第十章 缺血-再灌注損傷51561.ppt

第十章缺血再灌注損傷,心臟介入手術(shù),經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）,放置支架,PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長(zhǎng)期生存率較高,冠脈支架置入前后,1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。,1234h,損傷程度加重,單純?nèi)毖?缺血再灌,實(shí)驗(yàn)與臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，有可能造成更嚴(yán)重的心肌損傷,缺血-再灌注損傷概念,缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時(shí)進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化的綜合癥。,鈣反常（calciumparadox）：以無(wú)鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱(chēng)為鈣反常。,氧反常（oxygenparadox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱(chēng)為氧反常。,pH反常（pHparadox）：再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱(chēng)為pH反常。,第一節(jié)IRI原因和影響因素,原因引起血流重新恢復(fù)的因素,影響因素1.缺血時(shí)間2.側(cè)支循環(huán)3.對(duì)氧的需求程度4.再灌注條件,第二節(jié)IRI的發(fā)生機(jī)制,缺血期：ATP合成減少嘌呤堿、細(xì)胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多,再灌期：恢復(fù)供氧產(chǎn)生自由基Ca2+超載炎癥反應(yīng),一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用,自由基指外層軌道上有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱(chēng)。化學(xué)性質(zhì)非?；顫?，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。,氧自由基,O2,線粒體,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細(xì)胞色素單加氧酶,超氧陰離子O2-羥自由基OH單線態(tài)氧1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）過(guò)氧化氫酶（CAT）髓過(guò)氧化物酶（MPO）,清除,一氧化氮和脂性自由基,精氨酸,NOS,NO,氧自由基,過(guò)氧亞硝酸根ONOO-,多聚不飽和脂肪酸,氧自由基,烷氧自由基LO烷過(guò)氧自由基LOO,活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。,IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制,XO作用中性粒細(xì)胞線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制,XO作用中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制,XO作用中性粒細(xì)胞線粒體鈣沉積引起功能損傷，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制,XO作用中性粒細(xì)胞線粒體兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低,IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制,XO作用中性粒細(xì)胞線粒體自由基清除能力降低,VitE、A、CGSH-PXCATSOD,自由基的損傷作用,1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng),自由基的損傷作用,2.蛋白功能異常抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3.破壞核酸及染色體OH毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂,二、鈣超載,鈣超載是指Ca2+在細(xì)胞內(nèi)大量聚集，引起細(xì)胞受損，組織器官功能障礙。,細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),IRI引起鈣超載的機(jī)制,1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響,3Na+/Ca2+,Na+,胞內(nèi)高H+的影響,IRI引起鈣超載的機(jī)制,1Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響,2生物膜損傷細(xì)胞膜通透性增加線粒體和肌漿網(wǎng)膜損傷,IRI引起鈣超載的機(jī)制,鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制,促進(jìn)氧自由基生成加重酸中毒破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶,鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制,線粒體,肌漿網(wǎng),損傷刺激,肌漿Ca2+,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架蛋白破壞,核酶,染色體損傷,三、白細(xì)胞的作用,局部組織在缺血一段時(shí)間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱(chēng)此為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。,細(xì)胞損傷,中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷,微血管損傷,微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變,微血管口徑改變,微血管通透性增加,再灌注損傷,IRI的主要發(fā)病機(jī)制,再灌注,中性粒細(xì)胞,無(wú)復(fù)流,致炎因子,氧自由基,鈣超載,細(xì)胞損傷,缺血,O2,Ca2+,細(xì)胞壞死,缺血損傷恢復(fù),第三節(jié)IRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化,一、IRI對(duì)心功能的影響,再灌注性心律失常,心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少,心功能變化,心肌舒縮功能降低,心肌頓抑,鈣超載自由基爆發(fā)性生成,心肌代謝變化,ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對(duì)氧利用障礙,細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷,心肌超微結(jié)構(gòu)變化,IRI對(duì)心功能的影響,1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。,二、腦IRI損傷的變化,腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征,腦IRI損傷的變化,腦能量代謝變化,腦IRI損傷的變化,腦氨基酸代謝變化,腦組織學(xué)變化,興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）,腦水腫腦細(xì)胞壞死,三、小腸的IRI,粘膜損傷為主要特征:上皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、出血和潰瘍,1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷,黃嘌呤酶活性高,缺血時(shí)產(chǎn)生大量自由基,其它器官I(mǎi)RI,1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死,1978年Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫,骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管