多巴胺受體激動(dòng)劑-早期帕金森病治療的合理選擇精編版

1、 多巴胺受體激動(dòng)劑分類 A :麥角衍生物制劑 1.溴隱亭（溴麥角環(huán)肽） 2.甲黃酸麥角腈 3.麥角乙脲 4.培高利特（協(xié)良行） 5.Cabergollne,Cahaser/Dostiner B B :非麥角類衍生物制劑 1.阿普嗎啡 2.吡貝地爾（泰舒達(dá)） 3.米拉帕 4.Ropinirole 5.Tallpexele 6.Tergurldde 多巴胺受體分類 多巴胺受體鳥核苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白） 偶聯(lián)受體(G P C R ) 藥理學(xué)和生物學(xué)分類：（傳統(tǒng)分類） D1受體興奮腺苷酸環(huán)化酶活性 D2受體抑制腺苷酸環(huán)化酶活性 基因克隆技術(shù)分類 D1類受體D1、D5受體 D2類受體D2、D3、D4受體

2、 多巴胺受體在腦內(nèi)的分布 D 1D 2D 3D 4D 5 氨基酸數(shù)目446477443400387 腦內(nèi)重要部位紋狀體紋狀體紋狀體額葉皮層 額葉皮層 邊緣系統(tǒng) 邊緣系統(tǒng) 邊緣系統(tǒng) 中腦下丘腦 額葉皮層 下丘腦下丘腦延髓海馬 伏隔核伏隔核伏隔核 杏仁核黑質(zhì) 多巴胺受體激動(dòng)劑對受體作用的比較 D2 D3 D4 D5 D1 Tmax T1/2 多巴胺 + + + + + 溴隱亭 + + + - + 70-100 6 培高利特 + + + + + 60-120 15-27 吡貝地爾 + + + ? 2-7 Cabergollne + + + ? + 120-24 0 65 Ropinirele + +

3、 + - - 90 6 Pramipexola + + + ? - 60-180 7-9 阿普嗎啡 + + + + + 目前國內(nèi)應(yīng)用抗帕金森病藥物的情況 美多笆 98.0% 1 安坦 63.3% 2 息寧 43.3% 3 金剛烷胺 36.7% 4 溴隱亭 33.3% 5 培高利特 8.3% 6 丙炔苯丙胺 6.7% 7 溴隱亭(1974年應(yīng)用于臨床) .激動(dòng)D2 受體，抑制 D1受體 .每片劑量2.5mg .起效快，作用時(shí)間較L-dopa長 .開始小劑量激動(dòng)D2受體，抑制D1受體 .服用：0.625mg(1/4片)每日一次 .緩慢遞增，每12周加量一次 .一般有效劑量：3.7515mg/日，最

4、大劑量 20mg/日）時(shí)，療效不如小劑量 （劑量過大可以同時(shí)激動(dòng)D2，抑制D1受體小 劑量僅激動(dòng)D2受體，抑制D1受體較輕） 嚴(yán)重心臟病、胃潰瘍、周圍血管病和重癥精神 病者慎用 常用副作用：惡心、嘔吐、食欲減退、體位性 低血壓、精神癥狀（幻覺、妄想）、頭暈、頭 痛、嗜睡及下肢水腫等 培高利特（1981年應(yīng)用于臨床） .唯一有效的D1、D2受體激動(dòng)劑 .劑量：乳白色每片50mg,淡綠色每片250 mg,粉紅色每片1000mg .激動(dòng)作用較溴隱亭強(qiáng)十倍，維持作用時(shí) 間長四倍療效優(yōu)于溴隱亭 .開始小劑量服用：0.0125mg(1/4片)，每 日一次 .逐漸遞增，每37天加量一次 培高利特 一般有效加

5、量0.150.3mg/日，最大劑 量D3D4) 緩釋片，每片劑量50mg,作用可維持20 小時(shí) 開始服用50mg,每日一次，每周加服一片 一般有效劑量：150mg-200mg/日，最 大劑量250mg 與L-dopa合用時(shí)，50mg/日 L-dopa 250mg,吡貝地爾每日維持量：50mg- 150mg/日 吡貝地爾（泰舒達(dá)） 能提高注意力和警覺性 對緩解震顫優(yōu)于僵直和少動(dòng) 可以改善PD 精神癥狀 妊娠婦女慎用，心衰、心梗者禁用 常見副作用：惡心、嘔吐、食欲減退和 腹脹，嗜睡、體位性低血壓 多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn) 起效較快，在紋狀體內(nèi)作用時(shí)間較L-dopa長 在體內(nèi)不需要轉(zhuǎn)化而直接發(fā)揮作用

6、在腸道吸收不與蛋白質(zhì)或氨基酸發(fā)生競爭作用 可直接通過血腦屏障 選擇性作用于多巴胺受體 不依賴于觸突末端儲存的DA釋放而緩解血漿 濃度的波動(dòng) 大劑量、少次給藥方式比小劑量、多次給藥方 式效果好 早期單用可以延緩或推遲L-dopa的應(yīng)用，延長 PD治療總有效期 與L-dopa合用時(shí)，可以減少 L-dopa的用量，預(yù) 防和緩解長期服用 L-dopa所引起的運(yùn)動(dòng)障礙 具有神經(jīng)元的保護(hù)作用 1、抑制興奮性氨基酸和自由基的過度釋放 2、減少可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的L-dopa需求量 3、刺激DA受體，DA的合成和代謝 4、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn) 多巴胺受體激動(dòng)劑的缺點(diǎn) 單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，療效不如

7、L-dopa明顯 對藥物的反應(yīng)存在個(gè)體差異 某些藥物副作用較多精神癥狀（幻覺 和妄想）、體位性低血壓等較常見 有加重認(rèn)知障礙的可能性 多數(shù)藥物未進(jìn)“公療”，價(jià)格昂貴 注：大約有2030患者療效可以維持兩 年以上 帕金森病的治療 .目前尚未發(fā)現(xiàn)能治愈PD的有效方法，所以延緩 疾病的進(jìn)展是當(dāng)今治療的主要目的 .治療原則是疾病不同的時(shí)期采用的治療原則各 異 .1、PD臨床前期（一般可持續(xù)10-15年）（又稱 功能代償期）非藥物療法 .2、PD臨床期（又稱功能失代償期）藥物治 療 任何藥物干預(yù)治療的目的： .1. 補(bǔ)充或促進(jìn)腦內(nèi)DA的合成和釋放（L-dopa 和DA受體激動(dòng)劑），減慢或緩解腦內(nèi)DA的降

8、 解（酶的抑制劑） . 2、PD藥物治療早期或晚期開始？取決于發(fā) 病年齡、腦認(rèn)知狀態(tài)和生活質(zhì)量，目前多數(shù)人 主張?jiān)缙趹?yīng)用藥物質(zhì)量腦保護(hù)劑 .3、腦保護(hù)劑VitC、VitE、司來吉林、DA受 體激動(dòng)劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)、N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA受體激 動(dòng)劑和興奮氨基酸受體抑制劑（拉莫三嗪） 國際標(biāo)準(zhǔn)帕金森病治療方案 是 金剛烷胺 抗膽堿能藥 多巴胺受體激動(dòng)劑， 合并用藥（左旋多巴） ，小劑量L-dopa 否 年齡70歲 明顯震顫 否 藥物治療 是 開始神經(jīng)保護(hù)治療？ 多巴胺受體激動(dòng)劑 抗氧化劑、司來吉林 功能受損 低 劑 量 而 保 持 癥 狀 改 善 療 效 良

9、好 提 高 劑 量 考 慮 其 他 診 斷 療 效 不 佳 減 少 每 次 劑 量 ， 增 加 服 藥 次 數(shù) 調(diào) 整 膳 食 多 巴 胺 受 體 激 動(dòng) 劑 轉(zhuǎn) 換 C O M T 抑 制 劑 合 并 用 藥 ： D A 激 動(dòng) 劑 復(fù) 方 左 旋 多 巴 加 用 復(fù) 方 左 旋 多 巴 金 剛 浣 胺 、 司 來 吉 林 抗 膽 堿 能 藥 物 劑 末 現(xiàn) 象 降 低 復(fù) 方 左 旋 多 巴 劑 量 提 高 多 巴 胺 受 體 激 動(dòng) 劑 劑 量 多 巴 胺 受 體 激 動(dòng) 劑 轉(zhuǎn) 換 考 慮 手 術(shù) 治 療 出 現(xiàn) 多 動(dòng) 治 療 效 果 治療效果 帕金森氏病的手術(shù)治療 帕金森手術(shù)療法的

10、發(fā)展史 1817年（英）James B.Parkison首先描述震顫麻 痹。并發(fā)現(xiàn)該癥狀在對側(cè)腦出血后消失。 早期手術(shù)以錐體束為靶區(qū)：切除皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)、 運(yùn)動(dòng)前區(qū)、內(nèi)囊后肢、大腦腳、脊髓前角震 顫的消失，偏癱的出現(xiàn)。 1941年創(chuàng)立了PD的錐體外系手術(shù)，技術(shù)粗糙， 死亡率達(dá)15% 1960年蒼白球腹后部切開術(shù)，對震顫、僵直和 行動(dòng)遲緩的全面治療作用。 90年代帕金森手術(shù)療法的復(fù)興 左旋多巴衰竭綜合征（L Dopa Failure syndrome .LDFS) 異動(dòng)癥 動(dòng)作不能 “關(guān)”狀態(tài)的進(jìn)展性延長 移植手術(shù) 自體腎上腺髓質(zhì)移植 胎腦移植 手術(shù)療法 1992年蒼白球腹后部切開術(shù)（PVP）， 消除改善震顫、僵直和LDFS，且能改善 運(yùn)動(dòng)減少癥。 手術(shù)治療適應(yīng)癥 手術(shù)類型 震顫 僵直 行動(dòng)遲緩 異動(dòng)癥 步態(tài) 僵 住 蒼白球切開術(shù) +/+ +/+ + + + + + + 丘腦切開術(shù) + + +/+ - +/+ + - - 丘腦深部電刺激 + + - + - - 胎腦移植 ？ ？ ？ ？ ？ ？ 影響PVP手術(shù)效果的因素 適應(yīng)癥的掌握 病情的嚴(yán)重程度 準(zhǔn)確毀損靶點(diǎn)的技術(shù)和能力 術(shù)后的藥物治療（手術(shù)和藥物的協(xié)同治 療是治療PD的基本原則） 手術(shù)的并發(fā)癥和禁忌癥 視野缺損，輕度偏癱