛切除+陰道上段切除+盆腔淋巴結(jié)切主動脈旁淋巴結(jié)取樣，術(shù)后淋巴結(jié)陰性者，可觀察；當(dāng)淋巴結(jié)陰性但原發(fā)腫瘤較大、發(fā)現(xiàn)深層間質(zhì)浸潤和/或淋巴血管腔隙侵犯時，則需要補充盆腔放療陰道近距離放療；術(shù)后盆腔淋巴結(jié)陽性和/或切緣受累和/或?qū)m旁陽性時，術(shù)后補充盆腔放療（若主動脈旁淋巴結(jié)陽性，還需行主動脈旁放療）順鉑同期化療，如果陰道切緣陽性，則還需行個體化經(jīng)陰道近距離放療。如果簡單子宮切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣陽性或有大塊病灶殘留或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶時，處理方法分為兩種情況：當(dāng)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大時，可補充盆腔放療（若主動脈旁淋巴結(jié)陽性，還需行主動脈旁放療）順鉑同期化療，如果陰道切緣陽性，則還需行個體化經(jīng)陰道近距離放療；當(dāng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大時，可切除腫大淋巴結(jié)，然后行盆腔放療（若主動脈旁淋巴結(jié)陽性，還需行主動脈旁放療）順鉑同期化療，如果陰道切緣陽性，則還需根據(jù)個體情況行經(jīng)陰道近距離放療。7、局部復(fù)發(fā)治療。如果患者既往無放療史或復(fù)發(fā)灶位于既往放療野外，可行手術(shù)切除病灶，再行腫瘤靶向放療+含鉑方案化療近距離放療，治療結(jié)束后再復(fù)發(fā)者，處理方式有三種，分別是化療、支持治療和參加臨床試驗。如果患者既往有放療史或病灶位于既往放療野內(nèi)，需要鑒別復(fù)發(fā)灶的性質(zhì)。如果是中心性復(fù)發(fā)，處理方法有兩種：行盆腔臟器去除術(shù)術(shù)中放療；如果病灶2cm，可行廣泛子宮切除術(shù)或近距離放療。治療結(jié)束后如果再發(fā)生復(fù)發(fā)，處理方式有三種，分別是化療、支持治療和參加臨床試驗。如果為非中心性復(fù)發(fā)，處理方式共有5種：腫瘤切除并對切緣臨近腫瘤或切緣陽性者給予術(shù)中放療；針對腫瘤局部的放療化療；化療；支持治療；參加臨床試驗。8、遠處復(fù)發(fā)。如果復(fù)發(fā)灶為多病灶或無法切除，處理方式有兩種，分別是化療和支持治療。如果病灶可切除，處理方式有三種： 行病灶切除術(shù)，依術(shù)中情況進行放療；盆腔放療同期化療；化療。三、宮頸癌的放療原則1、外照射放療（External-Beam Radiation Therapy ，EBRT)以CT為基礎(chǔ)的放療計劃輔以適形擋板是進行EBRT的標(biāo)準(zhǔn)方案。判斷腫瘤有無浸潤周圍軟組織和宮旁組織時，MRI的效果最佳。如果患者未接受手術(shù)， PET有助于判斷淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。如果患者有肉眼可見的病灶，EBRT體積需要覆蓋整個病灶，此外，還需要包括宮旁組織和宮骶韌帶、骶前淋巴結(jié)及其他可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，放療時還要保證放療野覆蓋一定范圍正常陰道組織（至少在病灶外3cm）。如果手術(shù)未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，放療野體積需要包括髂外淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔底部。如果患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較大（如腫瘤體積較大、可疑或發(fā)現(xiàn)真骨盆下段有異常淋巴結(jié)），放療野還需要覆蓋髂總淋巴結(jié)區(qū)。如果發(fā)生髂總或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需要進行延伸野放療，放療野需包括腹主動脈旁，上界達到腎血管水平（放療野可能需要進一步向頭側(cè)延伸，以包括受累淋巴結(jié)）。治療鏡下微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶時，放療劑量約為45Gy（分割放療時，常規(guī)每天1.82.0Gy），如果存在大塊局限性病灶，則需要追加高度適形放療，劑量為1015Gy。多數(shù)接受EBRT的宮頸癌患者，在放療期間會接受同期含鉑方案化療（單藥使用順鉑或順鉑+5-Fu）。對于接受子宮切除的患者以及需要接受腹主動脈旁淋巴結(jié)放療的患者，調(diào)強放療和其他高度適形放療技術(shù)有助于減少腸管及其他重要器官接受的放療劑量。對于因局部淋巴結(jié)腫大而需要接受大劑量放療的患者，這些技術(shù)同樣有效。但是，對于宮頸未切除且伴有中心性病變的患者，不應(yīng)將調(diào)強放療等適形技術(shù)作為首選，仍應(yīng)選擇近距離照射作為主要治療方式。在使用調(diào)強放療等適形放療技術(shù)時，應(yīng)尤其重視放療計劃的設(shè)計，注重細節(jié)、保證計劃具有重復(fù)性。準(zhǔn)確界定靶區(qū)和正常組織、考慮患者接受放療時內(nèi)臟器官的運動、軟組織的形變、定期進行物理質(zhì)量控制是成功應(yīng)用適形技術(shù)的重要保證。2、近距離放療對于未接受任何治療的宮頸癌患者，如果選擇放療，放療方案中必須包括近距離照射。這一治療過程常可通過腔內(nèi)施源器完成。施源器由宮腔內(nèi)管和陰道插植物保持器組成。當(dāng)宮頸癌患者初治即已完成放療，可根據(jù)患者及腫瘤的解剖特點來選擇近距離放療時使用的陰道部件，包括卵圓體、環(huán)狀體和陰道圓筒，這些陰道部件都與宮腔內(nèi)管相連。如果患者還需要接受EBRT，多數(shù)情況下可在放療后期進行近距離放射治療，這時腫瘤體積已明顯縮小，近距離放療器械容易到達合適的位置。部分極早期患者（如A2期），只需要接受近距離放療即可達到治愈。如果患者腫瘤形態(tài)較為特殊，無法進行近距離放療，這時最好進行間質(zhì)插植放療。但是這種治療方式最好在有相關(guān)治療經(jīng)驗的醫(yī)院進行，并由專家完成。部分已接受子宮切除術(shù)的患者（尤其是陰道粘膜切緣陽性的患者）可通過使用陰道圓筒完成EBRT增強放療。3、放療劑量近距離放療時，最常用的劑量參數(shù)系統(tǒng)常對“A點”進行明確定義，此外，這些系統(tǒng)還會依據(jù)解剖學(xué)特點規(guī)定子宮和陰道中“放射性源放置和活性分布”的具體方法及要求。除A點外，也需要計算B點、膀胱點和直腸點接受的放射劑量。目前，有研究者正在致力于通過“3-D影像學(xué)技術(shù)”引導(dǎo)近距離放療，他們希望通過這種方法使腫瘤充分接受到植入照射劑量，同時保護臨近器官如膀胱、直腸和腸管。但是所有研究和經(jīng)驗以及進行效果比較時，都要以A點劑量系統(tǒng)為基礎(chǔ)，目前的臨床實踐也主要使用這一系統(tǒng)。使用影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)進行近距離放療時，需要注意保持腫瘤和A點接受的放療劑量比，不應(yīng)使這一比值降低。NCCN指南中推薦使用的A點劑量系統(tǒng)是以低劑量率分割放療系統(tǒng)為基礎(chǔ)的，這一系統(tǒng)已在臨床使用多年，并得到了廣泛應(yīng)用。進行EBRT時，推薦的放療分割放療方案為每天1.82.0Gy。進行近距離放療時，A點接受的劑量是通過低劑量率放療給予的，假定劑量為4070cGy/小時。如果使用高劑量率（HDR）技術(shù)進行近距離放療，則需要通過線性二次方模型等式將HDR額定A點劑量轉(zhuǎn)換為A點的LDR生物學(xué)等價劑量。目前聯(lián)合使用EBRT時，可用的近距離放療方法有很多種，其中最常用的HDR方法是使用5個插植物，包括宮腔內(nèi)管和陰道插植物保持器，每一個插植物在A點釋放的標(biāo)準(zhǔn)劑量為6Gy。使用這種方法進行HDR化療時，A點在5次分割放療后接受到的總劑量為30Gy，如果使用LDR技術(shù)完成近距離放療時，劑量達到40Gy也是可以接受的。4、初治進行治療性放療如果宮頸癌患者未接受其他治療（如未接受手術(shù)），進行治療性EBRT時，總放療劑量多數(shù)為45Gy（4050Gy），對于原發(fā)病灶和高危淋巴結(jié)而言，這一劑量無法滿足治療要求。EBRT給予的放療體積是依據(jù)手術(shù)或影像學(xué)檢查確定的淋巴結(jié)狀態(tài)而決定的。聯(lián)合使用近距離放療時，原發(fā)宮頸病灶接受到得劑量將增加，增加的劑量為A點3040Gy（通過LDR等劑量技術(shù)），這時A點接受的總劑量（指南推薦）可達到80Gy（宮頸病灶體積較?。┗?5Gy（宮頸病灶體積巨大）。對于明顯增大且未切除的淋巴結(jié)，需要使用高度適形EBRT追加放療，額外給予1015Gy。當(dāng)放療劑量較大，尤其使用EBRT時，需要特別注意正常組織接受的放療劑量，應(yīng)嚴格控制位于高劑量區(qū)內(nèi)正常臟器接受的劑量，避免過量照射。5、子宮切除術(shù)后的輔助放療子宮切除術(shù)后，病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)危險因素時要進行術(shù)后輔助放療。放療野至少需要包括以下位置：陰道殘端上34cm、宮旁組織和鄰近淋巴結(jié)基底部（如髂外淋巴結(jié)和髂內(nèi)淋巴結(jié)）。如果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，放療野的上界則需要外延（參閱上文）。推薦進行標(biāo)準(zhǔn)分割放療，劑量為4550Gy。如果發(fā)現(xiàn)明顯增大的淋巴結(jié)，需要通過高度適形EBRT（縮小放療體積）追加放療劑量1015Gy。如果給予放療劑量較大，尤其是進行EBRT時，需要注意在高劑量區(qū)域內(nèi)正常組織接受的放療量，以避免放療劑量過量。6、術(shù)中放療（Intraoperative Radiation Therapy，IORT）IORT是指在開腹手術(shù)時，對存在風(fēng)險的瘤床區(qū)域或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量放療。如果患者既往曾接受放療，發(fā)生復(fù)發(fā)時，她們