婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用與進(jìn)展.ppt

婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展,內(nèi)容,腫瘤標(biāo)志物的定義與用途婦科腫瘤標(biāo)志物的分類(lèi)與臨床應(yīng)用SCC與宮頸癌CA125、HE4、ROMA公式與卵巢癌小結(jié),腫瘤標(biāo)志物的定義,指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和/或升高的、反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。包括蛋白質(zhì)、激素、酶及同工酶、多胺及癌基因產(chǎn)物等。存在于病人的血液、體液及組織中。,腫瘤標(biāo)志物的用途,腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)篩查診斷、良惡性鑒別與分期療效監(jiān)測(cè)預(yù)后判斷復(fù)發(fā)指標(biāo),婦科腫瘤標(biāo)志物的分類(lèi),胚胎、胎盤(pán)性標(biāo)志物：如CEA、AFP、HCG、SP1(妊娠性糖蛋白)、BFP(堿性胎蛋白)糖鏈抗原/糖蛋白標(biāo)志物：如CA125、CA19-9、CA72-4、SCCA(鱗狀細(xì)胞癌抗原)、OCA(卵巢癌抗原)、OCAA(卵巢囊腺癌相關(guān)抗原)酶類(lèi)標(biāo)志物：如ALP、ACP、LDH激素類(lèi)標(biāo)志物:如雌激素、ER/PR（雌/孕激素受體）基因類(lèi)標(biāo)志物：如P53病毒類(lèi)標(biāo)志物:如HPV其它標(biāo)志物,CEA（癌胚抗原）,CEA是臨床應(yīng)用最早的腫瘤標(biāo)志物之一，是一非特異性的上皮性腫瘤標(biāo)志物。卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌均可見(jiàn)血清CEA升高。CEA在卵巢上皮癌中靈敏度約1040高水平的CEA主要見(jiàn)于黏液性細(xì)胞癌（如卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌）。,AFP（甲胎蛋白）,AFP是由胚胎卵黃囊及胚胎肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白。AFP是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤敏感而特異的腫瘤標(biāo)志物，特別是卵黃囊瘤及胚胎細(xì)胞癌中更高，這對(duì)于鑒別卵巢腫瘤的類(lèi)型很有價(jià)值。未成熟畸胎瘤可升高。,HCG（絨毛膜促性腺激素）,HCG是一種糖蛋白激素，正常情況下由妊娠胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生。正常妊娠婦女血清HCG測(cè)定呈雙峰曲線(xiàn)，妊娠早期每?jī)商煸黾?倍，妊娠10周時(shí)達(dá)到峰值，中位數(shù)一般為10萬(wàn)mIU/ml，于第10周到20周下降，降到峰值水平的20，維持在這個(gè)水平，在分娩前有少量增加，分娩后13周降到非妊娠時(shí)的水平。,HCG,經(jīng)研究，每產(chǎn)生1IUHCG需要105個(gè)滋養(yǎng)細(xì)胞工作一天，血清HCG濃度與腫瘤體積有很好的相關(guān)性，這種定量關(guān)系十分重要。HCG是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤非常重要的標(biāo)志物，對(duì)絨毛膜癌、卵巢原發(fā)性絨癌、胚胎癌具有特異性診斷價(jià)值，混合性生殖細(xì)胞腫瘤中也有升高。,錯(cuò)覺(jué)HCG及錯(cuò)覺(jué)絨癌綜合征,在少數(shù)無(wú)妊娠、無(wú)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病史的婦女血清中可測(cè)到持續(xù)低水平的HCG，而被誤診為絨癌接受了不必要的化療。該現(xiàn)象稱(chēng)為錯(cuò)覺(jué)HCG及錯(cuò)覺(jué)絨癌綜合征。主要原因是人體內(nèi)能與動(dòng)物抗體結(jié)合的異嗜性抗體的存在，造成HCG假陽(yáng)性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)約13%的健康婦女血清中存在異嗜性抗體。,CA125,最初是以卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞株作為抗原所產(chǎn)生的單克隆抗體所識(shí)別的糖蛋白一直以來(lái)，CA125被認(rèn)為是卵巢上皮癌最好的標(biāo)志物，是目前研究最多且應(yīng)用最廣的婦科腫瘤標(biāo)志物卵巢上皮癌的陽(yáng)性率為75.5是卵巢非粘液性上皮癌的重要標(biāo)志物，其敏感性為8096.7，特異性為7589粘液性腺癌的陽(yáng)性率較低，為53.8,CA125,但約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的其它非腫瘤情況(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA125升高CA125尚不能作為在人群中篩查散發(fā)型卵巢癌的指標(biāo)最近有研究指出，CA125是卵巢癌最重要的預(yù)后指標(biāo)，尤其是在3個(gè)化療療程后更具意義,CA19-9,卵巢癌有3753的陽(yáng)性率CA19-9檢測(cè)的敏感性因卵巢癌組織類(lèi)型的不同而有區(qū)別，對(duì)非黏液性的敏感性只有27，不如CA125，但對(duì)卵巢黏液性癌較敏感，其陽(yáng)性率可達(dá)83.8因此，CA19-9主要是對(duì)檢測(cè)黏液性癌及透明細(xì)胞癌有較高敏感性臨床常將CA19-9與CA125聯(lián)合檢測(cè)，用于卵巢癌的診斷及病情監(jiān)測(cè),CA72-4,CA72-4是胃腸道與卵巢腫瘤的標(biāo)志物，增高見(jiàn)于67%卵巢癌但是正常人和良性胃腸道疾病陽(yáng)性率有4%和7%左右,ER/PR（雌/孕激素受體）,長(zhǎng)期的、大量的激素作用與婦科腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，表現(xiàn)為腫瘤組織上受體的增減或受體功能的喪失子宮內(nèi)膜癌中受體陽(yáng)性者無(wú)疾病生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于受體陰性者孕激素受體陰性者淋巴轉(zhuǎn)移幾率高雌孕激素受體可作為子宮內(nèi)膜癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),p53,p53蛋白的過(guò)量表達(dá)大約可見(jiàn)于50晚期卵巢癌，并且主要為漿液性、分化程度低、高組織級(jí)別的卵巢癌在子宮內(nèi)膜癌中也可見(jiàn)p53基因突變p53蛋白染色與淋巴血管侵襲正相關(guān),HPV（人乳頭瘤病毒）,屬于嗜上皮性病毒HPV16-與宮頸鱗癌有關(guān)HPV18-與宮頸腺癌有關(guān),SCCA（鱗狀細(xì)胞癌抗原）,SCC抗原最早是從子宮頸鱗癌的肝轉(zhuǎn)移灶中提取的一種蛋白質(zhì)SCC抗原在正常的宮頸上皮內(nèi)存在，在增生性病變和鱗癌時(shí)表達(dá)明顯增加，主要存在于含鱗癌成分的宮頸癌中，是目前為數(shù)不多的宮頸癌腫瘤標(biāo)志物之一,EGTMGuidelines歐洲腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家組對(duì)宮頸癌的指南和推薦,EGTM=EuropeanGrouponTumorMarkers歐洲腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家組,對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌，SCCisthemarkerofchoice!Basedoncurrentlyavailableevidence,theuseofCEA,TPA,CYFRA21-1,hCG,hCGcfforcervicalcancerisnotrecommended.,SCC與宮頸癌,宮頸癌概況,是女性生殖道最為常見(jiàn)的腫瘤近年來(lái)有發(fā)病率升高，發(fā)病年輕化的特點(diǎn)近年來(lái)認(rèn)為HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌重要的病因,李媛媛（1961-2002）,梅艷芳（19632003）,宮頸癌死亡率,在全球范圍的婦科癌癥中，宮頸癌是導(dǎo)致死亡的主要原因,發(fā)生率:493,243例/年死亡率:273,505率/年全球范圍內(nèi)的死亡率為55%,Sources:http:/www-dep.iarc.fr//lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,宮頸癌85%肺癌30%頭部及頸部癌癥90%食道癌50%肛門(mén)癌85%皮膚癌20%,鱗狀上皮細(xì)胞癌,各類(lèi)癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細(xì)胞癌的比例：,宮頸癌的分期,宮頸癌期別與SCC陽(yáng)性率,Sources:DeBruijn,et.al.“TheClinicalValueofSquamousCellCarcinomaAntigeninCanceroftheUterineCervix.”TumorBiology19:505-516.1998.MolinaR,et.al.“CYFRA21.1inPatientswithCervicalCancer:ComparisonwithSCCandCEA.”AnticancerResearch25:1765-1772.2005.,預(yù)后價(jià)值,宮頸癌IB期及IIA期的患者除了淋巴結(jié)狀態(tài)之外,治療前血清SCC濃度可作為存活期的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,Cox回歸分析,p5g/L,是針對(duì)于局部晚期宮頸癌患者化療響應(yīng)狀況預(yù)測(cè)的最佳獨(dú)立鑒別點(diǎn)如SCC5g/L,則無(wú)病存活期大大下降,預(yù)后價(jià)值,Source:DeBruijn,et.al.“TheClinicalValueofSquamousCellCarcinomaAntigeninCanceroftheUterineCervix.”TumorBiology19:505-516.1998.,宮頸癌復(fù)發(fā)的早期檢出,4674的宮頸癌復(fù)發(fā)病例，SCC會(huì)在臨床癥狀出現(xiàn)前上升，提早時(shí)間為27.8個(gè)月,Source:A.Gadduccietal./CriticalReviewsinOncology/Hematology66(2008)10-20,一線(xiàn)治療后宮頸癌患者隨訪(fǎng)期間，血清SCC濃度上升與臨床復(fù)發(fā)間的間隔時(shí)間,CA125、HE4、ROMA公式與卵巢癌,卵巢癌的現(xiàn)狀,一個(gè)難題：無(wú)成熟的早期診斷方法；二個(gè)70%：確診時(shí)約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā),卵巢癌的診斷,盆腔檢查超聲檢查CT掃描CA125測(cè)定ACOG(美國(guó)婦產(chǎn)學(xué)會(huì))推薦絕經(jīng)前婦女超過(guò)200U/mL或絕經(jīng)后婦女大于35U/mL活檢,RoettMAandEvanR.AmFamPhysician.2009;80:609-616.AmericanCancerSociety,CA125應(yīng)用現(xiàn)狀,CA125同樣可在下列情況中升高:子宮內(nèi)膜異位癥懷孕出血性囊腫盆腔炎異常漿膜積液,CA125針對(duì)于卵巢癌的診斷價(jià)值在30%-50%的一期患者中升高80%的晚期患者中升高,需要更為出色的診斷方法,然而,I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低,HE4,HE4（HumanEpididymisSecretoryProtein4，人附睪分泌蛋白4）1991年從人的附睪中克隆出cDNA，編碼的蛋白質(zhì)與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，是一種酸性蛋白質(zhì)。1999年Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)。HE4在惡性腫瘤中的高表達(dá)多見(jiàn)于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌。,HE4在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及檢測(cè)卵巢癌總的敏感性均高于CA125，是卵巢癌敏感及特異的標(biāo)志物，可用于對(duì)卵巢癌的早期診斷及輔助監(jiān)控卵巢癌患者的治療情況。英國(guó)的一項(xiàng)研究：對(duì)200，000名婦女用30多種腫瘤標(biāo)志物分別單獨(dú)或與CA125聯(lián)合進(jìn)行卵巢癌篩查，HE4可以使診斷卵巢癌的敏感度和特異度提高。CA125和HE4是迄今為止僅有的美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)作為臨床卵巢癌監(jiān)測(cè)的兩個(gè)腫瘤標(biāo)志物。,HE4的研究,各腫瘤標(biāo)志物針對(duì)于I期卵巢癌的靈敏度表現(xiàn),HE4獨(dú)立檢測(cè)對(duì)于I期卵巢癌具有最佳靈敏度,MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:402-408,多聯(lián)腫瘤標(biāo)志物靈敏度表現(xiàn)針對(duì)卵巢癌所有類(lèi)型及期別進(jìn)行統(tǒng)計(jì),CA125與HE4聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于卵巢癌具有最佳靈敏度表現(xiàn),MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:402-408,對(duì)于患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)的工具,診斷難題:是否有方法在術(shù)前就能確認(rèn)盆腔腫塊的良性或惡性狀況？,ROMARiskofMalignancyAlgorithm惡性腫瘤危險(xiǎn)程度計(jì)算公式針對(duì)存在腹部腫塊患者進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估的工具,計(jì)算公式,絕經(jīng)后婦女:PI=-8.09+1.04xLNHE4+0.732xLNC