第一講 CTD格式申報對藥品研發(fā)和審評的影響

CTD格式報告對藥品研發(fā)和審查的影響，ma Yunan national food drug administration藥品審查中心，主要內容，1，CTD格式文件介紹2，中國引進CTD格式文件的意義和背景3，加強和引進CTD格式文件的新內容4，對審查的影響52000年11月起草，2002年9月修訂公告(ICHM4)2003年7月，歐盟和日本將CTD格式用作提交新藥注冊申請的必要格式。FDA強烈建議以CTD格式提交NDAs資料。加拿大、澳大利亞和世界衛(wèi)生組織等非ICH成員國將收到CTD格式的報告材料。CTD triangle，模塊1是根據(jù)多個國家/地區(qū)的法規(guī)要求提供的相關管理信息，模塊2，3，4，5可在所有ICH地區(qū)通用，特定于地區(qū)的管理材料1.1(非通用文件)，模塊2，通用文件，2，我國CTD格式文件的(a)探討制藥企業(yè)面臨的機遇和挑戰(zhàn)(b)理念的變化，(a)我國制藥企業(yè)面臨的機遇和挑戰(zhàn)，公眾、國家、資本高度關注醫(yī)藥臨床價值醫(yī)藥的專利到期企業(yè)已經(jīng)成熟先進的生產設備和工藝后規(guī)模能力化學劑的研究開發(fā)具有理性、實用性，但體系上不足。隨著研究開發(fā)投入的大幅度增加，事前論證更加慎重，需要明確的政策和技術，對中國藥品進入國際市場的壓力加大，我國藥品出口現(xiàn)狀為2010年我國火藥產品出口額為239.3億美元。其中：原料制203億美元(84.83%)制劑14.97億美元(6.26%)生火藥21.33億美元火藥出口市場分布如下：亞洲：50.28%非洲：16.69%歐洲：14.36%歐洲市場拉丁美洲：8.97！18%北美：6.28%大洋洲：2.88%，中國和印度在發(fā)達國家提交的API申請數(shù)，印度在美國提交的DMF數(shù)從1999年的20件增加到2009年的285件；得到美國批準的ANDA從1999年的幾起增加到2009年的142起。提高中國醫(yī)藥產業(yè)的國際競爭力，實施新版本生產質量管理體系GMP開發(fā)的技術要求CTD要求研究開發(fā)和報告質量提高：解決問題考慮不足，質量管理概念不足，研究開發(fā)和生產，技術要求低，低水平重復等問題。(b)審查概念的變化，藥品質量管理概念的變化檢驗管理質量(藥品質量通過檢驗管理)生產管理質量(藥品質量通過生產過程管理進行)的設計(藥品質量通過良好的設計生產)，藥房審查概念的變化檢驗管理質量(強調質量標準的審查)生產管理質量(強調質量標準) 階段一：從2005年到2008年制定一系列技術準則(穩(wěn)定性研究、準備研究、質量管理分析方法驗證、質量標準制定標準化過程) .)第二階段：對特殊改進和過度集中審查的技術要求和實施的反思第三階段：轉換集中審查后發(fā)布為“CTD格式報告材料編寫要求”，在研究開發(fā)和審查中落實系統(tǒng)的藥品質量管理概念，CTD格式藥房部分體現(xiàn)了藥品生產過程等藥學研究各個方面的申報材料提交要求，結合過程控制和端點管理， 全面系統(tǒng)藥品質量管理概念的實施更符合藥學研究開發(fā)和評審的邏輯思路，因此，在現(xiàn)階段，該系統(tǒng)成為解決我國藥品研發(fā)和評審中許多質量方面技術問題的載體。，CTD引入過程，啟動工作：2009年7月，分析建立6個任務組的問題，完成國內外CMC和BE研究技術要求草案：2009年9月，每個任務組完成了草案，提出了CMC和BE研究的評估標準和申報材料要求內部討論：2009年9月至10月CTD格式報告資料提交要求、主要研究信息匯總表、化學藥品藥房審查意見撰寫模板、化學藥品藥房審查指南等4份文件的起草、CTD引進流程(續(xù))、咨詢請求：2009年12月CTD格式報告資料提交要求、主要研究信息匯總表中藥房部分的國內22家藥品出口企業(yè)、外國制藥企業(yè)聯(lián)合會等。 2010年2月，以BE部分為對象，向國內10家臨床研究機構的藥東專家報告意見修正請求：2010年3月，根據(jù)反饋，原告修正，通知后登記冊再次要求意見修正：2010年5月，國家局在網(wǎng)上公布了意見請求草案；根據(jù)大氣、反饋，再次修改、最終、化學藥品CTD格式申報材料的編制要求，國食藥品監(jiān)督股2010 387: 藥品注冊管理辦法附件2化學藥品注冊分類3、4、5、6的生產注冊申請的藥房部分申報材料，可以參考發(fā)行的CTD格式提交，也可以提交電子版。根據(jù)藥品注冊管理辦法附件2申報材料要求提交的生產注冊申請材料將繼續(xù)收到。技術審查部門將對以CTD格式提交申報材料的注冊申請進行單獨、順序的審查。為什么只推出CTD的藥房部分？目前，我國的藥物開發(fā)主要是以藥物為主的藥學研究比較成熟、系統(tǒng)地進行，藥理學毒理學、臨床研究的CTD格式要求，第三，加強和引入CTD格式文件的新內容，(a)藥學評價的基本內容，(b) CTD格式文件的整體框架：我國的CTD和ICH的CTD是否不同？(c) CTD格式文檔中引入的新內容(4)注意事項、化學藥品CTD格式申報材料編寫要求(API)、化學藥品CTD格式申報材料編寫要求(準備)、國內CTD格式材料的總體框架、主要研究信息匯總表(API)摘要材料主要研究信息摘要表信息匯總表以簡潔、結構的方式綜合概括了原始藥物、制劑研究信息。目的：規(guī)范藥品注冊和藥品審查，提高藥品注冊和審查的質量和效率。1 .信息匯總表基本符合ICHCTDModule2的要求：以評估的需要為中心，結合中國實際研發(fā)情況，細化編寫要求，提高部分項目的提交能力。與原始附件2數(shù)據(jù)7的要求不同。必須提交電子版本。信息匯總表中的內容和數(shù)據(jù)必須與報告材料相匹配，并在每個項目上顯示相應報告材料的條目和頁碼。相互映射卡(包括編碼)，相互補充。2 .加強生產工藝研究內容重視工序的全過程控制和大規(guī)模生產的可行性，重視工序的全過程控制和大規(guī)模生產的可行性，重視Api工序的全過程控制S.2.2生產工藝和工序管理S.2.3物料管理S.2.4核心階段和中間體的管理S.2.5工序驗證和評價S.2.6生產工藝的開發(fā)大規(guī)模生產設備大生產的開發(fā)批次和現(xiàn)有批量、術語說明，試點規(guī)模：試點工廠模擬工業(yè)生產中使用的工序生產現(xiàn)場檢驗批：產品批準登記前，藥房部門在實際生產線上對企業(yè)實際生產進行動態(tài)檢驗的批次。流程驗證批：在生產線上進行的流程研究批，以調查工序的批量生產再現(xiàn)性和可行性。登記批：登記申報之前連續(xù)生產的三個抽樣批?？张a記錄：企業(yè)根據(jù)預工序研究為每個單位任務創(chuàng)建生產記錄模板，其中特定數(shù)據(jù)列為空，必須根據(jù)實際操作結果填寫。3 .加強雜質研究的重要性3.2.S.3.2雜質3.2.P.5.5雜質分析雜質的定性和可追溯性，分析方法，雜質的定性和可追溯性，雜質的定性重要性和必要性，有助于評價其安全性，重點分析其來源(工藝雜質或降解物等)雜質追蹤的意義和超過需要識別限度的雜質的安全性評價或識別限度以下，并系統(tǒng)地應用指導原則的決策樹理解和應用有助于采取減少雜質含量的目標措施。對雜質分析方法的驗證進行了科學的，目前狀態(tài)的線性度和范圍、檢測線、準確度等僅使用主要成分的替代研究，對是否應檢測雜質的可行性的國際通用要求是對特定雜質的雜質分析方法的驗證的主要差距和可追溯性、雜質對照、方法驗證、4 .加強對原輔料的物理和化學性質的研究，3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1 API說明原料藥和輔料的兼容性，分析與制備生產和制備性能相關的API的主要物理化學特性(如結晶、溶解度、粒度分布等)。3.2.P.2.1.2輔料的種類和使用選擇的理由，分析輔料的使用是否在日常使用范圍內，是否適合使用的給藥途徑，結合輔料在配方中的作用，分析輔料的哪些特性影響準備特性。只要求原副兄弟的證明文件和質量檢查報告，淡化了準備工廠負責的綜合質量管理責任。例如：晶型研究的系統(tǒng)性，S.1.3列出了描述所有晶型S.2.2制造哪些晶型S.3.1晶型的研究工作和結果。列出所有決策類型，將建議決策類型匯總置于S.1.3的S.4.1標準中，驗證決策類型定性或定量控制S.4.3決策分析方法，在S.4.4批分析結果S.4.5標準草案說明中，詳細說明控制決策類型的依據(jù)為P.5.1和P.2.2其中P.5.6根據(jù)需要評估結晶控制標準，然后5 .應引進國外釋放標準的概念，3.2.P.5.1質量標準應在釋放標準和保質期標準存在的情況下另行提供。意義：更徹底地了解產品的變化趨勢，嚴格控制發(fā)射標準，在有效期內更好地保證產品質量。6 .包裝材料兼容性研究，3.2.P.2.4包裝材料和容器3.2.P.2.5兼容性3.2.P.7可靠性兼容性：主要是指藥品和包裝材料的相互作用、吸附、包裝材料中化學物質的移動。適宜性實驗可以根據(jù)目的和研究內容分為提取物研究、相互作用研究(包括遷移研究和/或吸附研究)、相關安全研究。包裝材料兼容性研究(續(xù)1)、包裝材料兼容性研究(續(xù)2)、藥品和藥品兼容性測試應在以下情況下進行：藥品包裝材料用于新產品時；藥品、藥品變更時(配方、原料、生產工藝等)；藥物輸送路徑增加或改變時；在藥品有效期內，藥品性能發(fā)生變化時出現(xiàn)的現(xiàn)象；長期使用，發(fā)現(xiàn)藥包對套裝藥物造成不好的結果時。7 .比較品研究，加強報告單位的比較品研究內容確定比較品雜質比較品.8 .穩(wěn)定性研究，3.2.S.7.2發(fā)布后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.2發(fā)布后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性計劃承諾對發(fā)布后生產的前三個產品進行長期持有穩(wěn)定性檢查，每年生產的至少一個產品的長期持有穩(wěn)定性調查如果出現(xiàn)異常，應立即通知管理當局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究計劃。不能更改格式、目錄和條目編號。即使項目沒有相關信息或研究材料，項目編號和名稱也必須保持不變，您可以在項目下面顯示“無相關研究內容”或“n/a”。對于作為附件提交的材料，必須在該項目下面顯示“附件(顯示申報材料的頁碼)”。CTD格式的報告資料為提高我國醫(yī)藥研發(fā)水平、申報資料和國際集成提供了良好的展示平臺。CTD格式更具體地提出了藥品開發(fā)、登記申報的準則，進一步提高了申報資料的規(guī)范。CTD格式的報告資料奠定了全面質量管理的概念。CTD格式和我國現(xiàn)行登記申報資料格式在形式上不同，但申報內容和技術要求一致，審查中確定的技術標準也一致。第四，對審查的影響，建立藥品審查的新技術平臺：審查決定的質量保障研究開發(fā)邏輯和審查邏輯的科學改進，提高審查決定的效率，制藥產業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略：藥品審查側重于加快、大規(guī)模生產，與原研究藥品具有相同的臨床價值，以非專利藥品的國產化為目標，促進復制中的創(chuàng)新。(a)確保審查質量，堅持藥學技術評估的要素，提高審查的科學性現(xiàn)有審查意見模板與目前在泛型制藥審查中使用的新模板進行了比較。內容在申報資料中更全面，新的審查意見撰寫模板也以“左”式列出了重要的技術評價要素，可以有效地避免遺漏。與FDA的QbR類似，加強相關技術準則的應用，(2)提高審查效率，中美化學制劑審查的現(xiàn)狀審查資源：22/314人舉報數(shù)：以提高約4000/830件登記效率的方式增加審查資源：正式準備？-嗯？外部聘請專家嗎？申報件雖少，但精巧，確保臨床要求CTD格式申報：單獨的順序審查。高質量“信息摘要表”的電子提交(c)有助于監(jiān)管和知識管理，有助于管理1、來源(批準的流程)到藥品管理法 (2001年修訂)和藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）的要求。將申報資料和審查報告結合起來，確保源頭的可靠性和權威。2、知識的積累和有益的電子審查報告的進一步使用有助于知識的積累和進一步應用。第五，藥房示范，穩(wěn)步推進的具體推進：新、現(xiàn)有形式的申報資料并行，1、2種類型的新藥暫時不執(zhí)行。加強宣傳、溝通和交流，完善原則體系，個別審查仿制藥等，制定獎勵措施，做好支持工作：(1)CTD格式申報材料CTD格式主要研究信息摘要；(2) 藥品注冊管理辦法附件2格式申報材料藥學研究主要信息摘要電子版；投標人可以使用提交流程和質量標準的渠道，電子提交信息匯總表中的相應資料。(3) 藥品注冊管理辦法附件2格式申報材料：缺乏必要的研究信息，審核后通過發(fā)送者表格通知投標人。其他類別：(1)CTD格式報告材料CTD格式主要研究信息匯總表；(2)將技術審查報告公開給申請人的藥品注冊管理辦法附件2格式申報材料、CDE的推進措施、gene藥品的特性相結合，在CDE內部組織了相應的學習和討論。從4月開始，以仿制藥為試點，使用新的藥房意見撰寫模板進行了審查。今年舉行了三次有關反恐委員會的講習班。5月召集企業(yè)、州政府和中心，討論有關CTD申報的問題。6、面臨的挑戰(zhàn)，對指導原則的修改、制度和法規(guī)的支持：統(tǒng)一和積累對其他中外監(jiān)管體系有效機制的認識，限制電子申報解決過程中的問題，7、總結、C