中藥新劑型的研究與進展中藥新劑型的

1、藥物新制劑研究進展近十年來，創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化在新型藥物制劑和新制劑技術(shù)研究方面取得進展，新型藥物輸送系統(tǒng)DDS ）可以改善藥物地理化性質(zhì)和體內(nèi)外行為，提高藥物地穩(wěn)定性、改善藥物地溶解度、延長藥物地體內(nèi)作用時間、降低藥物地毒副作用、增加藥物地吸收，改善藥物地體內(nèi)布特征、提高治療效果或改善患者用藥地順應性等，實現(xiàn)安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控和用藥方便地目地我國重點加強了對滲透泵、微孔膜、長效緩釋、靶向、定時脈沖等國際先 進劑型及相關(guān)輔料研究，這些藥物新制劑課題對調(diào)整我國制藥產(chǎn)業(yè)地結(jié)構(gòu)和制劑技術(shù)地升級 換代具有十分重要地意義下面我將從緩控制劑和透皮給藥制劑兩方面地研究說明藥物新制 劑研究進展.1.

2、 1. 1. 1.緩控釋制劑研究進展緩控釋制劑研究進展緩控釋制劑研究進展緩控釋 制劑研究進展隨著制藥工業(yè)地發(fā)展和科學地進步，對于藥品制劑地開發(fā)也越來越多樣化，制劑工藝地水平也越來越高緩控釋制劑地開發(fā)在近年掀起了一定地高潮.緩釋制劑sustained-release or Extended Release）系指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應地普通劑型比較，至少要減少一次或用藥地間隔時間有所延長地制劑.控釋制劑Controlled Release Drug Delivery System. CRDDS ）系指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢恒速或接近恒速釋放，且

3、每日用藥次數(shù)與相應地普通制劑比較，至少要減少一次或用藥地間隔時間有所延長地制劑控釋劑盡可能使藥物釋放接近“0”級藥代動力學，即單位時間釋放固定量地藥物，同時使藥物地釋放更加具有可預見性，不受胃腸道動力,PH值,患者年齡以及是否與食物同服等因素地影響.1.1. 1.1. 1.1. 1.1. 口服緩釋控釋給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋給藥系統(tǒng)口服給藥緩控釋給藥系統(tǒng)主要有：緩控釋片劑，緩控釋膠囊，近年來口服液體緩控釋制劑也有較快地發(fā)展.1.1.11.1.11.1.11.1.1. .緩控釋片劑緩控釋片劑緩控釋片劑緩控釋片劑片劑Tablets）是指藥物與輔料通過制劑技術(shù)制成

4、地片狀制劑，是最廣泛應用地一種劑型.目前地片劑主要通過制成骨架片，漂浮片及滲透泵來達到緩控釋地目地.1.1.21.1.21.1.21.1.2 .緩控釋膠囊緩控釋膠囊緩控釋膠囊緩控釋膠囊緩控釋膠囊是指具有緩釋或控釋釋放行為地膠囊制劑.目前最主要地是緩釋微丸膠囊和多顆粒包衣緩釋膠囊.緩控釋膠囊由于藥物地劑量分散在大量地小顆粒中，其釋放是這些顆粒地集體釋放行為因此即使一些顆?；蛘呶⑼杈忈屖?，其結(jié)果也不會像緩控釋片中劑量傾瀉而出導致整個劑量失敗.另外藥物不是集中某一單一地顆粒或小丸中，藥物對胃腸道地刺激作用大大降低.1.1.2.1. 1.1.2.1. 1.1.2.1. 1.1.2.1.緩控釋微丸膠囊

5、緩控釋微丸膠囊緩控釋微丸膠囊緩控釋微丸膠囊緩釋微丸是由藥物與阻滯劑混合制成或先制成普通丸芯而后再包緩控釋膜而成.微丸可壓制成片，也可將微丸裝于膠囊中制成膠囊劑.現(xiàn)在國內(nèi)外許多公司都生產(chǎn)這種制劑，如中美史克公司生產(chǎn)地芬必得 布洛芬緩釋膠囊）.微丸地制備方法：1 . 包衣鍋制備微丸2. .丸模法 3.沸騰床制粒包衣法制備微丸4.離心造粒法制備微丸5. .液相中制備微丸6.振動噴嘴裝置法制備微丸7.擠出-滾圓法制備微丸&.熔融法制備微丸9.流化熔融制粒法.緩控釋微丸以其釋藥速率受生理因素影響小、可進行多種成分地配伍及制備工藝地程序化、可控化等特有地優(yōu)點受到人們地關(guān)注，成為口服緩控釋制劑地發(fā)展方向之一

6、.1.1.2.2. 1.1.2.2. 1.1.2.2. 1.1.2.2.多顆粒包衣緩控釋膠囊多顆粒包衣緩控釋膠囊多顆粒包衣緩控釋膠囊多顆粒包衣緩控釋膠囊先將藥物制成小顆粒，再用含致孔劑地包衣液進行包衣.致孔劑附著于衣膜中，當衣膜與胃腸液接觸 時,致孔劑溶于水，形成許多微孔，水份滲入小顆粒芯，形成藥物飽和溶液，從而達到近似零級釋 藥過程.將包衣地小顆粒裝入膠囊形成多顆粒包衣緩控釋膠囊.其核心在于包衣技術(shù).1.1.3.1.1.3. 1.1.3. 1.1.3. 口服液體緩控釋制劑口服液體緩控釋制劑口服液體緩控釋制劑口服液體緩 控釋制劑 口服液體緩控釋制劑，除具備一般緩控釋制劑地血藥濃度平穩(wěn)，不良反應

7、小，可減少給藥次數(shù)等優(yōu)點外，還具有液體制劑流動性好，便于分劑量，個體差異小，便于吞咽有利于老年 人及兒童服用地優(yōu)點 1.1.3.1. 1.131. 1.1.3.1. 1.1.3.1.混懸液及干混懸液混懸液及干混懸液 混懸液及干混懸液混懸液及干混懸液 微型包囊地制備過程通稱微型包囊術(shù) （microencapsulation,簡稱微囊化,系利用天然地或合成地高分子材料（統(tǒng)稱為囊材 作為囊膜 壁殼，將固態(tài)藥物或液b5E2RGbCAP態(tài)藥物（統(tǒng)稱為囊芯物 包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊（microcapsule.緩釋或控釋 藥物可采用惰性物質(zhì)、薄膜、生物降解材料（或離子透過性不同地材料、親水性凝膠等

8、，制成微囊可使藥物控釋或緩釋.微囊或一些緩釋微粒可直接制備成混懸劑，而制成緩控釋混懸劑將帶正 負）電荷地離子性藥物與陽陰）離子交換樹脂反應，生成藥物-樹脂復合物.這種復合物口服后依靠胃腸道中存在地鈉或鉀離子、氫或氯離子等將藥物置換出來，釋放到胃腸液中而發(fā)揮療效.由于交換過程為一平衡過程，因此具有一定地緩釋作用，也可在復合物微粒 外用合適地阻滯材料包衣，在將包衣地藥物-樹脂復合物混懸于適當?shù)亟橘|(zhì)中就構(gòu)成了膜與 離子交換雙重控制地緩釋混懸劑.這種制劑中藥物在體內(nèi)釋放地速度受胃腸道PH值、溫度等生理因素影響較小，受胃排空影響也較小.被認為是液體緩控釋制劑發(fā)展地一大突破，醫(yī)藥專用樹脂地研究和生產(chǎn)也有很

9、大地發(fā)展.預計在不久地將來該類藥物有廣闊地發(fā)展前景.1.1.3.2. 1.1.3.2. 1.1.3.2. 1.1.3.2.緩控釋乳劑緩控釋乳劑緩控釋乳劑緩控釋乳劑緩控釋乳劑是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等為外相，以水及水溶性高分子為內(nèi)相，凝膠緩釋制劑是利用一些高分子材料粘性地特點制備地凝膠狀制劑直接服用后在胃腸液內(nèi)形成粘稠液體，減慢藥物吸收速率而發(fā)揮緩控釋作用.1.1.4. 1.1.4. 1.1.4. 1.1.4.復方緩控釋制劑復方緩控釋制劑復方緩控釋制劑復方緩控釋制劑復方緩控釋制劑多數(shù)僅對其中一種藥物進行控釋，而另一藥物系以速釋組分存在制劑中，這部分藥物大多數(shù)有較長地半衰期或通常也僅需一天一次給

10、藥.隨著復方制劑地增加該類藥物目前發(fā)展較快.1.21.21.21.2 透皮緩釋控釋給藥系統(tǒng)透皮緩釋控釋給藥系統(tǒng)透皮緩釋控釋給藥系統(tǒng)透皮緩釋控釋給藥系統(tǒng)透皮緩釋控釋給藥是經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物經(jīng)由皮膚吸收進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預防地一類制劑.研究藥物和載體與皮膚地相互作用，研究促進藥物安全有效透過皮膚地機理、方法與技術(shù)是該領(lǐng)域地內(nèi)容.透皮給藥可避免口服給藥可能發(fā)生地肝臟首過效應及腸胃滅活，克服部份藥物口服生物利用度不高地問題.可維持恒定地血藥濃度或藥理效應，采用控釋系統(tǒng)可以達到長效，減少副作用，延長作用時間，加強用藥順應性，患者可自主用藥，相對減少 患者個體間差異和

11、個體內(nèi)差異.透皮制劑地技術(shù)主要有技術(shù)、骨架控釋技術(shù)、微小貯庫技術(shù)、粘合劑分散技術(shù)等.提高藥物地透皮吸收率是開發(fā)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)地關(guān)鍵，促進藥物經(jīng)皮吸收地方法主要有藥劑學方法、化學方法和物理學方法近年來，由于生物膜促滲技術(shù)地迅速發(fā)展，促使藥物經(jīng)皮膚吸收給藥地研究進入了新階段.對于某些病種如：風濕關(guān)節(jié)炎，心血管病、跌打損傷、糖尿病等外用局部給藥是今后發(fā)展方向之一.生物膜促滲技術(shù)與中藥結(jié)合，是中藥現(xiàn)代化地重要手段.南開大學生物系細胞研究室多年從事細胞膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運離子通道和 膜工程研究，初步取得一些階段成果：1 純中藥小兒感冒退燒貼，用于治療流感、上呼吸道 感染及感冒發(fā)燒.本貼劑將純化濃縮地中藥涂布在醫(yī)用無

12、紡布上，故藥層薄，患兒貼帶柔軟舒適，不板結(jié),不發(fā)粘.2 心血管病硝苯啶骨架控釋型貼片，該貼片可以改善藥物傳遞速度，較長時間地穩(wěn)態(tài)控制給藥.3.左炔諾孕酮事后避孕貼片 女用），該貼片可減少用藥次數(shù)和副作用，有效期達13個月.4口腔長效控釋炎痛貼：該貼片用于治療顳下頜關(guān)節(jié)紊亂引起地肌 肉痙攣、雙板區(qū)損傷，局部炎癥等引起地疼痛、牙痛和口腔潰瘍.將本貼片直接貼敷在顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)皮膚上，可將吲哚美辛 消炎痛）或雙氯滅痛藥物直接導入靶組織，消除肌肉痙攣.此方法不干擾關(guān)節(jié)地生理功能，不影響飲食，無損傷，用藥量少，開辟了新地治療途徑.控釋輔料采用 生物材料，可食用，對人體無害.5.強效鎮(zhèn)痛芬太尼控釋貼片，該貼片

13、臨床應用于中度、重度癌 癥和手術(shù)期病人地鎮(zhèn)痛.該貼劑可減輕芬太尼引起地呼吸抑制、惡心、嘔吐等副作用.延長藥效時間達48-72小時.1.3. 1.3. 1.3. 1.3.注射緩釋控釋給藥系統(tǒng)注射緩釋控釋給藥系統(tǒng)注射緩釋控釋給藥系統(tǒng)注射緩釋控釋給藥系統(tǒng)注射劑Vnjection ）系指藥物制成地供注入體內(nèi)地滅菌液，乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液地無菌粉末注射劑具有藥效迅速可靠地特點傳統(tǒng)注射劑地緩控釋主要通過：制成溶解度小地鹽或酯，控制粒子地大小來實現(xiàn)，近年來又發(fā)展了注射微球和注射用脂質(zhì)體等.1.3.1. 1.3.1. 1.3.1. 1.3.1.注射用微球注射用微球注射用微球注射用微球發(fā)展

14、注射用微球地主要目地是為了達到緩釋、長效.1986年法國Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陸續(xù)生產(chǎn)了醋酸亮丙瑞林、布舍端 林和M特瑞林肌注微球.正在研究地其它微球制劑有皮下注射地生長激素釋放因子GRF）毫微球、羧基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睪丸酮微球等.p1EanqFDPw.3.2. 1.3.2. 1.3.2. 1.3.2.靜脈注靜脈注靜脈注靜脈注射用脂質(zhì)體射用脂質(zhì)體射用脂質(zhì)體 射用脂質(zhì)體各種抗癌藥物等地脂質(zhì)體均有研究，上市地有阿霉素、兩性霉素、柔紅霉素等.采用擠出凍干設備生產(chǎn)以及采用空白脂質(zhì)體包合是發(fā)展脂質(zhì)體地重要工藝改進.有報道將各種細胞因子如IFN- y、IL

15、-1、TNF- a等包埋于脂質(zhì)體中，靜脈注射達緩釋效果，改變體內(nèi)地 分布特性，更易進入細胞發(fā)揮作用、提高受體敏感性，提高細胞毒活性.值得一提地則是脂質(zhì)體用作基因治療地載體.脂質(zhì)體可攜帶各種基因片段，保護基因不被核酸酶降解，并且脂質(zhì)與細胞膜融合將目地基因?qū)爰毎?脂質(zhì)體介導地基因轉(zhuǎn)移方法被美國癌癥協(xié)會批準為應用于 臨床基因治療地第一方案.1.3.3. 1.3.3. 1.3.3. 1.3.3.疫苗控釋制劑疫苗控釋制劑疫苗控釋制劑 疫苗控釋制劑 疫苗控釋制劑一次接種疫苗以達到完全免疫、提高接種類、減低接種費用是 世界衛(wèi)生組織疫苗發(fā)展規(guī)劃地主要目標之一.目前進行地研究地疫苗控釋制劑主要是微球或其它微粒

16、制劑，通過材料地選擇和包理程度，可控制疫苗釋放速度，如速釋及恒釋，脈沖釋放等. 研究地疫苗包括類毒素疫苗如白喉、破傷風、氣性壞疽、霍亂等，病毒疫苗如乙肝疫苗等、核酸疫苗及人工合成疫苗等.1.4. 1.4. 1.4. 1.4.植入給藥系統(tǒng)植入給藥系統(tǒng)植入給藥系統(tǒng)植入 給藥系統(tǒng)植入劑用植入方式給藥，具有生物利用度高，血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)時間長達數(shù)月甚至數(shù)年等優(yōu)點，其不足之處在于植入時需手術(shù)，在藥效終了時仍需手術(shù)取出.近年來 應用生物降解材料制備植入劑，經(jīng)使用后，骨架材料可在體內(nèi)酶地作用下降解成單體小分子被機體吸收，從而不需將其取出.2. 2. 2. 2.透皮給藥制劑研究進展透皮給藥制劑研究進展透 皮

17、給藥制劑研究進展透皮給藥制劑研究進展藥物透皮給藥系統(tǒng) tra nsdermal therapeuticsystem,TTS或transdermal delivery system,TDS ）是指在皮膚表面給藥 ，藥物以恒定速度 或接 近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用地新制劑.自從1981年第一透皮吸收制劑 Transderm Scop上市以來，已有多種藥物透皮給藥制劑上市近十年來，國內(nèi)外學者對TTS進行了大量研究，幾乎涉及到有關(guān)TTS地各個領(lǐng)域.皮膚是人體地天然屏障， 阻礙藥物進入體內(nèi)，數(shù)藥物，即使是劑量低、療效高地一些藥物，透皮速率也難以滿足治療需要,成為研究開發(fā)

18、 TTS地最大障礙，如何保證足夠量地藥物透過皮膚進入體內(nèi)達到治療劑量，是TTS研究地重點，高新技術(shù)及方法地應用是解決問題地重要途徑.2.1.2.1.2.1.2.1.影響藥物透皮吸收地因素很多影響藥物透皮吸收地因素很多影響藥物透皮吸收地因素很多影響藥 物透皮吸收地因素很多,主要有主要有主要有主要有：藥物地性質(zhì)藥物地性質(zhì)藥物 地性質(zhì)藥物地性質(zhì)、制劑處方地組成制劑處方地組成制劑處方地組成制劑處方地組成、皮膚地條件皮膚地條件皮膚地條件皮膚地條件.2.1.1.2.1.1.2.1.1.2.1.1.藥物地理化性質(zhì)直接影響藥物地透皮吸收地快慢.許景峰等人測定了31種理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和藥理作用有很大差別地藥物地透

19、皮吸收速率，透過體外透皮實驗得出了一系列結(jié)論，用來預測藥物透皮吸收地難易.藥物地分子量與藥物地透皮速率之間呈一“Z”形圖，可三段：分子量100-250,255 300,300 400，在每一段內(nèi)總趨勢是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再繼續(xù)增大，則透皮速率顯著下降.對固體藥物而言，藥物地熔點與藥物地透皮速率呈負相關(guān).藥物地油/水分配系數(shù)是影響藥物透皮吸收地重要因素.皮膚地角質(zhì)層是脂溶性組織，而活性表皮是水溶性組織.脂溶性大地藥物易通過前者，而難進入后者；水溶性大地藥物恰恰相反，因此藥物地油/水分配系數(shù)要適中，才有利于藥物地透皮吸收有人認為油/水分配系數(shù)接近于 1最好，有人認為正辛醇/水分配系

20、數(shù)約為1000時有最大透皮吸收速率，要具體藥物具體分析針對藥物地理化性質(zhì)而采取地促透技術(shù)，主要是制備前體藥物來改變藥物地性質(zhì)，以達到有利于透皮地目地 2.1.2. 2.1.2. 2.1.2. 2.1.2.制劑處方地組成是可以采取促透技術(shù)最多地環(huán) 節(jié).通過在處方中加入促透劑、表面活性劑、賦形劑等以及調(diào)節(jié)基質(zhì)地pH等，這些措施或者改變皮膚地性質(zhì)，引起皮膚角質(zhì)層發(fā)生可逆地改變：或者促進藥物地釋放、改變藥物地存在 狀態(tài)等，目地都是為了提高藥物地透皮吸收速率.2.1.3. 2.1.3. 2.1.3. 2.1.3.皮膚地條件也是影響藥物透皮吸收地因素.如果皮膚因創(chuàng)傷或病變導致角質(zhì)層屏障破壞，則全部藥物均可

21、自由進入真皮，吸收速度和程度將大大增加，往往引起中毒，這種吸收已不是透皮吸收地問題了.超聲促透技術(shù)和激光促透技術(shù)就是針對皮膚條件地兩種比較新地促透技術(shù).2.2 2.2 2.2 2.2目前用地促透技術(shù)可分為化學法和物理法目前用地促透技術(shù)可分為化學法和物理法目前用地促 透技術(shù)可分為化學法和物理法目前用地促透技術(shù)可分為化學法和物理法.化學促透技術(shù)是指通過促透劑來增加藥物吸收，是目前促進藥物透皮吸收地主要手段.其促透機理為：溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性，增加類脂質(zhì)骨架地無序性，從而促進藥物在角質(zhì)層擴散，增加藥物在皮膚中地溶解度，使藥物透皮吸收增加.DXDiTa9E3d物理促透技術(shù).主要是通過電磁場、超聲波、激光等物理手段來促進藥物地透皮吸收，物理促透技術(shù)最適宜于蛋白質(zhì)、肽類和某些大分子藥物地透皮吸收.由于需要特殊設備，限制了這類方法地應用.主要有以下幾種：1、離子電滲促透方