抗癌藥喜樹堿類似物的糖衍生物研發(fā).doc

抗癌藥喜樹堿類似物的糖衍生物開發(fā)合作項(xiàng)目建議書一、項(xiàng)目名稱抗癌藥喜樹堿類似物的糖衍生物開發(fā) 二、項(xiàng)目的概況喜樹（Camptotheca acuminata Decne）是珙桐科植物，主要分布在我省東部、南部地區(qū)。速生，現(xiàn)主要作綠化行道樹。易繁殖，資源豐富。喜樹葉、莖、皮、根、果入藥，喜樹中含有多種生物堿，有些生物堿對(duì)人體毒副作用大。喜樹堿臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肝癌、白血病雖有較好療效，但引起骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重出血等副作用，使喜樹堿的研究工作一度停頓。近些年，經(jīng)過系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究和臨床應(yīng)用證明，喜樹堿及其類似物對(duì)DNA拓樸異構(gòu)酶I有選擇性作用，屬DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑，使DNA單鏈斷裂，干擾DNA鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。在對(duì)肝癌細(xì)胞作用有較好的選擇性。在國內(nèi)外，探究高效低毒，無毒副作用的抗癌新藥受到重視。特別是歐、美、日本等發(fā)達(dá)國家對(duì)喜樹堿修飾、篩選出高效、低毒7-乙基-10-氨基甲酸酯類喜樹堿，把喜樹堿類似物高活性低毒抗癌藥的研究工作又推向高潮。我國科學(xué)工作者對(duì)喜樹堿類似物研究做了許多工作。我們也于1994年成功地分離提純出高效低毒的10-羥基喜樹堿和喜樹堿。2002年研制成功喜樹堿類似物的糖衍生物并申請(qǐng)專利（03117566X）。臨床主要用的喜樹堿類似物為喜樹堿和10-羥基喜樹堿的二種同型物抗癌藥Irinotecan（CPT-11）7-乙基-10（哌啶基-1-哌啶基）-羧氧喜樹堿和Topotecan(TPT)9-二甲氨基-10-羧基喜樹堿鹽酸鹽（國外專利），貴州漢方制藥公司生產(chǎn)的就是Topotecan(TPT)制品。Irinotecan，Topotecan喜樹堿類似物應(yīng)用于治療癌癥患者，仍具有較大毒副作用和治療效果不盡人滿意。為了解決現(xiàn)臨床用的喜樹堿類似物毒副作用和溶解度小等問題。目前，國內(nèi)外仍在進(jìn)行對(duì)喜樹堿類似物的各種修飾研究，改善喜樹堿類似物的毒副作用。 我們對(duì)喜樹堿類似物進(jìn)行化學(xué)修飾研究，解決喜樹堿類似物臨床毒副作用大和溶解度小等問題，為癌癥患者提供高效低毒抗癌新藥。該研究與株江水系貴州江段和長江水系貴州江段種值喜樹退耕還林，防止水土流失與抗癌藥物資源和中藥現(xiàn)代化配套結(jié)合，開發(fā)西部特色藥用資源，調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提高經(jīng)濟(jì)效益；對(duì)貴州退耕還林、水土保持和脫貧致富及農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展都具有十分重要的意義。三、立項(xiàng)的條件及現(xiàn)狀1立項(xiàng)的條件（1） 資源條件：喜樹（Camptotheca acuminata Decne）是珙桐科植物，主要分布在我省東部、南部地區(qū)。速生，現(xiàn)主要作綠化行道樹。易繁殖，資源豐富。（2） 常規(guī)喜樹堿難溶，光熱不穩(wěn)定，副作用大。喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7-乙基10-羥基喜樹堿等不溶于水和眾多有機(jī)溶劑。為了提高喜樹堿類似物抗腫瘤活性，同時(shí)增加其穩(wěn)定性和水溶性，盡可能地降低其毒副作用，對(duì)具有嚴(yán)重副作用的喜樹堿和10-羥基喜樹堿, 7-乙基-10-羥基喜樹堿進(jìn)行修飾研究，尋找水溶性好，穩(wěn)定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹堿類似物藥物傳遞到靶組織。（3）技術(shù)力量與技術(shù)依托：以貴州科學(xué)院生物研究所專利和發(fā)明人為技術(shù)依托。（4） 具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利（03117566X），掌握核心技術(shù)，高附加值創(chuàng)新產(chǎn)品，可出口創(chuàng)匯。2現(xiàn)狀據(jù)衛(wèi)生部提供的數(shù)據(jù)表明，我國居民每死亡5人中，即有1人死于癌癥；20世紀(jì)70年代，我國癌癥病人數(shù)為90萬，死亡70萬人。2000年，癌癥發(fā)病人數(shù)約180萬200萬，占世界總數(shù)的1/5，死亡人數(shù)140萬150萬，占世界總數(shù)的1/4。我國西部地區(qū)癌癥發(fā)病及死亡率的上升高于全國平均水平。貴州、甘肅、四川等省區(qū)明顯上升。胃癌、肝癌、食道癌、宮頸癌、及鼻咽癌等高發(fā)區(qū)集中于西部地區(qū)。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020年，每年新發(fā)癌癥病人數(shù)將達(dá)到1500萬，癌癥將成為新世紀(jì)人類的第一殺手。將成為全球最大的公共衛(wèi)生問題。目前在國際市場上每公斤喜樹堿售價(jià)略1萬美元左右，每公斤10-羥基喜樹堿高達(dá)25萬美元左右。1995年-1997年，美國FDA批準(zhǔn)產(chǎn)的二種同型物抗癌新藥（CPT-11）和Topotecan(TPT)。經(jīng)過系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應(yīng)用證明對(duì)DNA拓樸異物酶作用有選擇性，HCPT屬DNA拓樸酶工抑制劑，使DNA單鏈斷裂，干擾DNA鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。在對(duì)肝癌細(xì)胞作用的研究中，證明CPT能選擇性抑制甲胎蛋白的升高，而不影響白蛋白的分泌，證明喜樹堿類似物對(duì)癌細(xì)胞作用有較好的選擇性。該研究項(xiàng)目將與株江水系貴州江段和長江水系貴州江段種植喜樹退耕還林，防止水土流失與抗癌藥物資源配套結(jié)合，開發(fā)西部資源和特色藥用資源，對(duì)貴州退耕還林、水土保持和脫貧致富都具有十分重要的意義。該成果具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高純度、高活性、 低毒喜樹堿類似物的糖衍生物，市場前景更加廣闊。四、市場分析（經(jīng)濟(jì)效益分析）年產(chǎn)20KG喜樹堿衍生物，400萬支針劑，80元/支，年產(chǎn)值32000萬元，成本 9600萬元，年利潤 22400萬元。五、建設(shè)內(nèi)容、規(guī)模及投資1建設(shè)內(nèi)容、規(guī)模：（1）中試車間廠房：120萬元（2）中試設(shè)備： 500萬元（3）成品車間廠房：1 00萬元（4）成品生產(chǎn)設(shè)備： 500萬元（5）辦公樓及辦公設(shè)施：1 00萬元（6）產(chǎn)品分析室及分析儀器： 200萬元（7）周轉(zhuǎn)資金： 5000萬元2建設(shè)