化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資料的技術(shù)要求及案例分析--李眉課件

1、化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 1 化學(xué)藥物原料藥制備工藝化學(xué)藥物原料藥制備工藝 申報(bào)資料的技術(shù)要求申報(bào)資料的技術(shù)要求及案例分析及案例分析 李李 眉眉 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 2 一一. 概概 述述 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 3 ( (一一) )原料藥的概念原料藥的概念 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生指通過化學(xué)合成、半合成以及微生 物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過經(jīng)過 一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制 成的成的, 用于制造藥物制劑的用于制

2、造藥物制劑的活性成分，活性成分， 簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱API（active pharmaceutical ingredient）。）。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 4 vAPI（Activity Pharmaceutical Ingredient）：）： v 用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng) 它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的 一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進(jìn)藥理學(xué)一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進(jìn)藥理學(xué) 活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療 或疾病的預(yù)防方面有直接的作用

3、，或影響或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響 人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 5 (二二) 國(guó)內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式國(guó)內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式 中國(guó)中國(guó)- 實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè), 獨(dú)立注冊(cè)申獨(dú)立注冊(cè)申 報(bào)報(bào), 獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。 需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥 除外）。除外）。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 6 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第二十五條第二十五條：?jiǎn)为?dú)申：?jiǎn)为?dú)申 請(qǐng)

4、注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥 品批準(zhǔn)文號(hào)、品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊(cè)證進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者或者醫(yī)藥醫(yī)藥 產(chǎn)品注冊(cè)證產(chǎn)品注冊(cè)證，且必須通過合法的途徑獲得。，且必須通過合法的途徑獲得。 研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥進(jìn)口藥 品注冊(cè)證品注冊(cè)證或者或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的，必須的，必須 經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 7 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第九十五條第九十五條:“:“申請(qǐng)申請(qǐng) 進(jìn)口藥品制劑，進(jìn)口藥品制劑，

5、 原料藥和輔料尚未取得原料藥和輔料尚未取得 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào) 送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī) 范的研究資料。范的研究資料。” 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 8 v附件附件2規(guī)定規(guī)定- 申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證 明文件，包括：明文件，包括： -原料藥的批準(zhǔn)證明文件原料藥的批準(zhǔn)證明文件 -藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告 -原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生藥品生 產(chǎn)許

6、可證產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書）認(rèn)證證書） - 銷售發(fā)票銷售發(fā)票 - 供貨協(xié)議供貨協(xié)議 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 9 v化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定規(guī)定 - 基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng) 將將不予批準(zhǔn)不予批準(zhǔn)： a單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假 證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送 途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨 協(xié)議的；協(xié)議的

7、； b單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過程單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過程 中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥 生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)許可證的；的； 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 10 c制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)， 原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回，或因其他各種原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回，或因其他各種 原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的； d所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全所

8、用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全 性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照“化化 學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研 究技術(shù)指導(dǎo)原則究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和 輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 11 國(guó)內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求國(guó)內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求 資料資料7 7：藥學(xué)綜述資料：藥學(xué)綜述資料 資料資料8 8：制備工藝的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：制備工藝的

9、試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料9 9：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料1010：質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料1111：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 資料資料1212：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告 資料資料1414：穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料1515：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo) 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 12 國(guó)外國(guó)外(歐美、加拿大等歐美、加拿大等)- 一般無批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào)一般無批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào) 制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑

10、資料一并申報(bào)制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào) 制劑廠外購(gòu)的原料藥：采用藥品主卷（制劑廠外購(gòu)的原料藥：采用藥品主卷（DMFDMF， Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 歐洲藥典收載的原料藥，審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào)歐洲藥典收載的原料藥，審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào) -“歐洲藥典適用性證書歐洲藥典適用性證書”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或稱，或稱CEP) 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 13 DMFDMF資料的要

11、求資料的要求 藥品主卷（藥品主卷（DMF，Drug Master File )是是 指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝 及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或 物品的有關(guān)保密資料。物品的有關(guān)保密資料。 共分四類共分四類- I類：原料藥類：原料藥 / 藥物活性成分藥物活性成分 還包括在藥物活性成分（還包括在藥物活性成分（API）合成中的中間體）合成中的中間體 II類：包裝材料類：包裝材料 III類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑 IV類：藥品類：藥品 還包括藥品中間體還包括藥品中間體 化學(xué)藥

12、物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 14 藥品主控文件內(nèi)容藥品主控文件內(nèi)容 I類活性原料藥（公開和保密部分）類活性原料藥（公開和保密部分） 題目題目申辦者的（申辦者的（“公開公開”） 部分部分 “保密保密”部部 分分 原料藥原料藥+ 3.2.S.1一般信息（名稱、結(jié)構(gòu)、性一般信息（名稱、結(jié)構(gòu)、性 質(zhì)）質(zhì)） + 3.2.S.2生產(chǎn)生產(chǎn)+ 3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商+ 3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制描述生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制描述流程圖和簡(jiǎn)要描述流程圖和簡(jiǎn)要描述+ 3.2.S.2.3原材料質(zhì)量控制原材料質(zhì)量控制+ 3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟控制關(guān)鍵步驟控制如果相關(guān)如果相關(guān)+

13、 3.2.S.2.5 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證+ 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝研究生產(chǎn)工藝研究+ 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 15 藥品主文件內(nèi)容藥品主文件內(nèi)容 I類活性原料藥（公開和保密部分類活性原料藥（公開和保密部分） 題目題目申辦者的（申辦者的（“公開公開”） 部分部分 “保密保密”部部 分分 3.2.S.3 特性描述特性描述+ 3.2.S.3.1 解釋解釋+ 3.2.S.3.2 雜質(zhì)雜質(zhì)+ 3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制原料藥質(zhì)量控制+ 3.2.S.5 參比標(biāo)準(zhǔn)品參比標(biāo)準(zhǔn)品+ 3.2.S.6容器密閉系統(tǒng)容器密閉系統(tǒng)+ 3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性+ 3.2

14、.A 附屬設(shè)備附屬設(shè)備 3.2.A.1 生產(chǎn)車間及設(shè)備生產(chǎn)車間及設(shè)備 + + 3.2.A.2 外來物安全性評(píng)估外來物安全性評(píng)估 + 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 16 DMF公開部分公開部分 生產(chǎn)方法概要生產(chǎn)方法概要 v合成路線概述（流程圖）合成路線概述（流程圖） v包括純化方法在內(nèi)的簡(jiǎn)要描述包括純化方法在內(nèi)的簡(jiǎn)要描述 v潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑）潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑） v未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明（如適用）未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明（如適用） 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 17 DMF保密部分保密部分 生

15、產(chǎn)方法的詳細(xì)描述生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述 v合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細(xì)流程圖。合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細(xì)流程圖。 v詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反 應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件 和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。 v應(yīng)解釋替代工藝應(yīng)解釋替代工藝/重新加工。重新加工。 v生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 v每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量控制檢查（反應(yīng)結(jié)每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量控制檢查（反應(yīng)結(jié) 束、干燥結(jié)束、合并餾分）和中間體質(zhì)量標(biāo)束、干燥結(jié)束、合

16、并餾分）和中間體質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)。準(zhǔn)。 v研磨設(shè)備詳細(xì)情況及工藝參數(shù)。研磨設(shè)備詳細(xì)情況及工藝參數(shù)。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 18 DMF保密部分保密部分 發(fā)酵工藝發(fā)酵工藝 應(yīng)提供的其它資料：應(yīng)提供的其它資料： v微生物來源及分類微生物來源及分類 v培養(yǎng)基組成培養(yǎng)基組成 v前體前體 v防腐劑名稱及配方防腐劑名稱及配方 v用于去除外來物的工藝描述用于去除外來物的工藝描述 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 19 DMF保密部分保密部分 植物提取植物提取 應(yīng)提供的其它資料：應(yīng)提供的其它資料： 植物種類及提取部位植物種類及提取部位 產(chǎn)地及采集時(shí)間產(chǎn)

17、地及采集時(shí)間 化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用）化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用） 確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 20 結(jié)構(gòu)解析及確證結(jié)構(gòu)解析及確證 v 對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論 v 清晰、放射標(biāo)記和解析的清晰、放射標(biāo)記和解析的UV、NMR、IR和和MS v 如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得API與藥典參比與藥典參比 標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)品的UV和和IR光譜圖。光譜圖。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 21

18、理化性質(zhì)理化性質(zhì) v粒度分布粒度分布 對(duì)于水溶性差的藥物對(duì)于水溶性差的藥物 粒度分布結(jié)果粒度分布結(jié)果 使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查 多晶型多晶型 應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中）應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確?？色@得首選多晶型的檢查質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確保可獲得首選多晶型的檢查 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 22 雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究 藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn) 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 內(nèi)控雜質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì) 未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過 0

19、.1%） 殘留溶劑殘留溶劑 催化劑催化劑 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 23 原料藥質(zhì)量控制原料藥質(zhì)量控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀性狀 鑒別鑒別 含量測(cè)定含量測(cè)定 雜質(zhì)雜質(zhì) 其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目 分析方法及驗(yàn)證分析方法及驗(yàn)證 應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn) 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 24 批分析批分析 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求 包裝包裝 尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 參照參照ICH Q1A 進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果 實(shí)際數(shù)值結(jié)果實(shí)際數(shù)值結(jié)果 使用商

20、品包裝使用商品包裝 根據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)原料藥根據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)原料藥 承諾繼續(xù)考察批次承諾繼續(xù)考察批次 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 25 無菌無菌API的其它要求的其它要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目 重金屬檢驗(yàn)重金屬檢驗(yàn) 細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn) 無菌檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn) API以及與無菌以及與無菌API接觸的所有材料（如一接觸的所有材料（如一 級(jí)包裝材料）的滅菌工藝驗(yàn)證級(jí)包裝材料）的滅菌工藝驗(yàn)證 符合符合GMP要求要求 運(yùn)輸考察運(yùn)輸考察 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 26 藥物主控資料藥物主控資料

21、統(tǒng)計(jì)資料統(tǒng)計(jì)資料 已經(jīng)有超過已經(jīng)有超過3300份份DMF上報(bào)至加拿大衛(wèi)生上報(bào)至加拿大衛(wèi)生 部。部。DMF來自來自40個(gè)國(guó)家（美國(guó)、意大利、西個(gè)國(guó)家（美國(guó)、意大利、西 班牙、加拿大、中國(guó)、印度、班牙、加拿大、中國(guó)、印度、斯洛文尼亞斯洛文尼亞 等等）, 超過超過840家公司家公司 每年超過每年超過250份新的份新的DMF上報(bào)給加拿大衛(wèi)生上報(bào)給加拿大衛(wèi)生 部（部（10年前為年前為50份）份） 多數(shù)為多數(shù)為I類藥類藥DMF（API） 正在對(duì)正在對(duì)DMF指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審 修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉

22、27 加拿大衛(wèi)生部加拿大衛(wèi)生部DMF系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)系統(tǒng)優(yōu)勢(shì) v為不掌握機(jī)密資料的申辦者提供了有效工具為不掌握機(jī)密資料的申辦者提供了有效工具; v資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考; v資料僅評(píng)審一次，評(píng)審程序更加高效資料僅評(píng)審一次，評(píng)審程序更加高效; v與其它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟與其它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟EMEA）保持一致）保持一致; 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 28 藥品主控文件藥品主控文件 主要不足主要不足 I類藥品主控文件類藥品主控文件 缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息 起始原材料太復(fù)雜起始原材料太復(fù)雜 缺乏合成缺乏

23、合成/生產(chǎn)方法生產(chǎn)方法/純化步驟的詳細(xì)內(nèi)容（如純化步驟的詳細(xì)內(nèi)容（如 收率、批量）收率、批量） 所有原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整所有原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整 （如雜質(zhì)控制不充分）（如雜質(zhì)控制不充分） 缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi) 部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 29 缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、 毒性雜質(zhì)等）的相應(yīng)依據(jù)毒性雜質(zhì)等）的相應(yīng)依據(jù) 限度無法接受（不符合限度無法接受（不符合ICH

24、或藥典標(biāo)準(zhǔn)）或藥典標(biāo)準(zhǔn)） 缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和/或潛在雙立體異構(gòu)或潛在雙立體異構(gòu) 體的質(zhì)量控制體的質(zhì)量控制 無詳細(xì)的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程控?zé)o詳細(xì)的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程控 制）制） 缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 30 COS/CEP的資料要求的資料要求 概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市 歷史（上市國(guó)及產(chǎn)品）、歷史（上市國(guó)及產(chǎn)品）、GMPGMP狀態(tài)及同意進(jìn)行狀態(tài)及同意進(jìn)行 現(xiàn)場(chǎng)核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)場(chǎng)核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)及藥學(xué)

25、資料：化學(xué)及藥學(xué)資料： 詳細(xì)的生產(chǎn)工藝詳細(xì)的生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控 分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 31 雜質(zhì)雜質(zhì) 溶劑溶劑 兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告 其他技術(shù)要求（粒度、晶型等）其他技術(shù)要求（粒度、晶型等） 無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原） 穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件）穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件） COS COS證書的附件：非證書的附件：非EPEP藥典雜質(zhì)及溶劑（與藥典雜質(zhì)及溶劑（與 工藝相關(guān)）的限度工藝相關(guān)）的限度 化

26、學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 32 COS/CEPCOS/CEP資料的特點(diǎn)資料的特點(diǎn) 1. CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.收載的原料藥收載的原料藥 2. 獨(dú)立申請(qǐng)獨(dú)立申請(qǐng), 集中評(píng)估集中評(píng)估 3. 申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商貿(mào)易商或代理商 4. 需需符合原料藥符合原料藥 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5. 執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 33 vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的編寫要求文件的編寫要求 - - CTD格式 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的

27、技術(shù)要求及案例分析-李眉 34 CTD的背景介紹的背景介紹 什么是什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件；人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件； 2001年年8月，月，ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際 協(xié)調(diào)會(huì)協(xié)調(diào)會(huì))發(fā)行文件發(fā)行文件M4Q Common Technical Document (通用技術(shù)文件通用技術(shù)文件) 目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申 請(qǐng)文件提供了一個(gè)

28、通用技術(shù)文件格式請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 35 v該格式被美國(guó)、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品該格式被美國(guó)、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品 管理部門和制藥行業(yè)接受。管理部門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊(cè)的格式達(dá)就藥品注冊(cè)的格式達(dá) 成統(tǒng)一意見；成統(tǒng)一意見； 范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用 藥也接受這個(gè)格式；藥也接受這個(gè)格式； 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 36 總目錄總目錄 1.1 M1目錄目錄 或或 總目錄總目錄, 包括包括 M1 2.1 CTD總目錄

29、總目錄 (Mod 2,3,4,5) Module 1 Module 3Module 4Module 5 2.1 2.2 2.3 2.42.5 2.62.7 Module 2 3.1 M3目錄目錄 4.1 M4目錄目錄 5.1 M5目錄目錄 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 37 編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)系統(tǒng) 1.0區(qū)域管理信息區(qū)域管理信息 1.1M1目錄或總目錄目錄或總目錄 2.1CTD目錄目錄 (Mod 2,3,4,5) 2.2引言引言 2.3質(zhì)量概述質(zhì)量概述 2.4非臨床研究回顧非臨床研究回顧 2.5臨床研究回顧臨床研究回顧 2.7臨床研究總結(jié)臨床研究總結(jié) 2.6非臨床研究的

30、文字及表格總結(jié)非臨床研究的文字及表格總結(jié) Module 1 Module 3Module 4Module 5 2.1 2.2 2.3 2.42.5 2.62.7 1.0 質(zhì)量研究質(zhì)量研究 非臨床研究非臨床研究 報(bào)告報(bào)告 臨床研究臨床研究 報(bào)告報(bào)告 Module 2 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 38 申請(qǐng)文件的構(gòu)成申請(qǐng)文件的構(gòu)成 v模塊模塊1：行政信息和法規(guī)信息：行政信息和法規(guī)信息 對(duì)于美國(guó)對(duì)于美國(guó)DMF文件，模塊文件，模塊1的要求應(yīng)包括的要求應(yīng)包括- （1）COVER LETTER （首頁(yè)）（首頁(yè)） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信

31、）聲明信） （3）Administrative Page（行政信息）（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國(guó)代理人的指定）（美國(guó)代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授權(quán)信）（授權(quán)信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移）（證書持有人轉(zhuǎn)移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受（新持有人的接受 函）函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關(guān)閉）的取消與關(guān)閉） （9） Pa

32、tent statement （專利聲明）（專利聲明） 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 39 v歐洲歐洲CEP證書申請(qǐng)：證書申請(qǐng)： （1）申請(qǐng)表）申請(qǐng)表 （2）letter of Authorisation （授權(quán)信）（授權(quán)信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability （證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （4） letter of declaration of w

33、illingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明）（愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明）風(fēng)險(xiǎn)的聲明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）（愿意提供樣品的聲明） 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 40 模塊模塊2部分部分 v模塊模塊2 文件綜述文件綜述 v本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)本

34、模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn) 方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告專家報(bào)告， 必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分 文件。文件。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 41 編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)系統(tǒng): M2 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 42 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 43 模塊模塊3部分部分 模塊模塊3：質(zhì)量部分：質(zhì)量部分 提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信 息息 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及

35、案例分析-李眉 44 模塊模塊M3 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 45 模塊模塊4部分部分 v模塊模塊4：非臨床研究報(bào)告：非臨床研究報(bào)告 v提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí) 驗(yàn)方面的內(nèi)容驗(yàn)方面的內(nèi)容 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 46 模塊模塊5部分部分 v模塊模塊5：臨床研究報(bào)告：臨床研究報(bào)告 v提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 47 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 48 重點(diǎn)專注之一重

36、點(diǎn)專注之一: 原料藥質(zhì)量研究原料藥質(zhì)量研究綜綜 述述 2.3.S.2 2.3.S.2 制備工藝：制備工藝： 生產(chǎn)廠的有關(guān)信息生產(chǎn)廠的有關(guān)信息 生產(chǎn)過程簡(jiǎn)介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收生產(chǎn)過程簡(jiǎn)介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收 再利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施再利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施 生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制 論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標(biāo)確定的合理性，論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標(biāo)確定的合理性， 并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控 工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià) 簡(jiǎn)述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對(duì)質(zhì)量簡(jiǎn)述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對(duì)質(zhì)量 一致性的

37、影響一致性的影響 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 49 重點(diǎn)專注之二重點(diǎn)專注之二: 原料藥質(zhì)量研究原料藥質(zhì)量研究 v3.1目錄目錄 v3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥原料藥 v3.2.S.1 General Information 一般信息一般信息 v3.2.S.1.1 命名命名 v國(guó)際非專用名；國(guó)際非專用名； v藥典（例如藥典（例如USP藥典）名；藥典）名； v系統(tǒng)化學(xué)名；系統(tǒng)化學(xué)名； v公司或試驗(yàn)室用名；公司或試驗(yàn)室用名； v其他非專用名；其他非專用名； v化學(xué)文摘登記號(hào)。化學(xué)文摘登記號(hào)。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李

38、眉 50 v3.2.S.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) v結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。 v3.2.S.1.3 一般特性一般特性 v主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理如外觀，顏色，物理 狀態(tài)狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分分 配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài) （如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性 等。等。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分

39、析-李眉 51 3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制的描述生產(chǎn)工藝和過程控制的描述 生產(chǎn)工藝和過程控制的簡(jiǎn)要描述。生產(chǎn)工藝和過程控制的簡(jiǎn)要描述。 生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試 劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié) 構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 52 v 生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括設(shè)備、操作參數(shù)的說明。生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括設(shè)備、操作參數(shù)的說明。 按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步

40、反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取 代、縮合、烴化、酰化等），說明各步反應(yīng)的原料、試代、縮合、烴化、酰化等），說明各步反應(yīng)的原料、試 劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制 等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）。等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）。 v 如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。 v 生產(chǎn)批量和產(chǎn)率生產(chǎn)批量和產(chǎn)率 v 給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。 v 返工返工 v 應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作應(yīng)寫明什么情況下可以返工

41、，并寫明返工的具體操作 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 53 對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息: v簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介(包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微?；闆r、包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微?；闆r、 不同規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、返工描述說明等不同規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、返工描述說明等) v細(xì)胞細(xì)胞/細(xì)菌菌株和培養(yǎng)基基本信息細(xì)菌菌株和培養(yǎng)基基本信息形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、 形狀、外觀等形狀、外觀等;菌種的來源說明菌種的來源說明(水、土壤水、土壤);菌種的改良措菌種的改良措 施等施等 v細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵流程圖細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵流程圖(包括原始接種到發(fā)酵

42、的最后步驟包括原始接種到發(fā)酵的最后步驟) v細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設(shè)備流程圖細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設(shè)備流程圖 v從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)流程圖從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)流程圖 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 54 v從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)的設(shè)備從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)的設(shè)備 流程圖流程圖 v細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述(包括原料、中間體、溶劑、包括原料、中間體、溶劑、 反應(yīng)試劑等數(shù)量反應(yīng)試劑等數(shù)量,詳細(xì)的操作規(guī)程描述等詳細(xì)的操作規(guī)程描述等) v工藝中使用的溶劑工藝中使用的溶劑 v中間體和

43、原料藥的返工說明中間體和原料藥的返工說明(包括詳細(xì)的理由分析包括詳細(xì)的理由分析,各程序各程序 描述描述) 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 55 v3.2.S.2.3 物料控制物料控制 v生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、 試劑、催化劑等的名稱試劑、催化劑等的名稱,注明各自的使用工序。確認(rèn)關(guān)鍵注明各自的使用工序。確認(rèn)關(guān)鍵 物料物料 ; v物料規(guī)格和檢測(cè)方法物料規(guī)格和檢測(cè)方法:闡明這些材料的質(zhì)量控制信息闡明這些材料的質(zhì)量控制信息(檢測(cè)檢測(cè) 方法方法); v有關(guān)重要起始物料信息，包括生物源性材料有關(guān)重要起始物料

44、信息，包括生物源性材料,如培養(yǎng)基的如培養(yǎng)基的 成分符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)成分符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù); v生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包括催化劑等準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包括催化劑等 。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 56 對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息: v控制生物基原的來源和起始物料控制生物基原的來源和起始物料(所謂病毒安全性所謂病毒安全性) v基底細(xì)胞的來源基底細(xì)胞的來源,歷史和遺傳世代歷史和遺傳世代(包括其突變描述包括其突變描述) v細(xì)菌庫(kù)系統(tǒng)描述細(xì)菌庫(kù)系

45、統(tǒng)描述(包括特征和檢測(cè)方法包括特征和檢測(cè)方法,質(zhì)量控制和保護(hù)貯質(zhì)量控制和保護(hù)貯 存期間的細(xì)菌株穩(wěn)定性評(píng)估存期間的細(xì)菌株穩(wěn)定性評(píng)估) 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 57 v3.2.S.2.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 v關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工 藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍 內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 v關(guān)鍵步驟舉例：關(guān)鍵步驟舉例： v多種物料的混

46、合的步驟；多種物料的混合的步驟； v相變化和相分離的步驟；相變化和相分離的步驟； v溫度和溫度和pH需著重控制的步驟；需著重控制的步驟； v引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟；引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟； v向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟；向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟； v最終純化步驟最終純化步驟; v混批。混批。 v中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中 間體的編號(hào)、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對(duì)中間體的編號(hào)、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對(duì)中 間體的材料提供要求與間體的材料提供

47、要求與3.2.S.2.3 物料控制物料控制一致。一致。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 58 v3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 v關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡(jiǎn)單介紹該產(chǎn)品工關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡(jiǎn)單介紹該產(chǎn)品工 藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。 v3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制 v簡(jiǎn)要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或簡(jiǎn)要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或 自行設(shè)計(jì)），簡(jiǎn)要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝自行設(shè)計(jì)），簡(jiǎn)要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝 的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以

48、及工的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工 藝路線等的變化）。藝路線等的變化）。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 59 v3.2.S.3 結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征 v3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)表征和其他特性結(jié)構(gòu)表征和其他特性 v 列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、紫外，列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、紫外， 紅外，核磁共振，質(zhì)譜，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等）射線粉末衍射，差式熱分析等） 和結(jié)果。和結(jié)果。 v 說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來源說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來源 及純度及純度 化學(xué)藥物原料

49、藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 60 v3.2.S.3.2 雜質(zhì)雜質(zhì) v無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì) -重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物 質(zhì)質(zhì) v有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) -按表格列出已鑒定的雜質(zhì)按表格列出已鑒定的雜質(zhì) -連續(xù)連續(xù)3個(gè)批號(hào)的雜質(zhì)分析結(jié)果個(gè)批號(hào)的雜質(zhì)分析結(jié)果 -雜質(zhì)的定性雜質(zhì)的定性(化學(xué)名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源等化學(xué)名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源等) -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)的控制能力質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)的控制能力 -雜質(zhì)的限度雜質(zhì)的限度(總雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)等總雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)等) v 殘留溶劑殘留溶劑 -生產(chǎn)過程中所使用的溶媒的名稱生產(chǎn)過程中所使用的

50、溶媒的名稱,溶媒的去除溶媒的去除 -殘留溶劑的分類殘留溶劑的分類,檢測(cè)方法檢測(cè)方法,限量等限量等,并提供分析方法驗(yàn)證并提供分析方法驗(yàn)證 資料資料 -提供連續(xù)提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 61 v3.2.S.4 原料藥控制原料藥控制 v3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) v提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 v3.2.S.4.2 分析方法分析方法 v質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。 v3.2.S.4.3 分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證 v如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)

51、行分析方法驗(yàn)證。包括如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。包括: 專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液 穩(wěn)定性，耐用性等穩(wěn)定性，耐用性等 v3.2.S.4.4 批分析報(bào)告批分析報(bào)告 v提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。 v3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 62 v3.2.S.5 對(duì)照品對(duì)照品 v對(duì)照品的信息對(duì)照品的信息 -藥典對(duì)照品：來源、批號(hào)藥典對(duì)照品：來源、批號(hào) -自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果自制對(duì)

52、照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果 v3.2.S.6 包裝容器和密封方式包裝容器和密封方式 -包裝密封系統(tǒng)的描述包裝密封系統(tǒng)的描述 -提供內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法提供內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法 -討論每部分包材的功能討論每部分包材的功能,以及與原料藥的相容性以及與原料藥的相容性 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 63 v3.2.S.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) v3.2.S.7.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論 包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。ICH Q1 v3.2.S.7.2

53、申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證 擬定貯存條件和有效期：擬定貯存條件和有效期： v3.2.S.7.3 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 64 目前目前,SFDA:,SFDA: 研究探索適應(yīng)中國(guó)的研究探索適應(yīng)中國(guó)的DMFDMF制度制度 起草起草- 藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其及其 相關(guān)附件相關(guān)附件 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 65 我國(guó)

54、實(shí)施審批制度的問題我國(guó)實(shí)施審批制度的問題 v藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí)，對(duì)原輔材藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí)，對(duì)原輔材 料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高，藥用原輔材料使料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高，藥用原輔材料使 用只能主要依賴于其批準(zhǔn)證明文件用只能主要依賴于其批準(zhǔn)證明文件 v藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督 檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高 v藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥 用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管 理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任理部門承擔(dān)了企業(yè)

55、應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 66 建立我國(guó)建立我國(guó)DMF制度的目標(biāo)制度的目標(biāo) 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 67 我國(guó)藥品我國(guó)藥品DMF制度的構(gòu)想制度的構(gòu)想 v圍繞技術(shù)審評(píng)，以圍繞技術(shù)審評(píng)，以CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)， 逐步建立、推廣和完善我國(guó)的逐步建立、推廣和完善我國(guó)的DMF系統(tǒng)。系統(tǒng)。 基本框架、管理方式和國(guó)際通用模式一致：基本框架、管理方式和國(guó)際通用模式一致： v自愿報(bào)送原則自愿報(bào)送原則 v分為公開和非公開部分原則分為公開和非公開部分原則 v不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和

56、批準(zhǔn)的原則 v按照按照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則 v持有者授權(quán)使用原則持有者授權(quán)使用原則 v變更控制的原則變更控制的原則 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 68 我國(guó)藥品我國(guó)藥品DMF制度的基本內(nèi)容制度的基本內(nèi)容 v范圍范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥：包括原料藥、中藥提取物、藥 用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和 容器。容器。 v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技格式技 術(shù)資料的過程。術(shù)資料的過程。 v管理管理：CDE具體維護(hù)、操作和使用，具體維護(hù)、操作和使用， 并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種并以相關(guān)

57、技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種 范圍的技術(shù)資料提交。范圍的技術(shù)資料提交。 v使用使用：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查， 制劑廠選擇供應(yīng)商。制劑廠選擇供應(yīng)商。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 69 中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件 v2010年年5月月5日發(fā)布了日發(fā)布了關(guān)于對(duì)關(guān)于對(duì)CTD格式申格式申 報(bào)資料征求意見的函報(bào)資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函（食藥監(jiān)注函 201086號(hào)）號(hào)） v2010年年9月月30日正式發(fā)布日正式發(fā)布化學(xué)藥品化學(xué)藥品CTD 格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求 （國(guó)食藥監(jiān)注（國(guó)食藥監(jiān)注 2010387號(hào)）號(hào)

58、） 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 70 有關(guān)事項(xiàng)的通知有關(guān)事項(xiàng)的通知: v一、一、藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、 5和和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā) 的的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn) 階段的藥學(xué)資料，暫不按階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。格式提交資料。 v二、二、藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類1和和2 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資

59、料，暫不按的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按 CTD格式提交資料。格式提交資料。 v三、為鼓勵(lì)三、為鼓勵(lì)CTD格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工 作，目前擬采取以下方式。作，目前擬采取以下方式。 （一）按（一）按藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2申報(bào)資料要求提申報(bào)資料要求提 交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。 （二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交（二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注格式申報(bào)資料的注 冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉

60、 71 化學(xué)藥品化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求 vCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥） vCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑） vCTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥） vCTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑） 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資 料的技術(shù)要求及案例分析-李眉 72 CTDCTD申報(bào)資料的特點(diǎn)申報(bào)資料的特點(diǎn) 整體內(nèi)容一致整體內(nèi)容一致, ,但資料組織的但資料組織的邏輯順序不同邏輯順序不同。 以仿制制劑為例以仿制制劑為例, ,兩者申報(bào)