糖尿病腎病治療進(jìn)展(黃一新)

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科黃一新黃一新，男，1959年生，腎內(nèi)科主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師。1982年畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院原上海第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系，獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位；1989年在該校研究生院獲腎臟專(zhuān)業(yè)醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。畢業(yè)后先后在上海市第六人民醫(yī)院內(nèi)科、腎內(nèi)科和上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科工作。2000年獲上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生導(dǎo)師資格，同年底晉升為腎內(nèi)科主任醫(yī)師；2002年首批被聘為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，碩士研究生導(dǎo)師。目前是上海市虹口區(qū)醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)專(zhuān)家?guī)斐蓡T。1998年獲二項(xiàng)上海市衛(wèi)生局科研基金，均為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人；其中中藥對(duì)人腹膜間皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)研究被評(píng)為上海市科學(xué)技術(shù)成果，2001年10月獲“上海市科技成果登記證書(shū)第一完成人，登記號(hào)滬科成登記20010953”。1998年8月在上海獲“百特BAXTER亞洲青年研究者獎(jiǎng)”。寫(xiě)在課前的話(huà)糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近期統(tǒng)計(jì)資料表明，我國(guó)人群中糖尿病的患病率為363，其中有糖尿病家族史者糖尿病的患病率為633。那么現(xiàn)在對(duì)糖尿病腎病的治療有何進(jìn)展一、糖尿病腎病的流行病學(xué)根據(jù)美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)局USRD的統(tǒng)計(jì)資料，在終末期腎功能衰竭患者中，糖尿病腎病占首位，約為3639。歐洲腎透析移植學(xué)會(huì)EDTA的統(tǒng)計(jì)表明，糖尿病腎病在終末期腎功能衰竭者占79。在日本終末期腎功能衰竭患者中糖尿病腎病占16。在我國(guó)糖尿病腎病約占終末期腎功能衰竭患者總數(shù)的5。二、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)具有糖尿病癥狀，任意血糖濃度超過(guò)或者等于111MMOL/L，或200MGD1，任意血糖是指一天中任何時(shí)間，與是否進(jìn)食無(wú)關(guān)；空腹血糖濃度超過(guò)或等于70MMOL/L，或12MGD1?？崭怪高M(jìn)食8小時(shí)后；已有糖尿病者，接受75G葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，服糖兩小時(shí)血糖超過(guò)或等于111MMOL/L，或者200MGD1。具備以上三種情況之一，即可疑診為糖尿病。但是必須在第二天重復(fù)檢查后方能確診。三、糖尿病腎病的分期（一）MOGENSEN糖尿病腎病分期MOGENSEN將1型糖尿病腎病分為五期1期腎小球高濾過(guò)和腎臟肥大期腎小球高濾過(guò)或腎臟肥大期，腎小球?yàn)V過(guò)率GFR增加，可達(dá)正常的140，腎小球和腎臟體積增大同時(shí)伴有腎血流量和腎小球毛細(xì)血管灌注壓增高。上述改變與血糖水平密切相關(guān)，經(jīng)胰島素治療可以得到部分緩解。2期正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期，尿白蛋白排泄率UAE仍正常，腎小球組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，表現(xiàn)為腎小球基膜GBM增厚和系膜基質(zhì)增加。此期GFR能維持在較高水平，運(yùn)動(dòng)后白蛋白尿是臨床診斷本期的指標(biāo)之一。3期早期糖尿病腎病早期糖尿病腎病，尿白蛋白排泄率持續(xù)高于20200G/MIN，或者30300MG/24H，這期患者血壓開(kāi)始升高，降壓治療可以減少尿白蛋白的排泄。腎臟組織學(xué)改變進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為GBM增厚和系膜基質(zhì)增加更加明顯，可以出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變及腎小血管玻璃樣變性。4期臨床糖尿病腎病臨床糖尿病腎病，大量白蛋白尿和持續(xù)性尿蛋白升高，臨床上表現(xiàn)為高血壓、腎病綜合征。部分患者伴有輕度鏡下血尿，腎臟組織學(xué)改變出現(xiàn)典型的KW及其GFR明顯下降，腎功能損害進(jìn)行性發(fā)展。5期終末期腎功能衰竭終末期腎功能衰竭，患者一旦進(jìn)入第四期，病情往往進(jìn)行性發(fā)展，如不積極的加以控制。腎功能GFR將以平均每月1毫升/分鐘的速度下降，直至進(jìn)入腎功能衰竭，臨床上出現(xiàn)尿毒癥及其合并癥的相應(yīng)癥狀。上述MOGENSEN糖尿病腎病分期在一定程度上，也適用于2型糖尿病腎病。但2型糖尿病腎病在臨床診斷確定時(shí)，至少已達(dá)到第三期。（二）希式內(nèi)科學(xué)糖尿病腎病分期希式內(nèi)科學(xué)將糖尿病腎病分為三期1早期糖尿病腎病腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）增加，腎單位肥大，腎臟體積增大，以及出現(xiàn)微量白蛋白尿是早期糖尿病腎病的特征性改變?；颊呷狈δI小球病變的臨床癥狀和體征。微量白蛋白尿的定義，尿白蛋白排泄率（UAE）在20200G/MIN，或者30300MG/24H范圍被稱(chēng)為微量白蛋白尿。若在這一階段進(jìn)行有效的干預(yù)治療，能有希望阻止病情向大量的白蛋白尿發(fā)展和延緩其發(fā)展速度。若患者出現(xiàn)微量白蛋白尿應(yīng)該在6個(gè)月中反復(fù)再查兩次尿白蛋白尿排泄率。如果均顯示有微量白蛋白尿，早期糖尿病腎病的診斷成立，并應(yīng)給予積極的治療，如果患者僅有一次微量白蛋白尿，應(yīng)定期進(jìn)行尿白蛋白排泄率檢測(cè)。2臨床期糖尿病腎病當(dāng)尿白蛋白排泄持續(xù)超過(guò)200G/MIN，或者常規(guī)尿蛋白定量超過(guò)05G/24H，就可診斷為臨床期糖尿病腎病。患者腎功能進(jìn)行性下降，并出現(xiàn)高血壓。對(duì)有大量蛋白尿的患者，臨床診斷糖尿病腎病必須仔細(xì)排除其他可能引起蛋白尿的原因，另外糖尿病腎病通常沒(méi)有嚴(yán)重的血尿。據(jù)國(guó)外報(bào)道，2型糖尿病腎病合并其他原發(fā)性腎臟疾病的發(fā)生率大約23左右。3晚期糖尿病腎病患者出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、血腫及高血壓加重。如不能有效的控制血壓和血糖水平，GFR將以平均每月1ML/MIN的速度下降。進(jìn)入該期的患者GFR水平不斷下降，而蛋白尿往往持續(xù)存在，使低蛋白血癥不斷的加重。腎功能衰竭的患者，一般在GFR降至1520ML/MIN時(shí)，會(huì)出現(xiàn)較明顯的高鉀血癥，在部分糖尿病腎病患者，當(dāng)GFR在2040ML/MIN水平就會(huì)發(fā)生明顯的高鉀血癥，并出現(xiàn)高鉀高氯性酸中毒，即型腎小管性酸中毒的表現(xiàn)，出現(xiàn)上述改變的患者，大多伴有低腎素和低醛固酮血癥。四、糖尿病腎病的病理改變糖尿病腎病的病理改變，腎組織光學(xué)顯微鏡檢查，糖尿病腎病主要的形態(tài)學(xué)改變包括腎小球肥大，系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增加，腎小球基膜增厚，腎小管基膜增厚及分裂，腎小球結(jié)節(jié)性病變的形成（KW結(jié)節(jié)），球囊滴（透明變性），纖維蛋白帽（透明變性和脂質(zhì)沉著），毛細(xì)血管袢微血管瘤，出、入球小動(dòng)脈透明變性及動(dòng)脈硬化。在組織學(xué)上需與糖尿病腎病進(jìn)行鑒別的疾病主要包括腎淀粉樣變性、系膜毛細(xì)血管增生性腎炎、腎臟輕鏈沉積病及冷球蛋白血癥等。五、糖尿病腎病治療新進(jìn)展糖尿病腎病的防治措施主要包括以下五個(gè)方面控制高血糖2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療一定要慎重；治療高血壓糖尿病患者理想的血壓水平為12080MMHG（16107KPA）；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和鈣通道阻滯劑是糖尿病患者高血壓治療的首選藥物；低蛋白飲食；避免使用腎毒性藥物。（一）ACEI和ARB血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。ACEI或ARB對(duì)腎臟的保護(hù)作用主要是通過(guò)抑制由血管緊張素導(dǎo)致的一系列病理生理過(guò)程。無(wú)論是1型糖尿病還是2型糖尿病，ACEI或ARB均能減少糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄，延緩其腎功能損害的速度。腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）及激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（KKS）在慢性腎臟損傷的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。RAS系統(tǒng)中的ANG作為其中的重要成分不僅產(chǎn)生血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，尚存在不依賴(lài)于血液動(dòng)力學(xué)的多種效應(yīng)，在腎臟病領(lǐng)域主要表現(xiàn)為通過(guò)TGF促進(jìn)各種腎臟固有細(xì)胞增殖，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和黏附，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增多等。1ACEI和ARB腎臟保護(hù)的作用機(jī)制（1）有效降低系統(tǒng)高血壓，同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，降低球內(nèi)高壓，從而減輕腎小球損傷；（2）ANG能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障，增加大分子物質(zhì)通透性。ACEI與ARB阻斷了ANG的效應(yīng)，故能減少尿蛋白的濾過(guò)；（3）抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子，如PDGF、TGF1產(chǎn)生，從而抑制細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進(jìn)展。2ACEI與ARB阻滯ANG的機(jī)制不同ACEI通過(guò)阻滯ACE使ANG向ANG轉(zhuǎn)化減少，可抑制所有AT1、AT2受體效應(yīng)，并加強(qiáng)KKS作用，使緩激肽（BK）降解減少。ACEI不能阻止RAS非經(jīng)典途徑產(chǎn)生ANG，長(zhǎng)期ACEI治療可發(fā)生“ACE脫逸”現(xiàn)象。ACEI可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴(kuò)血管作用的ANG（17）水平增加。ARB則完全阻斷ANG與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)AT2受體結(jié)合后效應(yīng)（有利于降壓），AT2受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較ACEI明顯微弱。3ACEI與ARB腎臟保護(hù)作用的臨床研究（1）ESPIRAL試驗(yàn)對(duì)241例原發(fā)性腎臟病伴血清肌酐進(jìn)行性增高患者，進(jìn)行隨機(jī)、開(kāi)放、多中心研究，隨訪(fǎng)3年以上。結(jié)果顯示，福辛普利（1030MG）組終點(diǎn)事件發(fā)生率為21（硝苯地平組36），福辛普利組蛋白尿減少57（硝苯地平組7），福辛普利組顯著減少肌酐翻倍，使需要透析的危險(xiǎn)性下降44。（2）REIN試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。352例以持續(xù)蛋白尿?yàn)樘卣鞯穆阅I臟病患者，根據(jù)基礎(chǔ)蛋白尿水平分組并分別給予雷米普利和安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷米普利可顯著延緩大量蛋白尿組的GFR下降，并減少蛋白尿和進(jìn)展至終點(diǎn)的危險(xiǎn)性。（3）RENAAL試驗(yàn)是ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗(yàn)，也是唯一有亞洲人群參加的此類(lèi)試驗(yàn)（亞裔占17），研究對(duì)象為29個(gè)國(guó)家250個(gè)中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，隨訪(fǎng)4年。研究結(jié)果顯示，氯沙坦可使SCR翻倍的危險(xiǎn)性下降25；ESRD的危險(xiǎn)性下降28；ESRD或死亡的危險(xiǎn)性下降20。氯沙坦組與對(duì)照組相比，蛋白尿下降35，綜合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性下降16。（4）MARVAL試驗(yàn)對(duì)332名有微量白蛋白尿伴或不伴高血壓的2型糖尿病患者隨機(jī)給予纈沙坦或氨氯地平治療。結(jié)果證實(shí)在血壓控制相同程度下，纈沙坦比氨氯地平在減少2型DM患者的UAE方面更有效。（5）IRMA試驗(yàn)給予590例2型糖尿病、微量白蛋白尿患者以伊貝沙坦150MG和300MG治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要事件分別下降52和97，尿白蛋白排泄率則分別下降6和46。進(jìn)一步證實(shí)藥物劑量增加，降尿蛋白的效應(yīng)增強(qiáng)。（6）COOPERATE試驗(yàn)一項(xiàng)在日本263例非糖尿病慢性腎病患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究，隨訪(fǎng)3年研究表明，ACEI和ARB聯(lián)合用藥組進(jìn)展至終點(diǎn)事件的僅為11，單用ACEI組或ARB組均為23，而不良反應(yīng)與單用藥組相比無(wú)明顯差異。（二）他汀類(lèi)降脂藥（STATIN）高脂血癥、氧化低密度脂蛋白與單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在腎臟損害中起著關(guān)鍵的作用。OXLDL能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞間黏附子分子1（ICAM1），促進(jìn)血循環(huán)中單核/巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附。黏附的單核/巨噬細(xì)胞進(jìn)一步向腎小球系膜區(qū)游走、浸潤(rùn)和積聚可能是腎損害發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。HMGCOA還原酶抑制（HRI）對(duì)單核/巨噬細(xì)胞的作用HRI抑制OXLDL誘導(dǎo)的外周血中單核/巨噬細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附聚集。HRI通過(guò)抑制與NADPH氧化酶密切相關(guān)P21RAC蛋白的異戊二烯化，抑制單核/巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物，從而降低對(duì)LDL的氧化修飾。LDL只有通過(guò)氧化修飾成為OXLDL才能被巨噬細(xì)胞的清道夫受體高效攝取，因此HRI的抗氧化作用對(duì)于最終減產(chǎn)泡沫細(xì)胞的形成具有重要意義。（1）HMGCOA還原酶抑制劑多靶點(diǎn)治療大鼠糖尿病腎病。STATIN治療糖尿病腎病腎損害與降脂作用無(wú)關(guān)。減少尿白蛋白排泄（UAE）、腎小球體積和降低血壓。多靶點(diǎn)抗炎作用包括抑制氧化應(yīng)激、NFB激活、ICAM1表達(dá)和糖尿病腎病早期巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。（2）STATINS降低鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎小球通透性。糖尿病大鼠對(duì)40和70KD右旋糖酐濾過(guò)明顯增加，ROSUVASTATIN可使其部分恢復(fù)正常。ROSUVASTATIN的療效可能與抑制HMGCOA還原酶有關(guān)，甲羥戊酸可逆轉(zhuǎn)其作用。（3）CERIVASTATIN抑制糖尿病大鼠腎小球巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)治療糖尿病腎病。CERIVASTATIN通過(guò)抑制腎小球高濾過(guò)、腎小球系膜擴(kuò)張和電荷屏障丟失減少糖尿病高血壓大鼠尿白蛋白，該作用與降脂無(wú)關(guān)。這些治療作用部分是由于抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和活化，以及抑制TGF過(guò)分表達(dá)。（三）噻唑烷二酮（TZD）噻唑烷二酮（TZD）是一類(lèi)胰島素增敏劑，通過(guò)與過(guò)氧化物增殖因子激活受體（PPAR）結(jié)合而發(fā)揮作用，糾正糖尿病患者的糖代謝及脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治療。噻唑烷二酮類(lèi)藥物包括曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮、賽格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前臨床已不用。（1）羅格列酮對(duì)糖尿病患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎素血管緊張素系統(tǒng)的作用。羅格列酮對(duì)GFR、血漿腎素活性（PRA）、有效腎素和醛固酮水平?jīng)]有影響。TZDS對(duì)糖尿病腎病的治療作用與RAS系統(tǒng)無(wú)關(guān)。（2）羅格列酮抑制PAI1治療糖基化終產(chǎn)物（AGES）誘導(dǎo)的腎毒性。AGES誘導(dǎo)大鼠腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積聚，表現(xiàn)為PAS陽(yáng)性物質(zhì)、纖維結(jié)合蛋白和IV型膠原增多，以及尿蛋白增多。AGES也使PAI1表達(dá)增加和腎臟纖溶酶原激活物生物活性降低。PAI1抑制纖維蛋白溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶活性，后者降解腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。羅格列酮抑制PAI1上調(diào)，明顯減少AGE誘導(dǎo)的腎臟ECM積聚，降低蛋白尿。（3）羅格列酮抑制機(jī)械牽拉人腎小球系膜細(xì)胞（經(jīng)依賴(lài)NFB的MCP1通路）誘導(dǎo)的單核細(xì)胞化學(xué)趨化活性。機(jī)械牽拉人腎小球系膜細(xì)胞（經(jīng)依賴(lài)NFB的MCP1通路）誘導(dǎo)單核細(xì)胞化學(xué)趨化性。人腎小球系膜細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)活性PPAR功能，羅格列酮結(jié)合并活化PPAR，從而干擾NFB的活性，完全取消牽拉誘導(dǎo)的MCP1分泌。（4）糖尿病腎病小管上皮細(xì)胞的活化和PPAR激動(dòng)劑的作用。糖化白蛋白（GA）刺激人腎臟近曲小管上皮細(xì)胞（PTEC），經(jīng)依賴(lài)NFB、活性分裂素蛋白激酶（MAPK）P44/P42以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT1）通路，明顯上調(diào)IL8和SICAM1MRNA和蛋白表達(dá)；從而解釋糖尿病腎病腎間質(zhì)存在大量炎癥細(xì)胞。羅格列酮活化PPAR，完全阻斷STAT1的刺激，部分緩解促炎癥反應(yīng)。（5）在糖尿病腎病早期羅格列酮改善腎小球高濾過(guò)，腎臟內(nèi)皮機(jī)能障礙和微量白蛋白尿。10例微量白蛋白尿病人，先后隨機(jī)用羅格列酮或安慰劑分別治療12