移植相關(guān)血栓性微血管病TTPTMA2例報道并文獻復習

1、造血干細胞移植相關(guān)血栓性微血管病TTP(TMA)2例報道并文獻復習 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院血液科 廖艷華 徐金環(huán) 關(guān)軍 肖毅 張義成 ，武漢 430030 摘要 目的：探討移植相關(guān)血栓性微血管病 (TA-TMA) 的臨床表現(xiàn)及早期診斷和治療。方法： 用血漿置換治療 2 例 TMA同時輔以糖皮質(zhì)激素和長春新堿等治療。 結(jié)果： 一例因血小板未植 活并輸注血小板無效致顱內(nèi)出血死亡；一例獲得緩解。結(jié)論：TA-TMA的發(fā)生與性別、年齡，HLA配型，預(yù)處理方案，感染， aGVHD，植入不良，及某些藥物等因素有關(guān) 。減停環(huán)孢素， 早期血漿置換輔以長春新堿治療可能有效。關(guān)鍵詞 移植相關(guān)血栓性微血管

2、病 纖維素血小板微血栓 血漿置換血栓性血小板減少性紫癜 (TTP) 是以血小板聚集所致的彌散性 血栓堵塞微循環(huán)的溶血性貧血和血小板減少性出血為臨床特征的， 并 伴有神經(jīng)精神癥狀、不同程度的腎損傷和發(fā)熱的一類血栓性微血管 病。除原發(fā)性和遺傳性外，常見繼發(fā)性病因有：自身免疫性疾病，藥 物過敏，妊娠，感染，器官移植和中毒等。移植相關(guān)血栓性微血管病 (Transplantation-associated thrombotic microangiopathyTA-TMA) 是骨髓移植術(shù)后嚴重而少見的并發(fā)癥，不及時治療病死率達 80%-90%?，F(xiàn)報道我院造血干細胞移植術(shù)后并發(fā)的兩例 TA-TMA并結(jié) 合相

3、關(guān)文獻復習。1 資料與方法11 一般資料例 1，患者，女， 45 歲， 2007年 6 月 20 日因“上腹痛伴嘔血黑 便 3天”入住消化科，查白細胞高達 10510,9L,Hb 54.2g L，轉(zhuǎn) 入血液科， Ph染色體陽性， BCR ABL融合基因定量陽性，骨髓細胞作者現(xiàn)工作于建始人民醫(yī)院，湖北 恩施 445300 學示：骨髓增生極度活躍，粒系統(tǒng)增生占 92%，以中性中晚幼及桿狀 核粒細胞為主，嗜酸、嗜堿性粒細胞易見。彩超示 : 巨脾，肝、膽、 胰、腹膜后、雙腎、輸尿管、膀胱以及心臟未見明顯異常，胃鏡、腸 鏡、小腸多排 CT均未發(fā)現(xiàn)活動性出血征象，胸部 CT無異常，巨細胞 病毒陰性，抗 E

4、B病毒衣殼抗原抗體陰性，乙肝全套、輸血全套均陰 性。診斷為慢性粒細胞白血病慢性期 （CML CP）。與其胞妹 HLA配 型六位點相合，血型相合（ OO）Rh+行異基因造血干細胞移植。移 植前全身體檢正常， APTT延長最高達 112.5 秒，凝血因子 X：C及 XI:C 低于正常分別為 68%，46.1%, 經(jīng)輸注新鮮冰凍血漿以糾正。例 2， 患者，男， 15 歲， 2007年 4 月因“胸痛伴發(fā)熱 3天” 在當?shù)蒯t(yī)院確診為急性淋巴細胞白血病 L2 型，經(jīng)過化療骨髓象緩 解后多次復發(fā)，移植前復查骨髓細胞學：原淋占 17.2%再次復發(fā)。先 后腰穿+鞘注 MTX共4次，腦積液未找到幼稚細胞。 20

5、08年1月與其 母 HLA配型 46 位點半相合，血型（ OO）Rh+相合，進行半相合異 基因造血干細胞移植，供者體檢正常。1.2 預(yù)處理方案例 1 移植前采用的是改良 BU CY預(yù)處理方案，即馬利蘭（ BU） 1mgkg.q6h 3d, 環(huán)磷酰胺（ CY） 60mgkg.d 3d, 阿糖胞苷 2g m23d,甲環(huán)亞硝脲（ Me-CCN）U250mgm2。例2采用的是 CYTBI 預(yù) 處理方案即環(huán)磷酰胺（ CY）1.8 m22d, 阿糖胞苷 2gm23d, 甲 環(huán)亞硝脲（ MeCCN）U250mgm2d,TBI 750 CGy 。預(yù)處理期間常規(guī)給 予水化堿化，美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎并給予護肝、

6、護胃、護心藥物 治療。1.3 移植物抗宿主病（ GVH）D 的預(yù)防及移植后的處理環(huán)胞素 A 移植 -1 天開始使用， （5-6 ） mg/kg.d ， CSA被加入 100250ml 生理鹽水中靜脈滴注，維持 4 小時。如果有腎功能不全 則起始劑量減少。 至胃腸功能恢復， 黏膜炎好轉(zhuǎn)且能夠口服藥物后改 為每天分 2 次口服，維持血藥濃度在有效范圍內(nèi) （200400ngml）， 100 天后減量， 6 個月后停用。甲氨蝶呤移植后 +1 天 15mgm2,+3 ， +6，+11天 10mgm2，驍悉據(jù)其病情移植前或者移植后 1.0g d 分次 服用，連用 100 天。 ATG（豬）于移植前 -4

7、到-1d 給藥，劑量為 30mg kgd。骨髓回輸后第 2 天開始使用 G-CSF 250ugd,至中性粒細 胞 0.5 109L,連續(xù) 3天停藥，血小板計數(shù) 20109L 或者有出 血癥狀者，給予同血型單采輻照血小板輸注，血紅蛋白 80gL，給 予紅細胞輸注。2 結(jié)果2.1 移植后造血情況恢復例 1 輸注單個核細胞數(shù)（ MNC）3.8 108kg,CD34+0.46 106 kg，例 2 MNC19.4108kg,CD34+5.74106kg. 例 1+13天白細胞開 始植活，中性粒細胞 0.5 109L，血小板 +30 天計數(shù)為（ 111） 109L 一直未植活，并且出現(xiàn)血小板輸注無效。例

8、 2 移植后+12天白 細 胞 、 血 小 板 開 始 植 活 ， 中 性 粒 細 胞 0.5 109 L, 血 小 板 （20.443.0）109L。+30天行骨髓細胞學檢查，例 1 示：骨髓 增生減低，粒：紅 =6:1 ，分類中粒系統(tǒng)占計數(shù) 79.6%，其中原始、早 幼粒細胞占 5.6%，中性粒細胞分葉核減少僅占 1.6%，幼稚階段比例 明顯增高，大部分漿內(nèi)滿布毒性顆粒，紅系統(tǒng)減少占 13.2%，主要為 晚幼紅細胞，成熟紅細胞大小不等，未找到巨核細胞，血小板散在少 見。例2骨髓細胞學示： ALLL2經(jīng)治療后骨髓象完全緩解。 并行 HLA 法醫(yī)學鑒定，例 1 STRPCR醫(yī)學鑒定患者白細胞

9、DNA已改為供者型， 例 2 骨髓染色體 FISH，計數(shù) 200 個間期細胞檢測 X 著絲粒位點均為 XX信號。2.2 急性移植物抗宿主?。?aGVH）D 發(fā)生情況例 1未出現(xiàn)明顯肝臟、皮膚及胃腸道等 GVHD的臨床表現(xiàn) ,例 2移 植后+8天出現(xiàn)惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物， +11天前胸及背部皮膚 發(fā)紅皮疹，考慮 aGVHD度,加用地塞米松 2.5mg治療 3 天后癥狀完 全緩解。2.3 移植后并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸例1移植后+5天嘔血， +6天出現(xiàn)發(fā)熱 T 39.6 ，無畏寒及寒戰(zhàn)。 濃茶樣小便，尿紅細胞（ 3+），尿蛋白（ - ），尿白細胞（ - ），無尿頻 尿急尿痛，考慮出血性膀胱炎，給予水化、

10、堿化及輸注同型輻照血小 板，丙種球蛋白，維持水電解質(zhì)平衡，抗感染等綜合治療，但血小板 輸注無效，凝血功能正常， 肝功能無異常， 嘔血停止，小便顏色清亮。 +10天查黃膽指數(shù)進行性升高， TBIL71.783.2mmolL,DBIL46.0 57.1mmolL，肝酶正常，腎功能尿素氮和肌酐輕度增高 , 外周血涂片 可見破碎紅細胞， coomb, s 實驗（ - ）,LDH升高（354.0-572.0U L）， CMV-DNA可（ 疑 ） ，考慮移植相關(guān)性血栓性微血管病 （TATMA）,立即停 用環(huán)孢素，輸注新鮮冰凍血漿 10-15ml kg, 一日一次或隔日一次， 血漿置換一日一次或隔日一次，置

11、換液 2000ml, 共 12 次，甲潑尼龍 12mgkg 靜脈滴注，長春新堿 1mgd（1 天） ，第 5 天黃膽開始逐 漸消退， +16 天血培養(yǎng)為熱帶念珠菌，先后給予伏立康唑，科塞斯等 抗真菌治療，體溫逐漸得到控制。 +27 天黃膽指數(shù)和腎功能恢復正常， 外周血涂片未見破碎紅細胞， LDH有下降趨勢。 +43 天無明顯誘因出 現(xiàn)頭痛頭昏，伴嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物， 視物不清，無黑蒙有光感， 查看眼底有活動性出血， 頭顱 CT示左側(cè)小腦出血 , 給予脫水降低顱內(nèi) 壓，營養(yǎng)腦神經(jīng) , 輸注血小板制劑等對癥支持治療，出血面積擴大形 成腦疝經(jīng)搶救無效而死亡。例 2+17d 出現(xiàn)發(fā)熱 T 39 以

12、上，無畏寒及寒戰(zhàn)，肺部 CT示左下 肺舌葉，右肺中葉感染性病變，先后給予伊曲康唑，兩性霉素 B 抗真 菌治療逐漸好轉(zhuǎn)。 +25d CMV-DNA（+考） 慮巨細胞病毒血癥給予更昔洛 韋抗病毒治療后轉(zhuǎn)陰。 +49 天惡心嘔吐，納差伴腹瀉，開始為黃色稀 便，后為便中帶少許粘液血絲，少尿，尿素氮，肌酐輕度增高考慮急 性腎功能衰竭，給予補液、輸注血漿、適當利尿、維持水電解質(zhì)平衡 等對癥治療。 +57 天皮膚鞏膜中度黃染，雙下肢皮膚瘀點瘀斑，肝酶 正常，膽紅素升高 （TBIL41.4 93.9mmolL,DBIL25.9 55.2mmol L）,LDH 升高（675.O 940.OUL），血紅蛋白 68

13、.2g L，血小板下降 為 10109L ，Ret5.87%,coombs 實驗（ - ），外周血細胞形態(tài)可見 到淚滴形，靶形， 盔甲形等不規(guī)則紅細胞及紅細胞碎片，考慮移植相 關(guān)性 TMA,停用環(huán)胞素，應(yīng)用甲潑尼龍 1-2mg kg, 長春新堿 1mg靜脈 注射，輸注新鮮冰凍血漿 10-15ml kg, 補充靜脈免疫球蛋白，行血 漿置換, 置換液 2000ml共 2天。+59天腹脹，顏面及雙下肢浮腫并 出現(xiàn)心慌胸悶，呼吸困難，咳粉紅色泡沫痰，雙肺可聞及干濕性羅音 等急性左心衰表現(xiàn)，給予強心、利尿、擴管、減少血漿用量，適量輸 注輻照紅細胞和血小板制劑等 。心衰糾正，膽紅素、腎功能、乳酸 脫氫酶、

14、血像逐漸恢復正常，好轉(zhuǎn)出院。 討論移植相關(guān)血栓性微血管病 TA-TMA（TTP是） 自體或異體（相合不相 關(guān)或半相合） 骨髓造血干細胞異基因移植術(shù)后的并發(fā)癥之一。 大多數(shù) 研究表明 TA-TMA在移植者中發(fā)病率為 5%【 1】。RHIN等 【2】報道 131 例 移植患者中有 28 例（占 21.4%）在移植后 46 天（中位時間 21 天 80 天）左右發(fā)生 TTP?；颊咧信陨远嗲液冒l(fā)于年齡更大者， Crderzo 等【3】把22例移植后有 TTP患者與 434例無 TTP患者進行比較發(fā)現(xiàn)患 有 TTP的病人年齡更大， 多為女性。 因此年齡和性別也是其高危因素 之一。有認為非親緣者或者半相

15、合者造血干細胞移植發(fā)生 TATMA的 風險更高。王恒湘等 【4】報道 2 例單倍體移植術(shù)后 50 天發(fā)生 TMA，例 2亦為半相合骨髓移植患者術(shù)后 +57天發(fā)生 TMA。Roy等【5】報道 17 例 骨髓移植術(shù)后發(fā)生 TTP患者通過與同期骨髓移植患者比較，發(fā)現(xiàn) TTP 主要發(fā)生于 HLA不相關(guān)及不匹配骨髓移植， - 度 GVHD以及嚴重感 染的患者，死亡率高達 94%。骨髓移植前預(yù)處理使用化療或全身照射， 在清除殘存的腫瘤細胞 或異常細胞群的同時引起血管內(nèi)皮細胞的損壞，釋放巨大分子的 VWF 多聚體 6 ，半相合移植應(yīng)用預(yù)處理較強， 在全身照射和應(yīng)用環(huán)磷酰胺 的基礎(chǔ)上加用了大劑量的阿糖胞苷，

16、這可能更易引起血管內(nèi)皮細胞的 損傷，移植后又應(yīng)用了環(huán)胞素、 甲氨蝶呤在內(nèi)的多種免疫抑制劑預(yù)防 aGVHD在, 機體血管內(nèi)皮細胞未及時修復時又應(yīng)用多種藥物， 使血小板 更易聚集，產(chǎn)生血管內(nèi)血栓。由于嚴重的血管內(nèi)皮細胞的損傷釋放 VWF和大分子 VWF多聚體（UL-VW）F,而 UL-VWF與血小板膜表面的 VWF 受體 GPba及GPb具有更高的結(jié)合能力。 TTP患者血漿中 缺乏 VWF金屬蛋白酶 -ADAMTS-13，使 UL-VWF不能水解為小分子肽段， 可致 VWF和血小板無限制地聚集成微血管血栓。 致血小板消耗、 微血 管血栓及微血管病性溶血性貧血。 目前認為血漿中巨大 VWF多聚體的

17、異常聚集是引發(fā) TTP的主要發(fā)病機制 【7】8 。董陸佳等 【9】報道 7 例 TA-TMA，均顯示多部位的血管內(nèi)纖維素血栓形成， 血管內(nèi)皮細胞腫脹， 剝露，管壁欠完整，其中 57 例樣本顯示多部位毛細血管周圍區(qū)域 性出血?？梢娒氀軆?nèi)纖維素 - 血小板血栓形成是 TMA特征性改變 10。TA-TMA患者隨著病情的進展相繼出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，血小板 減少（ 100%）可引起出血，表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑，鼻出血，胃腸道出 血，血尿，視網(wǎng)膜出血，顱內(nèi)出血等。例 1 因血小板一直未植活且血 小板輸注無效，相繼出現(xiàn)嘔血，便血，出血性膀胱炎，小腦出血，治 療無效而死亡；例 2 則表現(xiàn)為皮膚瘀點、瘀斑，胃腸

18、道出血。微血管病性溶血性貧血（ 100%），出現(xiàn)頭昏乏力，黃疸，貧血，膽紅素升高， 外周血可見破碎紅細胞， coombs實驗（ - ）等，臨床上稱之為“二聯(lián) 征”；若伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常（ 63%），主要是由于大腦循環(huán)阻塞所致大 腦缺血，缺氧，細胞水腫及血栓形成，表現(xiàn)為頭痛頭昏，意識障礙， 神志模糊等，稱為“三聯(lián)征” ；若同時伴有由腎臟循環(huán)障礙引起的腎 臟損傷（59%），出現(xiàn)蛋白尿， 鏡下血尿，甚至急性腎功能衰竭稱為 “四 聯(lián)征”；兩例患者均有不同程度腎損害，血尿素氮、血肌酐輕度增高。 若同時伴有發(fā)熱（ 24%）多為低、中度發(fā)熱，可加重達 38 40，無 畏寒寒戰(zhàn)，可能是與組織壞死或抗原抗體反應(yīng)釋

19、放內(nèi)源性致熱源有 關(guān)，稱之為“五聯(lián)征”。幾乎所有患者都有LDH 升高，有研究顯示LDH峰值是唯一與 TMA嚴重程度有統(tǒng)計學意義的 【 2】。LDH增高水平與 臨床病程和溶血程度相平行， 可作為判斷預(yù)后及療效的指標。 凝血功 能基本正?；?PT,APTT輕度升高，沒有 DIC 典型的實驗室檢查變化。 臨床需與 DIC 鑒別指導正確治療。目前臨床上 TATMA 診斷尚無“金標準”，也不嚴格要求按照 “三 聯(lián)征”或“五聯(lián)征”的診斷標準作出診斷。結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢 查確診后， 患者多已進展至疾病晚期而延誤治療， 從而造成早期診斷 困難，大多數(shù)學者認為在出現(xiàn)微血栓性溶血性貧血和血小板減少且 coom

20、bs實驗（ - ）者高度警惕 TTP，再加上一項典型的臨床表現(xiàn)即確 診。 TMA可以單獨存在，也可以與 GVHD伴隨存在，董陸佳等 【9】報道 7例 TATMA中有 4例合并有 GVH，D因此對于移植后伴有嚴重并發(fā)癥 的患者進行 TMA與 GVHD的鑒別診斷至關(guān)重要。TMA的治療原則是：迅速減停免疫抑制劑，這可使患者癥狀得到 緩解，有利于長期生存 【10】【11】。TA-TMA一旦確診， 立刻停用 CSA,加用 甲潑尼龍 1mgkg.d 防止 GVH，D 已經(jīng)確診 GVHD的患者甲潑尼龍加量 至 1-10mg kg.d 。停用 CSA24-48小時內(nèi)微血管病變未糾正者開始血 漿置換（ PE）輸

21、注 FFP以清除患者體內(nèi)抗 ADAMTS-13抗體和 UL-VWF 多聚體，補充體內(nèi) ADAMTS-13的不足，是目前治療 TA-TMA的有效方 法。血漿置換的原則 【12】：早期，只要患者有明顯血小板減少與微 血管病性溶血性貧血， 不能用其他疾病解釋時即開始使用。 例 1 血漿 置換共 12 次，總置換液 24000ml。例 2 血漿置換 1 次，因并發(fā)急性 左心衰故停用，適量輸注血漿達到緩解病情的目的。足量，直至血 小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解， 血紅蛋白穩(wěn)定， LDH正常，然后在 1-2 周內(nèi)逐漸減少置換量直至停止。聯(lián)合：多與糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫 球蛋白等聯(lián)合使用。有研究證實長春新堿可以通

22、過解聚血小板微管或通過在血小板表 面改變糖蛋白 b- - 和（或） b- a 受體而阻礙 VWF的黏附而 發(fā)揮一定的療效。對于常規(guī)血漿置換療效不理想的患者抗CD20單克隆抗體（美羅華）可作為一種挽救性治療 【12】。在治療 TA-TMA的同時 有效控制 CMV感染和細菌、真菌感染對控制 TMA是有很大幫助的。 參考文獻1 Andrew S .Daly ,Wanda S .Hasegawa,Jeffrey H.Liton， etet al.Bone Marrowal.Transfusion and Apheresis Science 27（2002）3-122 C Uderzo,M Fumaga

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