醫(yī)學(xué)抑郁癥的藥物治療

1、抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑 郁；郁； 而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群 發(fā)病率為發(fā)病率為2%3%。 概念：概念：是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一 組心理障礙（組心理障礙（mood disorders）或情感性障礙）或情感性障礙 （affective disorders），是一組以抑郁心境自我體驗），是一組以抑郁心境自我體驗 為中心的綜合征。為中心的綜合征。 輕微抑郁癥如疲勞、失眠、腸胃不適、持續(xù)的輕微抑郁癥如疲

2、勞、失眠、腸胃不適、持續(xù)的 頭痛及背痛等等，可能被誤解為其他疾病。說話少頭痛及背痛等等，可能被誤解為其他疾病。說話少 且音調(diào)低且慢、動作少且慢、嚴重時僵呆，但有時且音調(diào)低且慢、動作少且慢、嚴重時僵呆，但有時 出現(xiàn)急躁行為，甚或自殺行為。出現(xiàn)急躁行為，甚或自殺行為。 三個時期較易得到抑郁癥，即三個時期較易得到抑郁癥，即青春期后段，青春期后段，中中 年年及及退休后退休后。抑郁癥是一種可以治愈的疾病，。抑郁癥是一種可以治愈的疾病，80% 至至90%的抑郁癥患者可以的抑郁癥患者可以通過專業(yè)治療而痊愈通過專業(yè)治療而痊愈 。 抑郁癥病因：抑郁癥病因： 1. 遺傳：遺傳：50%經(jīng)常患憂郁癥的人，有家族史。經(jīng)

3、常患憂郁癥的人，有家族史。 2. 大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失去平衡：抑郁癥起因于腦部管制大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失去平衡：抑郁癥起因于腦部管制 情緒的區(qū)域受干擾。情緒的區(qū)域受干擾。 3. 性格特質(zhì)：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強者較性格特質(zhì)：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強者較 易得到憂郁癥。易得到憂郁癥。 4. 環(huán)境或社會因素：一連串的挫折、失落、慢性病或生環(huán)境或社會因素：一連串的挫折、失落、慢性病或生 命中重大痛苦決定，也會引發(fā)抑郁癥。命中重大痛苦決定，也會引發(fā)抑郁癥。 5. 飲食習(xí)慣：食物顯著地影響腦部的行為。神經(jīng)沖動傳飲食習(xí)慣：食物顯著地影響腦部的行為。神經(jīng)沖動傳 導(dǎo)物質(zhì)會受我們所吃的食物影響。導(dǎo)物

4、質(zhì)會受我們所吃的食物影響。 6.抑郁癥可能由多種疾病造成。抑郁癥可能由多種疾病造成。 抑郁癥的機制研究抑郁癥的機制研究 1 1、發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān)、發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān): : 即長期神經(jīng)遞質(zhì)即長期神經(jīng)遞質(zhì) 的異常改變，引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性（的異常改變，引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性（adaptation） 改變。改變。 2 2、受體本身的數(shù)量和密度的改變，還會累及受體后、受體本身的數(shù)量和密度的改變，還會累及受體后 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能, ,甚至基因轉(zhuǎn)錄過程。甚至基因轉(zhuǎn)錄過程。 3 3、下丘腦、下丘腦垂體垂體腎上腺（腎上腺（HPAHPA）軸負反饋失調(diào)）軸負反饋失調(diào), ,常常 伴有高皮

5、質(zhì)酮血癥，地塞米松（伴有高皮質(zhì)酮血癥，地塞米松（dexamethasone）不能）不能 反饋性降低，表明郁患者反饋性降低，表明郁患者HPAHPA軸功能亢奮，且失去了負軸功能亢奮，且失去了負 反饋調(diào)節(jié)機制。反饋調(diào)節(jié)機制。 4 4、海馬神經(jīng)元存在皮質(zhì)酮受體、海馬神經(jīng)元存在皮質(zhì)酮受體負反饋調(diào)節(jié)負反饋調(diào)節(jié)HPAHPA 軸軸 受體功能受損后，受體功能受損后，HPAHPA軸變成脫抑制狀態(tài)。長軸變成脫抑制狀態(tài)。長 期應(yīng)激可引發(fā)垂體、腎上腺的肥大，海馬受體密度期應(yīng)激可引發(fā)垂體、腎上腺的肥大，海馬受體密度 下調(diào)和海馬細胞死亡。下調(diào)和海馬細胞死亡。 高皮質(zhì)酮血癥高皮質(zhì)酮血癥-減少減少5-HT5-HT合成，降低合成

6、，降低5-HT5-HT神神 經(jīng)功能。經(jīng)功能。 5 5、抑郁癥的細胞分子機制、抑郁癥的細胞分子機制 A A、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上，抗抑郁劑長期用藥后引起、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上，抗抑郁劑長期用藥后引起G G 蛋白偶聯(lián)受體的腺苷酸環(huán)化酶蛋白偶聯(lián)受體的腺苷酸環(huán)化酶AC-cAMP-PKAAC-cAMP-PKA信號通路活信號通路活 性增強性增強,PLC-PKC,PLC-PKC信號通路的活性降低信號通路的活性降低. . 據(jù)此提出：據(jù)此提出：AC-PKAAC-PKA與與PLC-PKCPLC-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡失調(diào)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡失調(diào)是 抑郁癥發(fā)病的機制抑郁癥發(fā)病的機制. . B B、在基因轉(zhuǎn)錄水平上，、在基因轉(zhuǎn)錄水平上，c

7、AMPcAMP做為第二信使，它激做為第二信使，它激 活相應(yīng)的功能蛋白活相應(yīng)的功能蛋白CREBCREB（cAMPcAMP反應(yīng)元件蛋白），抗抑反應(yīng)元件蛋白），抗抑 郁劑慢性用藥后，海馬中郁劑慢性用藥后，海馬中CREBCREB的的mRNAmRNA含量增加，腦源含量增加，腦源 性神經(jīng)生長因子（性神經(jīng)生長因子（BDNFBDNF）受體）受體mRNAmRNA也增加也增加. . 藥物治療藥物治療 5-HT1A，1B，1E，1F Gi/o 5-HT2A，2B，2C Gq/11 5-HT3A，3B 離子通道離子通道 5-HT4 Gs 5-HT5A，5B Gi/o 5-HT6 Gs 5-HT7 Gs 目前研發(fā)的熱點

8、仍在目前研發(fā)的熱點仍在5-HT5-HT受體受體 1、5-HT1A受體配體藥物受體配體藥物： 以以Buspirone為代表的為代表的5-HT1A部分激動劑兼具抗部分激動劑兼具抗 抑郁和抗焦慮作用。抑郁和抗焦慮作用。 2 2、5-HT5-HT1B/D 1B/D配體藥物 配體藥物： 5-HT5-HT1B/D 1B/D和 和5-HT5-HT1A 1A受體一樣，屬于自調(diào)前突觸受 受體一樣，屬于自調(diào)前突觸受 體，因此發(fā)展體，因此發(fā)展5-HT5-HT1B/D 1B/D受體拮抗劑也是藥學(xué)家發(fā)展抗 受體拮抗劑也是藥學(xué)家發(fā)展抗 抑郁劑的方向，目前在研的有拮抗劑抑郁劑的方向，目前在研的有拮抗劑GR127953GR1

9、27953和反和反 向激動劑向激動劑SB222553SB222553、SB224289SB224289等等。 3 3、5-HT5-HT2A 2A受體拮抗劑： 受體拮抗劑： 抗 抑 郁 劑抗 抑 郁 劑 m i a n s e r i n ( ( 米 安 色 林米 安 色 林 ) ) 和和 mirtazapine( (米爾扎平米爾扎平) )都有都有5-HT5-HT2A 2A受體拮抗作用。 受體拮抗作用。 它們可增加腦內(nèi)單胺水平。一些學(xué)者試圖從它們可增加腦內(nèi)單胺水平。一些學(xué)者試圖從5-HT5-HT2A 2A 受體拮抗劑中發(fā)展抗抑郁劑，在研的有受體拮抗劑中發(fā)展抗抑郁劑，在研的有MDL100907MD

10、L100907 和兼具和兼具5-HT5-HT重吸收阻斷作用的重吸收阻斷作用的YM992YM992等。等。 4 4、5-HT2C受體配基藥物：受體配基藥物： 化合物化合物SD228357SD228357、SB-243213SB-243213在在動物模型上顯動物模型上顯 示抗焦慮和抗抑郁作用，但它們屬于示抗焦慮和抗抑郁作用，但它們屬于5-HT5-HT2C 2C受體反 受體反 向激動劑。向激動劑。 5 5、其他、其他5-HT5-HT受體配基藥物：受體配基藥物： Fibarerin (BIMT-17) (BIMT-17)是一個皮層突觸后是一個皮層突觸后5-HT5-HT1A 1A受體 受體 激動劑，兼具激動劑，兼具5-HT5-HT2 2受體拮抗作用，在動物模型上顯示受體拮抗作用，在動物模型上顯示 抗抑郁和抗焦慮作用，起效時間較快?？挂钟艉涂菇箲]作用，起效時間較快。 6 6、目前較受矚目的新靶點有：、目前較受矚目的新靶點