《胰島素增敏劑》PPT課件

,nateglinide為氨基丙酸的衍生物，該藥對(duì)細(xì)胞的作用更迅速，持續(xù)時(shí)間更短，對(duì)周圍葡萄糖濃度更為敏感，副作用小。該藥可以單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能替代二甲雙胍。nateglinide不適用于對(duì)磺脲類降糖藥療效欠佳的2型糖尿病患者。,那格列奈（nateglinide）,三、胰島素增敏劑（insulinenhancers）,大多數(shù)2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使insulin不能發(fā)揮其正常生理功能。因此，開發(fā)和使用能提高患者對(duì)胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對(duì)糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類。,1噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZD）藥物是胰島素增敏劑的主要類型，是以噻唑烷二酮類化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的一系列衍生物。該類藥物不刺激insulin分泌，而是通過減少胰島素抵抗起作用。它能增強(qiáng)人體組織對(duì)insulin的敏感性，增強(qiáng)insulin的作用，從而增加肝臟對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝糖的輸出。其作用靶點(diǎn)為細(xì)胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體（PPAR）。該類藥物主要包括曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。,troglitazone是于1997年上市的第一個(gè)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。之后因陸續(xù)出現(xiàn)肝損害報(bào)告而撤出。1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被認(rèn)為是現(xiàn)在臨床應(yīng)用中藥效最強(qiáng)的噻唑烷二酮類藥物。2007年以來，其潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告不斷出現(xiàn)，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。2010年我國(guó)SFDA和衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)通知，要求對(duì)于未使用過rosiglitazone及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用rosiglitazone及其復(fù)方制劑。,馬來酸羅格列酮,為噻唑烷二酮類口服胰島素增敏劑，為高選擇性過氧化酶體增殖系統(tǒng)活化受體（PPAR）激動(dòng)劑，用于治療經(jīng)飲食控制和鍛煉治療效果仍然不滿意的II型糖尿病患者，副作用是引起肝臟丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高，輕至中度浮腫及輕度貧血,噻唑烷二酮,2雙胍類,雙胍類的降糖機(jī)制與磺酰脲類不同，不直接促進(jìn)胰島素的分泌，而是抑制糖異生，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善機(jī)體的胰島素敏感性。它能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿三酰甘油水平。因此，雙胍類降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥。,本類藥物主要有苯乙雙胍（phenformine）和二甲雙胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用，在臨床廣泛使用的是毒性較低的metformin。,苯乙雙胍（phenformine）二甲雙胍（metformin）,化學(xué)名:1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。,鹽酸二甲雙胍metforminhydrochloride,metformin可單獨(dú)使用或與磺酰脲類聯(lián)合用藥，廣泛用于2型糖尿病的治療，特別適用于過度肥胖并對(duì)insulin耐受患者。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)體重減輕的現(xiàn)象。本品的降糖作用雖弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用較為安全。,metformin主要在小腸內(nèi)吸收，吸收快，半衰期短（1.52.8h），生物利用度大約為60%。與磺酰脲類化合物不同，它并不與蛋白相結(jié)合，也不被代謝，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。,四、-葡萄糖苷酶抑制劑（-glucosidaseinhibitors）,-葡萄糖苷酶抑制劑（-glucosidaseinhibitors）可競(jìng)爭(zhēng)性地與-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對(duì)碳水化合物的吸收總量不會(huì)減少，因此，不會(huì)導(dǎo)致熱量丟失。該類藥物不抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，故不會(huì)引起營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙。此類藥物對(duì)1、2型糖尿病均適用。,本類藥物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為糖或多糖衍生物。,阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）,構(gòu)效關(guān)系,有活性的抑制劑含有共同的活性位點(diǎn)，包括一個(gè)取代的環(huán)己烷及一個(gè)4，6-雙脫氧-4-氨基-D-葡萄糖單元，該核心結(jié)構(gòu)中的二級(jí)氨基基團(tuán)阻礙了-葡萄糖苷酶中的一個(gè)重要的羰基對(duì)底物糖苷氧鍵的質(zhì)子化。通過對(duì)小分子的篩選發(fā)現(xiàn)了幾種-葡萄糖苷酶抑制劑，其中voglibose和miglitol已經(jīng)上市。,miglitol于1998年問世，它的治療效果與acarbose類似。然而與acarbose不同的是，miglitol口服給藥后能被迅速而且完全地吸收進(jìn)入血液。它主要分布于細(xì)胞外部空間，并能迅速被腎臟清除，不會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚體物質(zhì)釋放單糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose還可以將遺傳性肥胖大鼠體內(nèi)的葡萄糖、三酰甘油以及insulin維持在一個(gè)較低的水平，這表明除了糖尿病之外，該藥對(duì)諸如肥胖癥等情況也可能有效。,阿卡波糖,為葡萄糖苷酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地與葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性?；钚圆课话ㄈ〈沫h(huán)己烷和4，6脫氧4氨基D葡萄糖，用于I型和II型糖尿病,伏格列波糖,為葡萄糖苷酶抑制劑，氨基糖類似物，對(duì)腸道內(nèi)雙糖水解酶選擇性抑制作用強(qiáng)，而對(duì)-淀粉酶幾乎無抑制作用，口服降血糖藥物。,米格列醇,為葡萄糖苷酶強(qiáng)效抑制劑，葡萄糖類似物，對(duì)蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率高，同時(shí)降低葡萄糖苷酶活性，口服降血糖藥物。高劑量使用會(huì)出現(xiàn)飽和狀態(tài)。,P541,五、二肽基肽酶-抑制劑（dipeptidylpeptidase-inhibitors）,以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個(gè)氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞）廣泛存在。它的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。,第一階段,開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-的抑制作用強(qiáng)，但對(duì)DPP-、DPP-和DPP-等相關(guān)酶選擇性不高。,第二階段,開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-具有高抑制活性和高選擇性,第三階段,開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時(shí)間能持續(xù)24h以上。,DPP-抑制劑的發(fā)展可分三個(gè)階段,西他列?。╯itagliptin）是首個(gè)上市的DPP-抑制劑，是一個(gè)氨基酸衍生物。磷酸西他列?。╯itagliptinphosphate）2006年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復(fù)方制劑（janumet）相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達(dá)列?。╲ildagliptin）及其與metformin的復(fù)方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，復(fù)方制劑主要用于metformin最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維達(dá)列汀與metformin治療的2型糖尿病患者。,維生素類藥物,學(xué)習(xí)目標(biāo),1寫出維生素A醋酸酯、維生素E、維生素K3、維生素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名。2識(shí)別維生素D2、維生素D3、阿法骨化醇、維生素K1、維生素Bl、維生素B2、維生素B6的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。3知道維生素類藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、立體異構(gòu)、代謝特點(diǎn)和臨床用途。4應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)，解決維生素A醋酸酯、維生素E、維生素K3、維生素C的調(diào)配、制劑、分析檢測(cè)、儲(chǔ)存保管等問題。,定義：維生素（Vitamin）是維持人體正常代謝和機(jī)能所必需的微量活性物質(zhì)。來源：多數(shù)維生素在人體內(nèi)不能合成，須從食物中攝取。只有少數(shù)可在體內(nèi)合成或由腸道菌產(chǎn)生。與激素是內(nèi)源性物質(zhì)不同，多數(shù)維生素是外源性物質(zhì)。分類：一般按溶解度分類，分為水溶性和脂溶性維生素兩大類，但有例外。VK屬脂溶性維生素，但K3是水溶性的。VB族是水溶性維生素，但VB2在水中不溶。,第一節(jié)脂溶性維生素,一、維生素A,維生素A1維生素A2,-胡蘿卜素,維生素A醋酸酯VitaminAAcetate,化學(xué)名：（全反式）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-環(huán)己-1-烯基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)分為環(huán)己烯和共軛壬四烯側(cè)鏈兩部分。天然品側(cè)鏈為全反式。,化學(xué)性質(zhì)：酯類，在酸、堿或酶的催化下，水解生成維生素A和醋酸。共軛多烯醇側(cè)鏈，易被氧化自動(dòng)氧化，可產(chǎn)生多種氧化物；化學(xué)氧化，其產(chǎn)物具有臨床意義。順反異構(gòu)化：全反式A1活性最高。烯丙型醇：脫水反應(yīng)：,自動(dòng)氧化：生成無活性的環(huán)氧化合物,化學(xué)氧化：生成醛或酸,VA醛在體內(nèi)參與視紫質(zhì)的合成，可用于角膜軟化等VA缺乏癥的治療。VA酸具有抗癌防癌作用。,脫水反應(yīng)：烯丙醇結(jié)構(gòu)，遇酸可發(fā)生脫水，生成脫水維生素A，活性僅為VA1的0.4%。,順反異構(gòu)化：使效價(jià)降低。,9-Z型異構(gòu)體11-Z型異構(gòu)體,維生素A的構(gòu)效關(guān)系,1-環(huán)己烯是必要基團(tuán)，環(huán)內(nèi)增加雙鍵如維生素A2，活性下降；環(huán)內(nèi)雙鍵必須與側(cè)鏈雙鍵共軛，否則活性消失；共軛雙鍵若氫化或部分氫化，活性也消失；側(cè)鏈增長(zhǎng)或縮短，活性大為降低；側(cè)鏈壬四烯為全反式構(gòu)型活性最強(qiáng)，其它異構(gòu)體活性均下降；將端位伯醇基酯化或?qū)⒘u甲基換成醛基，活性保持不變，換成羧基則活性下降。,維生素A的功能與用途,維生素A具有促進(jìn)生長(zhǎng)、維持粘膜及上皮組織如皮膚、結(jié)膜、角膜等功能正常的作用，并參與視紅質(zhì)的合成。臨床主要用于防治維生素A缺乏引起的夜盲病、角膜軟化、皮膚干燥、粗糙及粘膜抗感染能力低下等癥狀。用于補(bǔ)充需要如妊娠、哺乳期婦女和嬰兒等。此外維生素A及其衍生物具有一定的抗癌作用，可試用于上皮癌、食管癌的防治。,二、維生素,維生素D是抗佝僂病維生素的總稱，均屬于甾醇衍生物。維生素D能促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨骼正常鈣化。如果小兒缺乏維生素D，則易患佝僂病，成人缺乏則易引起骨質(zhì)軟化癥。維生素D常與維生素A共存于魚肝油中，此外，魚類的肝臟、脂肪組織以及蛋黃、乳汁、奶油、魚子中也含有一定量的維生素D。,維生素D2VitaminD2,化學(xué)名：（5Z,7E,22E）-9,10-開環(huán)麥角甾醇-5,7,10(19),22-四烯-3-醇，又名骨化醇。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：為甾體化合物的9、10位開環(huán)結(jié)構(gòu)。,化學(xué)性質(zhì)：,分子中具有四個(gè)雙鍵，在日光、紫外線照射下，或遇酸、氧化劑易氧化變質(zhì)而失活，毒性增加。故應(yīng)避光、充氮、密封、于冷處貯存。本品氯仿溶液加醋酐與濃硫酸，溶液顯黃色，漸變紅色，隨即變?yōu)樽仙?，最后變成綠色。這是甾類化合物共有的性質(zhì)。本品與滑石粉和磷酸氫鈣接觸，可發(fā)生異構(gòu)化，制劑時(shí)應(yīng)注意。,維生素D3VitaminD3,化學(xué)名：(5Z,7E)-9,10-開環(huán)膽甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，又名膽骨化醇。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：也是甾體化合物的9、10位開環(huán)結(jié)構(gòu)，與維生素D2比較在24位少一個(gè)甲基，22位少一個(gè)雙鍵。,維生素D的活性,維生素D2和D3本身均無生理活性，須經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化后才成為有活性的維生素D。兩者有類似的生理功能，體內(nèi)代謝方式也相似，如D3先在肝中經(jīng)25-羥化酶作用生成25-羥基產(chǎn)物（骨化二醇），然后在腎近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中經(jīng)1-羥化酶再進(jìn)一步羥化，形成1，25-（OH）2-D3（骨化三醇）才具有生理活性。骨化三醇稱為“活性維生素D3”。,維生素D的功能和用途,維生素D主要通過其活性代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)鈣、磷代謝：促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收；增加腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收；在甲狀旁腺激素的協(xié)同下促進(jìn)鈣、磷在骨組織中沉著、鈣化。臨床上主要用于防治佝僂病、骨軟化癥、老年性骨質(zhì)疏松癥、手足搐搦癥等，其次還用于因免疫反應(yīng)異常的疾病如牛皮癬的治療。,三、維生素E,維生素E是一類與生育有關(guān)的維生素的總稱，又稱生育酚。結(jié)構(gòu)上都是苯并二氫吡喃衍生物。在已知的8種異構(gòu)體(、1、2、)中，-生育酚的活性最強(qiáng)。分子中的酚羥基為活性基團(tuán)，且必需與雜環(huán)氧原子成對(duì)位；苯環(huán)上的甲基數(shù)目、位置及側(cè)鏈不能改變，否則活性降低或喪失；右旋體活性最強(qiáng)，左旋體的活性僅為右旋體的42%。,維生素E醋酸酯VitaminEAcetate,化學(xué)名：（）-2,5,7,8-四甲基-2-（4,8,12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氫吡喃醇醋酸酯。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：四甲基二氫吡喃醇母核和三甲基十三烷基側(cè)鏈。,化學(xué)性質(zhì)：,酯類：水解生成-生育酚。-生育酚極易被氧化，與Fe3+離子作用，可生成對(duì)-生育醌和亞鐵離子；后者與2，2-聯(lián)吡啶生成深紅色絡(luò)離子。以此進(jìn)行鑒別。,-生育酚加無水乙醇溶解后，加硝酸微熱，生成生育紅，其溶液顯橙紅色。本品對(duì)氧十分敏感，可在空氣中發(fā)生自動(dòng)氧化。側(cè)鏈上叔碳原子（C4、C8、C12）易發(fā)生自動(dòng)氧化生成相應(yīng)的羥基化合物。,維生素E的構(gòu)效關(guān)系,酚羥基為活性基團(tuán)，且必須與雜環(huán)氧原子成對(duì)位；苯環(huán)上甲基數(shù)目減少和位置改變，均導(dǎo)致活性降低；縮短或除去側(cè)鏈，活性降低或喪失；右旋體維生素E的活性最強(qiáng)，左旋維生素E的活性僅為天然品右旋維生素活