《eo滅菌驗證》

1、整理整理pptppt 醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷 滅菌工藝過程確認(rèn)和控制滅菌工藝過程確認(rèn)和控制 （ISO11135ISO11135：20142014） 李元春李元春 高級審核高級審核 員員 整理整理pptppt 規(guī)定醫(yī)療器械產(chǎn)品在工業(yè)與醫(yī)療保健 機(jī)構(gòu)的EO滅菌過程的開發(fā)，確認(rèn)和常 規(guī)控制要求。 不適用與ISO2007版相同 范圍范圍 整理整理pptppt 部分引用標(biāo)準(zhǔn)部分引用標(biāo)準(zhǔn) ISO11135：2014 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌-環(huán)氧乙烷 醫(yī)療器 械滅菌過程開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求 ISO10993-7 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分 環(huán)氧乙烷 殘留量 ISO 11607-1，-2最終滅菌醫(yī)療

2、器械包裝 ISO11737-1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 微生物學(xué)方法 第1部分 產(chǎn)品微生物數(shù)量的測定 ISO11737-2醫(yī)療器械滅菌 微生物學(xué)方法 第2部分 確認(rèn) 滅菌過程的無菌試驗 整理整理pptppt l GB18279:2000/idt ISO11135:94 術(shù)語34個2007 版取消原來12個； l ISO11135:2007 術(shù)語48個，增加生物負(fù)載，化學(xué) 指示物 D值/D10值，過度殺滅，過程變量等27個； l ISO11135-2014術(shù)語 58個比2007標(biāo)準(zhǔn)增加10個10 露點、13暴露時間、18醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)、31加工組、 33產(chǎn)品族、38重復(fù)使用醫(yī)療器械、40一次性使用 醫(yī)療器

3、械、44個無菌屏障系統(tǒng)、45個無菌狀態(tài)、 58個新材料。 術(shù)語和定義術(shù)語和定義 整理整理pptppt 20072007版與版與20142014版區(qū)別版區(qū)別 l20072007版第二部分主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用指南（規(guī)范）版第二部分主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用指南（規(guī)范） l20142014版將醫(yī)療保機(jī)構(gòu)已納入正式標(biāo)準(zhǔn)范圍中。版將醫(yī)療保機(jī)構(gòu)已納入正式標(biāo)準(zhǔn)范圍中。 具體具體20072007版與版與20142014版具體內(nèi)容區(qū)別在后邊闡述中版具體內(nèi)容區(qū)別在后邊闡述中 介紹。介紹。 整理整理pptppt 質(zhì)量體系質(zhì)量體系 l 質(zhì)量體系按ISO13485標(biāo)準(zhǔn)中適用條款進(jìn)行文件控制 l 管理職責(zé)：職責(zé)權(quán)限、資源管理、人員

4、、基礎(chǔ)設(shè)施 及所需環(huán)境 l 產(chǎn)品實現(xiàn)設(shè)計產(chǎn)品生命周期：設(shè)計開發(fā)過程、過程 控制、采購、標(biāo)識可追溯性、監(jiān)視和測量裝置、產(chǎn) 品監(jiān)視和測量產(chǎn)品放行。 l 測量、分析和改進(jìn)：不合格品控制實施風(fēng)險管理， 安全有效，糾正和預(yù)防措施程序，上述均形成文件 化的程序記錄。 整理整理pptppt 滅菌劑特征滅菌劑特征 要求：環(huán)氧乙烷 l 滅菌效果 l 識別影響滅菌效果因素 l 評價對材料的影響 l 識別人員安全，環(huán)境防護(hù)要求 整理整理pptppt 環(huán)氧乙烷氣體的性質(zhì)環(huán)氧乙烷氣體的性質(zhì) l 環(huán)氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子式為C2H4O,分 子量44.05，具有芳香的醚味，常溫常壓下，易燃、易爆的 有毒物質(zhì)，

5、與空氣混合后爆炸極限是2.6100%（V/V) l 4時比重是0.884，沸點為10.8，其密度為1.52g/cm3 l EO氣體從水中溢出溶解在水中，可形成二次毒性； l 溫度高于40 開始聚合反應(yīng)，影響滅菌效果，為提高安全 通常用CO2或其他惰性氣體作為稀釋劑，安全使用。 整理整理pptppt 環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)理環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)理 l EO經(jīng)羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體內(nèi)蛋白質(zhì)上的游離羧基（-COOH) 、硫 氫基（-SH）、氨基（-NH2)和羥基（-OH）等活性基團(tuán)發(fā)生烷基化作用， 取代不穩(wěn)定氫原子，使酶代謝過程發(fā)生障礙，失去了基本代謝中反應(yīng)基， 從而導(dǎo)致微生物死亡。 l EO可與蛋

6、白質(zhì)上的DNA和RNA發(fā)生烷基化作用，導(dǎo)致微生物的滅活。 整理整理pptppt 優(yōu)點：優(yōu)點： l EO氣體滅菌通常50-60度低溫下可進(jìn)行滅菌，可用于不耐 高溫物品，溫度濕度較敏感的物品的高效消毒劑； l 對所有微生物，包括芽孢均可進(jìn)行殺滅； l 穿透力強(qiáng)，可以在包裝狀態(tài)下進(jìn)行滅菌； l 對金屬無腐蝕作用：包括純EO與EO與CO2或氮氣的混合物。 缺點：缺點： l 滅菌所需時間長； l 毒性，可燃性，易爆； l 可發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成化合物，在一定條件下發(fā)生二次化合； l EO的儲存條件和有效期做出適用規(guī)定。 環(huán)氧乙烷滅菌優(yōu)缺點環(huán)氧乙烷滅菌優(yōu)缺點 整理整理pptppt 滅菌裝置滅菌裝置 整理整理p

7、ptppt EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復(fù)雜，最難控制 的滅菌方法，有眾多因素參與，影響EO滅菌效果 影響環(huán)氧乙烷滅菌的主要因素影響環(huán)氧乙烷滅菌的主要因素 產(chǎn)品構(gòu)，產(chǎn)品材料產(chǎn)品構(gòu)，產(chǎn)品材料 產(chǎn)品包裝材料，形式產(chǎn)品包裝材料，形式 產(chǎn)品擺放方式產(chǎn)品擺放方式 微生物數(shù)量，種類微生物數(shù)量，種類 真空度真空度 溫度溫度 相對溫度相對溫度 濃度濃度 時間時間 直接影響環(huán)氧 乙烷滅菌效果 重要因素 整理整理pptppt 重要影響因素 溫度溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅菌時間， 物體穿透能力密切相關(guān)，在相同條件下，溫度越高D值 越小及所需滅菌時間越短。溫度每升高10，D值至少 減少1/2，滅菌時間縮

8、短一半，但當(dāng)溫度高的足以使EO 發(fā)揮最大作用，再升高溫度，殺菌作用不再加強(qiáng)。 整理整理pptppt 重要影響因素重要影響因素 相對濕度相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微 生物本身的干燥程度及滅菌環(huán)境的相對濕度對EO 作用均有影響，EO需水才能向微生物穿透，進(jìn)行 烷基化反映，當(dāng)濕度低于臨界值（30%）微生物 抗力增加，EO難以發(fā)揮作用，水分過多造成EO稀 釋和水解。但殺滅效果與濕度不呈線性關(guān)系（溫 度54.4 ）環(huán)氧乙烷氣體濃度與相對濕度對D 值的影響，見下圖： 整理整理pptppt 整理整理pptppt 整理整理pptppt 重要影響因素重要影響因素 濃度： 在一定的溫、濕度范圍內(nèi)提高其

9、濃度來增強(qiáng)滅菌效果， 隨著濃度的增加殺滅一定數(shù)量的微生物所需要時間越短，殺滅效 果越好； 是影響滅菌效果的重要因素，可以通過改變其濃度增強(qiáng)其滅 菌效果，常用濃度450-800mg/l，最高濃度1500mg/l，超過 1500mg/l，滅菌效果并不增加。 整理整理pptppt 整理整理pptppt 重要影響因素重要影響因素 時間時間：滅菌效果的評價，以滅菌后產(chǎn)品中微生物存活概率來 評價，同樣條件下（氣體濃度，溫度，相對濕度），滅菌時間 越長，產(chǎn)品中微生物存活概率越小，滅菌效果就更好 整理整理pptppt 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，產(chǎn)品材料 l材料不適合EO滅菌 l關(guān)注材料對EO吸附性 l考慮空氣排除，濕氣，EO

10、的進(jìn)出 影響因素影響因素 整理整理pptppt 產(chǎn)品包裝-材料，形式 l 包裝透氣性 l EO的進(jìn)出，濕氣進(jìn)入 l 影響滅菌時間 l 包裝完整性 l 假真空現(xiàn)象 影響因素影響因素 整理整理pptppt 微生物數(shù)量，種類（產(chǎn)品+包裝） l EO滅菌過程殺滅微生物的速率與微生物數(shù)數(shù)目 成正比 l可能產(chǎn)生內(nèi)毒素 l菌體表面含有機(jī)物越多，越難殺滅 l產(chǎn)品上微生物數(shù)量，屬性和污染水平，滅菌工藝 驗證有影響 影響因素影響因素 整理整理pptppt 裝載模式 l 影響空氣排出， EO與濕氣的進(jìn)入 l 影響熱循環(huán)及穿透 l 產(chǎn)品在包裝箱的放置（透氣紙面對透氣紙 面） 影響因素影響因素 整理整理pptppt 真

11、空度 l 真空/壓力/真空速度 l 真空度大小決定殘留空氣的多少，殘留可直 接阻止對EO氣體，熱，濕氣擴(kuò)散，滲透起關(guān) 鍵作用，影響滅菌效果 l 對產(chǎn)品與包裝達(dá)到安全性非常重要 影響因素影響因素 整理整理pptppt 滅菌過程及類型（負(fù)壓滅菌、正壓滅菌滅菌過程及類型（負(fù)壓滅菌、正壓滅菌) ) 整理整理pptppt 負(fù)壓滅菌負(fù)壓滅菌 整理整理pptppt l評價該過程的功效 l產(chǎn)品性能 l物理 l化學(xué)性能 lEO殘留 產(chǎn)品再滅菌產(chǎn)品再滅菌 整理整理pptppt 設(shè)備設(shè)計的開發(fā)設(shè)備設(shè)計的開發(fā) 設(shè)計輸入 產(chǎn)品要求 產(chǎn)量評估 裝載模式 采購要求 設(shè)備設(shè)施 國家標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī) 要求 設(shè)計輸出 設(shè)備要求 圖紙

12、基礎(chǔ)設(shè)施要求 施工要求 合格標(biāo)準(zhǔn)評估 整理整理pptppt 過程特性 至少包括： EO滅菌過程必需階段 識別每個階段過程變量， 并記錄 滅菌過程階段 預(yù)處理 （如采用） 滅菌周期 通風(fēng)（若采用） l PQ應(yīng)證明預(yù)處理結(jié)束產(chǎn)品（裝載）內(nèi)實際溫度和濕 度范圍，應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品從預(yù)處理移出到滅菌周期開始的 最大時間，一般情況下不超過60min l 溫度、時間、強(qiáng)熱風(fēng)循環(huán)、裝載特征、產(chǎn)品及其包 裝材料都可能影響通風(fēng)效果 過程和設(shè)備特征過程和設(shè)備特征 整理整理pptppt 滅菌過程特征滅菌過程特征 整理整理pptppt 預(yù)處理： 時間，溫度，濕度，移出時間 滅菌周期變量：暴露時間，溫度，濕度，濃度，壓力 滅菌

13、周期各階段考慮： a.空氣去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄露）穩(wěn)定期 限/或保持時間，壓力變化 b.處理；壓力上升或濕度以及蒸汽注入時壓力變化速率，蒸 汽注入和抽出的次數(shù)（如適用） c. EO注入：壓力上升和注入EO規(guī)定的壓力速率，以及監(jiān)測 EO濃度的方法 過程特征（變量）過程特征（變量） 整理整理pptppt D. EO暴露時間及規(guī)定條件：EO或惰性氣體 補(bǔ)償（若采用）的壓力變化，溫度 e . EO去除：壓力和壓力變化速率 f. 清洗：壓力上升和壓力變化速率去除EO真空深度和真 空速率，重復(fù)次數(shù) g. 空氣、惰性氣體進(jìn)入 h. 通風(fēng)：時間、溫度 整理整理pptppt EOGEOG氣體濃度

14、計算氣體濃度計算 通過供氣濃度、滅菌器容積、通氣前真空度、滅菌開始 時所適用壓力、滅菌器溫度進(jìn)行計算。 使用氣體：EOG20% 二氧化碳80%（根據(jù)供氣單位，提供供氣單 EOG20.3%） 滅菌條件： 滅菌器內(nèi)溫度 50 通氣前真空度 -710mmHg（通入水蒸氣后） 通氣后到適合壓力 1.2Kgf/cmG表壓 滅菌器內(nèi)部容積 8m 整理整理pptppt 1Kg/cm=735.5mmHg 1atm=760mmHg 簡述方法： EO濃度=（滅菌劑中EO的混合比例44000 p） /RT 優(yōu)力： P（atm） 溫度： T （K） 滅菌器容積：V（L） 氣體常數(shù)： R mol數(shù)： 假設(shè)為n PV=n

15、RT ） 整理整理pptppt p:atm滅菌劑導(dǎo)入到筒內(nèi)引起的壓力變化 1atm=101.3Kpa T:K氣體暴露時的筒內(nèi)溫度 1K=1+273 R：常數(shù) 0.0821atm1/moLK 上述實例計算： EO濃度=（0.203440002.096 /(0.0821323)=706.4mg/L 整理整理pptppt l應(yīng)開發(fā)和記錄所用設(shè)備規(guī)范包括： l預(yù)處理區(qū)域（若采用），應(yīng)使用蒸氣加濕，充足的空 氣循環(huán)。確?？臻g溫濕度的均勻性,警報系統(tǒng)進(jìn)入移 出時間監(jiān)視控制溫濕度手段 l滅菌柜特征：具備下列性能和監(jiān)視能力監(jiān)控，監(jiān)視控 制柜內(nèi)時間，壓力，溫度和濕度手段。如參數(shù)放行， 在處理期間直接測定濕度和E

16、O濃度分析儀器。 l控制EO氣體導(dǎo)入系統(tǒng) l測量和警報周期參數(shù)偏差采取補(bǔ)救措施 設(shè)備特征設(shè)備特征 整理整理pptppt 通風(fēng)區(qū)特征：通風(fēng)區(qū)特征： 去除產(chǎn)品包裝中EO殘留，區(qū)域溫度均勻性， 新鮮空氣補(bǔ)充和空氣再循環(huán)的一致性和可再 現(xiàn)結(jié)果。 空氣再循環(huán)設(shè)備：空氣再循環(huán)設(shè)備： 監(jiān)測控制室溫手段 規(guī)范包括；設(shè)計及附件，包括材料描述 整理整理pptppt l 新的或更改的產(chǎn)品、包裝、裝載方式以前 l考慮已驗證產(chǎn)品與上述產(chǎn)品的等效性 l包裝材料透氣性，應(yīng)使?jié)駳夂虴O進(jìn)出 l證明滅菌過程對產(chǎn)品最難滅菌的位置或PCD有效 l證明與確認(rèn)的產(chǎn)品滅菌過程PCD之間具有等效性 l新產(chǎn)品過程確認(rèn)證明與已驗證產(chǎn)品等效性

17、l技術(shù)評審： 記錄證實新產(chǎn)品或更改產(chǎn)品與驗證產(chǎn)品評價產(chǎn)品的復(fù)雜性 材料包裝和裝載方式，產(chǎn)品生物負(fù)載或內(nèi)部PCD抗力比較的證據(jù)達(dá) 到規(guī)定的SAL的確認(rèn)結(jié)果，可考慮產(chǎn)品族和加工組 文件結(jié)論，產(chǎn)品對滅菌工藝適宜性提供證據(jù)或評估。文件審批和保 存 建立滅菌規(guī)范 產(chǎn)品定義產(chǎn)品定義 整理整理pptppt l應(yīng)確認(rèn)在對產(chǎn)品包裝具有最大挑戰(zhàn)過程參數(shù)下，經(jīng)過規(guī) 定的滅菌過程，產(chǎn)品及其包裝的安全，質(zhì)量，性能符合規(guī) 定要求，應(yīng)考慮過程參數(shù)公差的影響； l選擇材料應(yīng)耐受滅菌材料，滿足產(chǎn)品性能要求，如物理強(qiáng) 度，滲透性，物理尺寸，彈性，滅菌后應(yīng)驗證 l如允許使用多次滅菌循環(huán)，應(yīng)評價對產(chǎn)品及其包裝影響 l對重復(fù)使用醫(yī)療器

18、械制造商提供包括推薦滅菌參數(shù)，極限 滅菌周期次數(shù) l產(chǎn)品滅菌后進(jìn)行生物學(xué)評價，建立減少EO殘留措施 產(chǎn)品安全質(zhì)量和性能產(chǎn)品安全質(zhì)量和性能 整理整理pptppt 7.3微生物質(zhì)量 規(guī)定保持體系，確保用于滅菌產(chǎn)品的微生物性質(zhì)和產(chǎn) 品清潔度處于受控狀態(tài)，不會影響滅菌有效性。 定期對一次性使用醫(yī)療器械生物負(fù)載進(jìn)行評估，對重 復(fù)性使用醫(yī)療器械應(yīng)對規(guī)定的清洗過程和消毒過程有 效性進(jìn)行評價。ISO 給出重復(fù)性再處理所 需信息ISO15883描述了清洗，消毒有效性評價的信息 。 清洗過程的控制和驗證符合制造商說明。 采用生物負(fù)載法至少每季度進(jìn)行一次監(jiān)視，周期根據(jù) 風(fēng)險分析來確定?？煽紤]產(chǎn)品族的使用，歷史數(shù)據(jù)，

19、 統(tǒng)計分析。 記錄記錄 產(chǎn)品定義的結(jié)果由器械制造商記錄 整理整理pptppt l對新的或更改產(chǎn)品，包裝或裝載方式通過過程活動的結(jié)果建立滅 菌過程規(guī)范。對滅菌過程的選擇應(yīng)包含能影響過程效果的所有因 素； l對重復(fù)使用醫(yī)療器械制造商提供驗證，驗證過的基于過程定義再 加工說明； l過程定義活動應(yīng)在經(jīng)過IQ和OQ過程的滅菌柜內(nèi)進(jìn)行。使用研發(fā)滅 菌柜不能替代生產(chǎn)的滅菌柜PQ確認(rèn)； l文件和紀(jì)錄應(yīng)支持過程特征中規(guī)定的過程參數(shù)和相關(guān)變量的有效 性。 過程定義過程定義 整理整理pptppt 生物指示物（生物指示物（B1B1） l定義：對特定的滅菌過程具有確定抗力的染菌測試系統(tǒng) （ISO/TS11139:200

20、6,定義2.3） l生物指示物種類（按使用特性分）：條狀，片狀，自含式 l生物指示物性能： 菌種：枯草芽孢桿菌黑色變種 芽孢數(shù)量：在標(biāo)準(zhǔn)量-50%和300%之間，日常監(jiān)測用的芽孢 數(shù)量必須大于1.0 x10 6規(guī)定增殖不大于0.1x10 6 抗力：以下條件處理，D值須在2.6-5.8min內(nèi)，EO濃度 600mg30mg/L 相對濕度（RH% 6010%），溫度 541 整理整理pptppt 生物指示物培養(yǎng)生物指示物培養(yǎng) 培養(yǎng)基：胰蛋白胨大豆肉湯（TSB） 培養(yǎng)條件：30-35，有氧培養(yǎng) B1適宜性評價：短時間運(yùn)行后，B1無菌試驗的陽性率，應(yīng)高于產(chǎn)品無菌 試驗的陽性率 整理整理pptppt l

21、定義：對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估過程性 能的器材（ISO/TS11139:2006 2.33）。PCD對過程的挑 戰(zhàn)性應(yīng)大于或等于產(chǎn)品中最難滅菌的部位。 （是一個裝置或檢驗包）內(nèi)裝微生物監(jiān)測物具有確定抗力， 用來評估滅菌過程。 l從產(chǎn)品族中選擇相對最難滅菌的產(chǎn)品，如包裝不同還應(yīng) 考慮包裝影響；同時確定最難滅菌部位?；蛘哌x擇另外 一種產(chǎn)品，應(yīng)確定其與最難滅菌位置之間的關(guān)聯(lián)，但需 要證實其適合性。 l 內(nèi)部監(jiān)視器材（IPCD），選擇是決定滅菌確認(rèn)成功與 否的先決因素，如果選擇不當(dāng)，則不能證明整個產(chǎn)品族 在已定滅菌參數(shù)下滅菌后的無菌保證水平； 過程監(jiān)視器材過程監(jiān)視器材PCDPCD 整理整理

22、pptppt 確定方法：確定方法：結(jié)構(gòu)分析法 結(jié)構(gòu)分析法或者是采用一個弱化的滅菌條件， 確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)生物指示物（B1）的芽孢存活數(shù)量來確認(rèn)。 有內(nèi)部PCD和外部PCD之分，內(nèi)部IPCD被用來證明指定的 產(chǎn)品已到達(dá)無菌保證水平，放置于產(chǎn)品內(nèi)部或銷售包裝 內(nèi)的PCD。外部PCD放置產(chǎn)品銷售包裝之間或裝載外表上 或在支撐被滅菌物品框架上PCD是外部用來日常生產(chǎn)滅 菌中容易進(jìn)入和移出的部位。 關(guān)注：PCD包裝在驗證與日?？刂浦袘?yīng)保持一致。 整理整理pptppt 為增強(qiáng)生物指示物對特定滅菌過程的抗 力，在生物指示物外為阻礙滅菌因子穿透屏障系 統(tǒng)，使用與常規(guī)的產(chǎn)品相同包裝方式（紙塑袋） 放置被滅菌產(chǎn)品中。滅

23、菌確認(rèn)時一般采用內(nèi)部監(jiān) 視器材的產(chǎn)品裝載內(nèi)部位置，IPCD但常規(guī)滅菌中 這方法相當(dāng)麻煩，因此采用外部監(jiān)測器材并將其 設(shè)置于產(chǎn)品外部便于日常控制。 整理整理pptppt 短周期選擇比常規(guī)弱化的致死條件： l對產(chǎn)品，內(nèi)部監(jiān)視器材、外部監(jiān)視器材的抗性應(yīng) 在短周期中進(jìn)行比較； l內(nèi)部監(jiān)視器材抗性產(chǎn)品； l外部監(jiān)視器材一般抗性 IPCD 1-2倍之間 ISO11135：2 80% IPCD 關(guān)注：所用培養(yǎng)基的靈敏度 整理整理pptppt 包括IQ,OQ,PQ識別過程 l評價過程關(guān)鍵參數(shù) l過程開發(fā)和設(shè)計需要評審 l通過過程確認(rèn)證實，過程持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定規(guī)范的 結(jié)果和產(chǎn)品適用的鑒定組合和客觀證據(jù)構(gòu)成確認(rèn)

24、滅菌工藝過程確認(rèn)滅菌工藝過程確認(rèn) 整理整理pptppt 滅菌確認(rèn)滅菌確認(rèn) 滅菌確認(rèn)滅菌確認(rèn) 安裝鑒定（安裝鑒定（IQ)IQ)運(yùn)行鑒定運(yùn)行鑒定(OQ)(OQ) 性能鑒定性能鑒定PQPQ 微生物性能鑒定微生物性能鑒定 MPQMPQ 物理性能鑒定物理性能鑒定 PPQPPQ 整理整理pptppt l無菌無菌：無存活微生物 l無菌狀態(tài)無菌狀態(tài)：無存活微生物的狀態(tài) l滅菌滅菌：已確認(rèn)的使產(chǎn)品無存活微生物的過程 l無菌保證水平（無菌保證水平（SALSAL）：）：滅菌后，在單位產(chǎn)品上檢出存 活微 生物的概率 注：SAL為定量值，通常為10-6或者10-3，將此定量值 用于無菌保證時，10-6SAL數(shù)值比10-

25、3SAL小，但大于10- 3SAL的無菌保證。滅菌過程中，微生物死亡規(guī)律用指數(shù) 函數(shù)表示，因此任何單位產(chǎn)品上微生物的存在可用概率 表示。概率可減少到最低但不可能到0。 相關(guān)定義：相關(guān)定義： 整理整理pptppt l D D值值/D10/D10值值：在設(shè)定條件下，滅活90%測試微 生物所需的時間或輻射劑量（ISO/TS11139： 2006定義2.11） l 過程監(jiān)視器材過程監(jiān)視器材（PCDPCD）：）： 對滅菌過程具有 確定的抗力，并用于評估的過程性能的器材 （ISO/TS 11139:2006定義2.33） 相關(guān)定義： 整理整理pptppt l產(chǎn)品族或加工組 l基于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，材料，密度，包裝

26、或滅菌難度的相似性， 將產(chǎn)品分組至EO產(chǎn)品族/加工組 l每一產(chǎn)品族應(yīng)使用同一滅菌過程鑒定 l設(shè)定產(chǎn)品族注意事項 通常不將滅菌時間過長或過短的產(chǎn)品放在同一個 產(chǎn)品族內(nèi)，或者產(chǎn)品以無菌屏障系統(tǒng)（單邊裝或小包裝） 樣式不同的產(chǎn)品放在同一個產(chǎn)品族 原因：增加滅菌參數(shù)設(shè)計的復(fù)雜性 相關(guān)定義相關(guān)定義 整理整理pptppt PCD放置 lPCD應(yīng)當(dāng)平均分布在被滅菌物品中，但分配的位置應(yīng)包括最難達(dá)到滅菌 條件的位置，如溫度（最低點） 監(jiān)控位置 l位置應(yīng)包括滅菌柜溫度監(jiān)控位置，可在附近放置兩個生物指示物，進(jìn) 行滅菌過程效果的分析，研究 整理整理pptppt 整理整理pptppt 整理整理pptppt l滅菌產(chǎn)品

27、裝載模式：每個滅菌器應(yīng)確認(rèn) l是確認(rèn)中最重要的設(shè)定內(nèi)容之一，即：相同外箱，裝載方 式不同，產(chǎn)品部位內(nèi)溫度，濕度有可能不一致。 l考慮產(chǎn)品生產(chǎn)量，產(chǎn)品裝載的穩(wěn)定性，大包裝紙箱或殼體 間空隙，托板面積的利用，裝載體積，滅菌柜留有的空間 等多因素 l產(chǎn)品族中每個產(chǎn)品均需制定產(chǎn)品裝載模式，常規(guī)滅菌嚴(yán)格 按照此模式，如產(chǎn)品裝載的方向性（透氣紙對透氣紙） 確認(rèn)前準(zhǔn)備確認(rèn)前準(zhǔn)備 整理整理pptppt l 模擬產(chǎn)品：根據(jù)產(chǎn)品族產(chǎn)品滅菌裝載模式來確定 l 模擬產(chǎn)品的裝載模式；產(chǎn)品密度產(chǎn)品裝載體積， 大中包裝箱之間空隙等 l 模擬產(chǎn)品應(yīng)能證實比確認(rèn)的產(chǎn)品族中的裝載更不 利于滅菌或等同 確認(rèn)前準(zhǔn)備確認(rèn)前準(zhǔn)備 整理整

28、理pptppt 影響產(chǎn)品性能的因素： 溫度溫度： l 溫度過高易使產(chǎn)品變形，脫落等 l 產(chǎn)品的最大耐受溫度 l 產(chǎn)品族中最不耐受溫度的產(chǎn)品所對應(yīng)的最高溫度， 應(yīng)高于滅菌確認(rèn)時最高溫度 濕度：濕度： l 濕度過高對已包裝產(chǎn)品性能及包裝完整性有影響， 密封性能差 l 產(chǎn)品最大耐受濕度 l 產(chǎn)品族中最不耐受濕度產(chǎn)品所對應(yīng)的最高濕度應(yīng)高 于滅菌確認(rèn)時的最高濕度 確認(rèn)前準(zhǔn)備確認(rèn)前準(zhǔn)備 整理整理pptppt 壓力壓力： l 壓力變化（排氣，導(dǎo)入EO，負(fù)壓與壓力變化速度） 過快引起包裝被損或形成真空包裝 l 產(chǎn)品最大耐受壓力 l 產(chǎn)品族中最不耐受壓力的產(chǎn)品所對應(yīng)的極限范圍， 應(yīng)大于滅菌確認(rèn)時的壓力范圍 整理

29、整理pptppt l目的證明特定的（滅菌過程）可以持續(xù)有效的 生產(chǎn)出符合要求無菌保證水平的產(chǎn)品的證據(jù) l按照規(guī)定的程序和接受準(zhǔn)則的書面文件進(jìn)行。 l確認(rèn)過程包括：IQ PQ OQ 確認(rèn)確認(rèn) 整理整理pptppt 確認(rèn)前準(zhǔn)備確認(rèn)前準(zhǔn)備 溫度探頭，濕度探頭應(yīng)放置在產(chǎn)品內(nèi)部或包裝內(nèi)部， 分布應(yīng)考慮OQ或其他測試中的冷點、熱點位置。 整理整理pptppt 整理整理pptppt 安裝鑒定安裝鑒定IQIQ 目的是證明滅菌柜及其附件已按規(guī)范要求安裝完成， 設(shè)備及輔助系統(tǒng)按照規(guī)范要求提供。 l支持文件：確認(rèn)包括設(shè)備組件和操作的描述如設(shè)計規(guī)范、 采購訂單、客戶要求、設(shè)備安裝、運(yùn)行和安全； l確認(rèn)要求：確認(rèn)設(shè)備按

30、照安全要求制造并配備了所需的 設(shè)備，如安全閥，緊急電鈕，確認(rèn)有無對人員和操作安 全的必要設(shè)備，所有運(yùn)行部件得到充分保護(hù)，高溫的設(shè) 備必須有充分隔熱和標(biāo)識，對危險的邊緣和棱角充分保 護(hù)，機(jī)器正確固定地面上，必須容易操作，維護(hù)，清潔； l材料和物體表面檢查與合同一致滅菌柜內(nèi)材料應(yīng)光潔。 整理整理pptppt l按照圖紙應(yīng)確定設(shè)備，管道，儀器。儀表，流程圖/布局與系統(tǒng)是 否一致 l設(shè)備檢查：檢查設(shè)備清單，設(shè)備說明書，設(shè)備原件以確保按規(guī)范要 求是否一致及滿足法規(guī)要求安裝： 柜室和門結(jié)構(gòu)，密封和鏈接，管道結(jié)構(gòu) 供應(yīng)系統(tǒng)包括氣體和液體，過濾器。 供電系統(tǒng)：穩(wěn)定和持續(xù)電源 氣體注入系統(tǒng) l真空系統(tǒng)，排放系統(tǒng)

31、 l檢查監(jiān)視，控制，指示或記錄參數(shù)的儀表是否校準(zhǔn) l設(shè)備安裝運(yùn)行、維護(hù)符合構(gòu)造和工程圖紙要求，滿足法規(guī)要求有關(guān) 暴露EO環(huán)境的職業(yè)安全與健康要求的相關(guān)說明 l對照圖紙，工藝儀表圖，電路圖檢查已安裝的結(jié)構(gòu)，查安裝流程圖， 管道工程和儀表電路 整理整理pptppt l 檢查、確保滅菌柜體及管路無泄漏 l 確認(rèn)與系統(tǒng)有關(guān)的公共設(shè)施（水，電，氣）等已連接并有 標(biāo)識。 l 控制系統(tǒng)符合設(shè)計要求，確認(rèn)控制/電氣柜的布局， l 控制/電氣設(shè)備和接線圖等已安裝的設(shè)備相一致 l 所有管路保溫材料（阻燃）保溫處理。 l 法規(guī)要求：EO儲存條件，適用法規(guī)要求 l 操作規(guī)程：包括故障條件，故障顯示和處理措施。根據(jù)產(chǎn)

32、品的說明書或設(shè)備合同要求進(jìn)行確認(rèn)。 整理整理pptppt 運(yùn)行鑒定運(yùn)行鑒定OQOQ l證明滅菌柜的性能滿足設(shè)計規(guī)范的性能要求 l在確認(rèn)前應(yīng)對滅菌過程監(jiān)視、控制、指示或記錄所有 儀表進(jìn)行校準(zhǔn) l應(yīng)證明安裝設(shè)備能滿足其操作規(guī)范的能力 l實施OQ證明設(shè)備在操作參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行的能力和規(guī)范 操作極限下運(yùn)行的能力 l預(yù)處理（若使用）確認(rèn) 整理整理pptppt 預(yù)處理（若使用）確認(rèn)預(yù)處理（若使用）確認(rèn) l預(yù)處理產(chǎn)品裝載最好與滅菌裝載一致，確定預(yù)處理時間 至結(jié)束，記錄結(jié)束后產(chǎn)品內(nèi)溫度，濕度分布，溫度和濕 度規(guī)定值偏差分別為 5 ， 15% l儀器：溫度傳感器和濕度傳感器 l要求：溫濕度傳感器合理布局于處理區(qū)域

33、，通過一個較 長周期運(yùn)行后，通過溫濕度傳感器，監(jiān)測數(shù)據(jù)確定預(yù)處 理時間 l注意：不同季節(jié)產(chǎn)品溫度有所不同，預(yù)處理前溫度規(guī)定 是關(guān)鍵 整理整理pptppt l處理目的：（冷點、熱點）通過導(dǎo)入蒸汽，給產(chǎn)品加溫，使被滅菌的產(chǎn)品 內(nèi)溫度達(dá)到預(yù)定溫度和相對濕度。產(chǎn)品內(nèi)溫濕度盡量均勻。 l處理方式：靜態(tài)處理：先給蒸汽，再抽真空 l動態(tài)處理：邊給蒸汽邊抽真空，動態(tài)處理方式較好 整理整理pptppt 整理整理pptppt l影響因素 ：真空度，真空度越大蒸汽分壓越大，溫濕度容易到達(dá)產(chǎn)品 產(chǎn)品包裝結(jié)構(gòu)、密度 裝載方式 濃度要求 l 溫度/濕度傳感器應(yīng)放置在代表最大溫度差異位置 l 處理方法：滅菌柜內(nèi)溫度確定后，

34、可以進(jìn)行處理時間的確定，主要確定 產(chǎn)品的內(nèi)部溫度和濕度分布，處理結(jié)束后溫差在規(guī)定范圍內(nèi)小于 5 l 有關(guān)濕度：通常適當(dāng)加入蒸汽，調(diào)節(jié)產(chǎn)品濕度，有利于滅菌采用蒸汽方 式一次注入。 溫度傳感器溫度傳感器 整理整理pptppt 濕度傳感器濕度傳感器 整理整理pptppt l產(chǎn)品適應(yīng)性：真空和壓力改變 l溫度和濕度變化 lEO氣體不應(yīng)對材料影響（生物學(xué)） l再次滅菌：物理，化學(xué)性能 l高溫度和殘留：壓力變化可能對包裝影響（密封性能） 滅菌循環(huán)滅菌循環(huán) 滅菌（加滅菌（加 入入EO） 保持保持 抽真空抽真空 放入空氣放入空氣 （惰性）（惰性） 通風(fēng)通風(fēng) 整理整理pptppt 惰性氣體代替EO，評估相應(yīng)熱容

35、量 l 滅菌周期；考慮因素 l 真空度，條件允許真空度大，更安全效果更好，達(dá)到 真空程度和速度，考慮無菌柜，柜的強(qiáng)度和產(chǎn)品包裝 l 溫度：產(chǎn)品所耐受溫度設(shè)備的能力，選定上限溫度 l 微生物學(xué)鑒定：柜內(nèi)溫度應(yīng)低于下限溫度 l 物理性能鑒定：溫度可以為上限溫度，日常滅菌時， 溫度在二者之間 l 可以實現(xiàn)一個比較大的溫度公差范圍，有利于日常滅 菌參數(shù)管理 整理整理pptppt 滅菌循環(huán)中滅菌循環(huán)中EOEO濃度的要求濃度的要求 通常EO滅菌濃度450800mg/l，常見一般采用550mg/l比較適宜，例如： 考慮一個比較適合的濃度，因此MPO 可采用500mg/l，PPQ 600mg/l，日 常550

36、mg/l（公差 50mg/l） 濃度控制：重量法，粗略計算箱內(nèi)濃度 壓力法，基本與真實濃度抑制 壓力傳感器壓力傳感器 整理整理pptppt l 氣體暴露時間： 通常使用部分陰性法、存活曲線法和半周期法來 確定氣體保持時間。通常采用半周期法來計算氣體暴 露時間。 l 抽真空次數(shù)要求 氣體暴露結(jié)束后，通過抽真空使柜內(nèi)吸附產(chǎn)品上的 EO大部分被去除，一般累計真空300Kpa以上可去除產(chǎn) 品及柜內(nèi)大部分EO，保護(hù)人員操作安全，減少后續(xù)解 析壓力； 整理整理pptppt 性能鑒定性能鑒定PQPQ l PQ 是使用產(chǎn)品的確認(rèn)階段，證明設(shè)備能持續(xù)按照預(yù)定接收準(zhǔn) 則運(yùn)行，滅菌過程能夠使產(chǎn)品無菌并滿足規(guī)定要求。

37、 l 應(yīng)使用有代表性產(chǎn)品和材料以證明設(shè)備持續(xù)符合規(guī)定的接收 準(zhǔn)則及滿足產(chǎn)品SAL的能力。 l 由嚴(yán)格的微生物試驗和物理試驗構(gòu)成，在超越日常監(jiān)視的條 件來證明滅菌過程的有效性和重現(xiàn)性 l 接受準(zhǔn)測：規(guī)定的滅菌過程參數(shù)與微生物挑戰(zhàn)的一致性 整理整理pptppt l 新產(chǎn)品或改造過的產(chǎn)品；包裝，裝載方式，設(shè)備或過 程參數(shù)時應(yīng)進(jìn)行性能鑒定，除非提供等效性記錄證實。 l 裝載參數(shù)包括：堆疊方式，總體密度，尺寸，材料組 成和使用托盤的類型，每個滅菌柜裝載方式文件規(guī)定。 與常規(guī)生產(chǎn)最大挑戰(zhàn)的裝載具有等同的最難滅菌，任何 變化可影響滅菌效果，如果多種形式裝載，用于PQ確認(rèn) 最難滅菌的裝載或與已知最難滅菌的裝載

38、方式的關(guān)聯(lián)性。 總之確認(rèn)裝載方式與日常裝載一致具有挑戰(zhàn)性和代表性。 整理整理pptppt 微生物性能鑒定(MPQ) l 目的：根據(jù)滅菌處理后BI無菌試驗結(jié)果，設(shè)定評價滅菌時間（氣體暴 露時間） l準(zhǔn)備工作：產(chǎn)品或替代品準(zhǔn)備； 確認(rèn)所用儀器、儀表校準(zhǔn)； PCD準(zhǔn)備； PCD、溫濕度傳感器在產(chǎn)品或替代品中位置 l試驗條件：包括滅菌條件最難達(dá)到位置 溫度、濕度和/或EO濃度，日常參數(shù)下限， 時間（整周一 半）或短周期3次； l 采取微生物挑戰(zhàn)設(shè)計，通常使用PCD或最壞包裝產(chǎn)品做產(chǎn)品族； l 2h內(nèi)將PCD取出進(jìn)行BI無菌試驗和溫濕度傳感器數(shù)據(jù)記錄；根據(jù)BI無 菌試驗結(jié)果評價短周期或半周期時間（所有B

39、I均無陽性） l再用比短周期或半周期時間短的時間運(yùn)行，確定BI無菌試驗結(jié)果呈陽 性。 整理整理pptppt l目的：通過確認(rèn)的滅菌參數(shù)來滿足產(chǎn)品性能要求 l方法：整周循環(huán)法 l內(nèi)容：滅菌參數(shù)的確認(rèn)（包括半周循環(huán)參數(shù)） l實施步驟：產(chǎn)品或替代品準(zhǔn)備 確認(rèn)所用儀器儀表的校準(zhǔn) 溫度濕度傳感器 l條件：溫度，濕度，濃度時間上限，連續(xù)實施三次半周期時 間，實現(xiàn)過程的再現(xiàn)性，增加至少一次全滅菌過程 l進(jìn)行產(chǎn)品性能及EO殘留量檢測 l數(shù)據(jù)處理及分析 物理性能鑒定物理性能鑒定(PPQ)(PPQ) 整理整理pptppt l 以文件形式出具確認(rèn)報告 l 應(yīng)由方案規(guī)定負(fù)責(zé)人編制，由負(fù)責(zé)人審核，批準(zhǔn)，簽名 l 確認(rèn)報

40、告按質(zhì)量管理文件規(guī)定進(jìn)行保管 l 內(nèi)容：描述產(chǎn)品（材料，結(jié)構(gòu)） 包裝（無菌屏障系統(tǒng)）材料和結(jié)構(gòu) 保護(hù)性包裝材料和結(jié)構(gòu) 產(chǎn)品裝載模式（包括滅菌負(fù)載詳細(xì)情況） 確認(rèn)報告 整理整理pptppt l 供應(yīng)商信息 l 滅菌柜和滅菌周期的技術(shù)指標(biāo) l 所有監(jiān)視儀器儀表等校準(zhǔn)有效期記錄 l 整個性能鑒定：微生物和物理驗證記錄 l 確認(rèn)方案/程序 l 文件化程序，滅菌過程工藝規(guī)范 l 過程控制極限條件文件化操作程序 l 如采用參數(shù)放行，確認(rèn)報告應(yīng)明確 l 審核和重新驗證規(guī)定 l 如采用重新加工滅菌：應(yīng)確認(rèn)對產(chǎn)品，包裝的適應(yīng)性 l 考慮重新滅菌對產(chǎn)品功能，EO殘留和/或反映的影響 l 重新滅菌記錄可追溯到初始滅

41、菌記錄 整理整理pptppt 環(huán)氧乙烷滅菌日常監(jiān)視和控制環(huán)氧乙烷滅菌日常監(jiān)視和控制 l目的是為了證明滅菌產(chǎn)品已經(jīng)滿足了確認(rèn)和規(guī)定的滅菌 過程 l 應(yīng)記錄和保存每個滅菌周期的數(shù)據(jù)證明以滿足過程規(guī)范 l內(nèi)容：應(yīng)記錄和保存每個滅菌周期過程參數(shù)，監(jiān)測采用 生物指示物，如出現(xiàn)滅菌不合格按不合格程序處理 整理整理pptppt 滅菌前準(zhǔn)備滅菌前準(zhǔn)備（進(jìn)入滅菌過程的產(chǎn)品） l產(chǎn)品最低溫度 l規(guī)定裝載條件 l預(yù)處理： 滅菌產(chǎn)品溫度，濕度，監(jiān)視應(yīng)是最難達(dá)到位置并記錄，應(yīng) 與其他產(chǎn)品放行數(shù)據(jù)相結(jié)合，記錄預(yù)處理開始至預(yù)處理轉(zhuǎn) 移時間； 被滅菌產(chǎn)品從預(yù)處理到滅菌周期開始的間隔時間。 l處理：柜室溫度和/或保濕階段壓力上

42、升和/或直接監(jiān)視應(yīng) 考慮裝載從預(yù)處理帶入濕氣的數(shù)值 l處理循環(huán)系統(tǒng) 整理整理pptppt 滅菌循環(huán)滅菌循環(huán) l在一定真空度下注入EO和暴露時間柜內(nèi)空氣循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)行狀態(tài) l當(dāng)使用混合氣體時，為保持均勻，對微生物殺死率迫使氣體循環(huán) l整個柜內(nèi)的溫度，壓力。由EO導(dǎo)入而引起壓力上升的記錄 lEO注入時間 l惰性氣體注入，暴露時間 lEO排除，所需時間（可能每次有變化規(guī)定可接受時間） l清洗期間時間和壓力變化 通風(fēng)：時間、溫度、壓力變化 如果日常放行的PCD與MPQ不同，日常PCD不低于MPQ 整理整理pptppt l滅菌過程，滅菌參數(shù)合格 l所有參數(shù)確認(rèn)：參數(shù)應(yīng)在滅菌過程確認(rèn)后，制定的 滅菌過程規(guī)范

43、，特別是滅菌周期，溫度，濕度，濃 度時必須得到保證 l確定記錄的常規(guī)處理數(shù)據(jù)符合滅菌過程規(guī)范要求。 l全部生物指示物測試，無菌檢驗合格。 lEO殘留、內(nèi)毒素、物理試驗可符合要求。 產(chǎn)品滅菌放行產(chǎn)品滅菌放行 整理整理pptppt l附加過程參數(shù)： 由于日常滅菌過程中出現(xiàn)滅菌產(chǎn)品過少，采用替代品 填充方法進(jìn)行混合滅菌最大限度保證參數(shù)可控性和重現(xiàn)性。 l箱體化學(xué)指示物：普通化學(xué)指示物僅作為未滅菌與已滅菌的區(qū)別，不能 進(jìn)行滅菌效果的評價 l 如果決定對產(chǎn)品重新加工，應(yīng)確認(rèn)重新滅菌對產(chǎn)品及其包裝的適應(yīng)性 考慮：重復(fù)暴露于滅菌過程對產(chǎn)品功能和殘留水平和/或反應(yīng)的影 響進(jìn)行評估。 l進(jìn)行記錄，可追溯到初始滅

44、菌記錄 l不清楚重新滅菌對產(chǎn)品包裝影響，產(chǎn)品應(yīng)在滅菌前重新包裝 參數(shù)放行參數(shù)放行是一種是一種未使用的未使用的BIBI 滅菌參數(shù)符合滅菌過程規(guī)范，根據(jù)物理參數(shù)的測量和評價來確認(rèn)滅菌合格 lISO11135：1994 參數(shù)放行，采用部分陰性法和存活曲線法 lISO11135: 2014采用在線分析EO濃度和直接測量柜內(nèi)濕度 整理整理pptppt l目的：證明確保滅菌產(chǎn)品系統(tǒng)持續(xù)有效達(dá)到規(guī)定產(chǎn)品SAL l評估：產(chǎn)品，包裝，過程和設(shè)備任何變化 l監(jiān)視產(chǎn)品生物負(fù)載，監(jiān)測參數(shù)（按ISO11737-1） l微生物數(shù)量和種類有明顯變化，評估對滅菌過程影響 l控制，監(jiān)視滅菌過程的儀器定期校準(zhǔn) l設(shè)備保養(yǎng)（計劃，

45、人員進(jìn)行培訓(xùn)）并進(jìn)行記錄 保持過程的有效性保持過程的有效性 整理整理pptppt 重新驗證重新驗證 l 設(shè)備驗證評審：應(yīng)每年評審IQ、 OQ 、PQ并確定隨后重新 驗證 l IQ評審大系統(tǒng)的設(shè)備，輔助系統(tǒng)，監(jiān)視和控制設(shè)備，通過 維護(hù)，保養(yǎng)設(shè)備未發(fā)生影響滅菌過程設(shè)備調(diào)整或明顯變化。 l對日常滅菌記錄通過統(tǒng)計技術(shù)對日常參數(shù)與確認(rèn)參數(shù)進(jìn)行比 較評審； l按規(guī)定文件化程序，在規(guī)定時間間隔對設(shè)備進(jìn)行滅菌過程重 新確認(rèn) lOQ一年來設(shè)備性能和工程進(jìn)行評審，未發(fā)生變化，證明原先 OQ結(jié)果有效 整理整理pptppt 實施OQ溫度測試，將每年再確認(rèn)數(shù)據(jù)與首次確認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比 較，再確認(rèn)數(shù)據(jù)之間相互比較 重新驗證證

46、明如已發(fā)生變化，必須重新進(jìn)行OQ驗證，如 滅菌過程達(dá)不到產(chǎn)品要求SAL時應(yīng)調(diào)查原因重新進(jìn)行并進(jìn)行 風(fēng)險評估，進(jìn)行MPQ和PPQ以重新確認(rèn)的SAL。 l預(yù)處理溫、濕度預(yù)處理溫、濕度 l滅菌柜溫度滅菌柜溫度 l通風(fēng)區(qū)（柜）溫度通風(fēng)區(qū)（柜）溫度 l 對于較大的多種滅菌產(chǎn)品通風(fēng)區(qū) 如無明顯變化可減少驗證范圍， 記錄應(yīng)說明理由 l 已確認(rèn)原先OQ結(jié)果仍有效 整理整理pptppt PQ，包括設(shè)備 IQ 狀態(tài)評審 設(shè)備OQ 狀態(tài)評審 證明： PCD生物負(fù)載滅菌抗力評估 l 供應(yīng)商 l 生產(chǎn)區(qū)域或工作區(qū)域 l 產(chǎn)品生物負(fù)載 l 滅菌過程是否在規(guī)范內(nèi)運(yùn)行 l 影響產(chǎn)品無菌狀態(tài)滅菌過程是否發(fā)生變化。證明影響無菌狀

47、態(tài)的滅菌過程 未發(fā)生變化 l 決定PQ如何落實：可用專業(yè)判斷的方法證明下次審核前無需進(jìn)行微生物 學(xué)鑒定 產(chǎn)品設(shè)計裝載方式 制造 生產(chǎn)區(qū)域 包裝材料，結(jié)構(gòu) 生產(chǎn)設(shè)備 均未發(fā)生 明顯變化 整理整理pptppt B1或PCD無菌失敗，確定是否有必要重新驗證 進(jìn)行微生物和物理重新驗證范圍，三個驗證方案： l 全驗證：包括PPQ和MPQ l 無需物理，微生物驗證 l 減少M(fèi)PQ/PPQ 整理整理pptppt l 全驗證：包括PPQ和MPQ 如產(chǎn)品/包裝設(shè)計產(chǎn)生一個最壞狀態(tài)條件，過程設(shè)計或 設(shè)備/服務(wù)的明確變化； l 無需物理，微生物驗證 產(chǎn)品、包裝、設(shè)備/服務(wù)和工藝無變動 柜室性能和工程技術(shù)合格 常規(guī)滅

48、菌工藝運(yùn)行可靠，可用專業(yè)判斷方式證明下次審 核前，無需進(jìn)行物理或微生物再驗證； l 減少M(fèi)PQ/PPQ 產(chǎn)品生物負(fù)載抗力與產(chǎn)品內(nèi)部PCD抗力持續(xù)相適應(yīng) 或提供自上次再鑒定以來沒有不利變化的證據(jù)減少M(fèi)PQ、 PPQ最低限度一般為一個包括被滅菌物品溫度和濕度測量 的短周期或半周期。 整理整理pptppt l建議至少每二年要進(jìn)行一次MPQ和裝載溫度和濕度測量 （MPQ/PPQ） l滅菌過程規(guī)范發(fā)生變化，重新驗證應(yīng)包括EO殘留極限確認(rèn) 上述：重要的是記錄決定合理性，并制定再驗證評審計劃 l至少每年一次滅菌過程是否需要重新驗證評價是十分重要 的，證明原先確認(rèn)有效。 l應(yīng)評估不合格對重新驗證有效性的影響，

49、記錄所作決定的 理由 整理整理pptppt 可能需要重新驗證，但不限于： l滅菌柜大修和變化（換：控制器，關(guān)鍵部件） l滅菌柜構(gòu)造變化或搬遷 l日常滅菌，原因不明無菌失敗 l產(chǎn)品變化 l包裝變化 l滅菌劑和/或其性能更改 變化的評估變化的評估 整理整理pptppt l產(chǎn)品滅菌過程或裝載方式變化 l裝載密度變化 l產(chǎn)品生物負(fù)載變化（數(shù)量和抗力的材料）應(yīng)重新證 明內(nèi)部和/或外部PCD合適性。 l重新評價變化后裝載和裝載方式適宜性進(jìn)行評價， 如有可能影響滅菌過程有效性變化，重新驗證考慮 這些變化。 整理整理pptppt 過程等效性評價：AAMI TIR 28(26) 包括： l 在已確認(rèn)的環(huán)氧乙烷滅

50、菌過程中增加新產(chǎn)品。 l 評估已確認(rèn)產(chǎn)品的變化 l 已確認(rèn)的過程轉(zhuǎn)移到不同場地或設(shè)備 l 評估滅菌過程等效性 l 過程等效性是證明同樣的已驗證的滅菌過程適 用于二臺或多臺設(shè)備的方法，不要求設(shè)備完全相同。 目的：為了盡量減少PQ循環(huán) 通過過程數(shù)據(jù)分析并結(jié)合微生物學(xué)評估，可以建立過程等效 等效評價等效評價 整理整理pptppt 無論設(shè)備安裝是位于同一場所或不同場所，都可以建立過程等效。 建立之前應(yīng)滿足： 至少在一個現(xiàn)有的系統(tǒng)內(nèi)實施了完整的滅菌過程確認(rèn)。 證明并記錄所有設(shè)備已按說明書要求安裝并根據(jù)相應(yīng)要求進(jìn)行了 IQ和OQ的運(yùn)行。 包括允許公差和過程各階段文件。 與候選設(shè)備和初始確認(rèn)設(shè)備有關(guān)聯(lián)的，已

51、確認(rèn)的公差相關(guān)過程包 括參數(shù)極限數(shù)據(jù)分析 過程等效準(zhǔn)則過程等效準(zhǔn)則 整理整理pptppt A A 等效性評估等效性評估 實施過程分析和評估，通過比較在各自的設(shè)備中運(yùn)行同樣的驗證過程獲 得的數(shù)據(jù)，建立一臺與另一臺設(shè)備等效性及微生物評估。 過程分析與評估： l預(yù)處理區(qū)與通風(fēng)區(qū)的評估： l除通風(fēng)區(qū)不提供濕氣，過程等效性準(zhǔn)則是相同的。 l比較評估每種環(huán)境下，裝載溫度和濕度分布，至少應(yīng)評估裝載內(nèi)溫濕度的 均勻性，以及這種均勻性與相應(yīng)的設(shè)備點和該區(qū)域記錄的控制范圍之間的 關(guān)系。若該臺設(shè)置使用的不同設(shè)定點，或不同的控制極限，可能無法說明 是等效的。 l如果性能數(shù)據(jù)分析得出：裝載滿足參數(shù)極限要求結(jié)論，過程等效

52、成立。 l產(chǎn)品溫度：EO暴露過程獲得溫度及其分布 l產(chǎn)品濕度處理結(jié)束時獲得的濕度及其分布 整理整理pptppt B B 過程參數(shù)過程參數(shù) l滅菌周期中選定時間點的柜內(nèi)濕度（處理開始/或結(jié)束）該 參數(shù)可直接測量或可依據(jù)蒸汽的注入引起壓力升高。 l滅菌周期中選定時間點的柜內(nèi)過程溫度，如（處理結(jié)束或 EO 駐留時間）。 l滅菌周期過程中EO保持期間選定，時間點的滅菌柜內(nèi)EO氣 體濃度（如測量）或氣體壓力升高或氣體重量。 整理整理pptppt 其他可以考慮參數(shù)包括： l滅菌周期選定時間的真空度（深度）和抽真空速率 l加濕的次數(shù)和蒸汽注入速率 lEO注入溫度和速率以及EO使用量（重量，濃度或壓力） l空

53、氣或氮氣注入速率 過程參數(shù)的分析是用來表明這些過程在滿足現(xiàn)有過 程參 數(shù)極限和任何附加的接受準(zhǔn)則的能力方面是否等效。 采用一種格式分析和匯編產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，以便用于將來 過 程等效性確定。 整理整理pptppt C C 微生物評估微生物評估 l微生物評估過程用一短周期或半周期，以證明在所有已 評估的設(shè)備內(nèi)該過程有能力提供規(guī)定的產(chǎn)品最小無菌保 證水平（SAL） l其他考慮因素： 滅菌場地，生產(chǎn)場地變化可能影響滅菌產(chǎn)品生物負(fù)載。 結(jié)果評估：將確定不同設(shè)備是否可以等同執(zhí)行。如果 不同設(shè)備是等效的，通過已實施試驗減少M(fèi)PQ的要求， 已被滿足，不需要進(jìn)一步驗證，否則實施完整的PQ。 整理整理pptppt l

54、包括：滅菌設(shè)備，生產(chǎn)過程，產(chǎn)品裝載和滅菌過程 變化的審核。 l目的：確定這些變化未影響等效性。 l審核：應(yīng)在變化產(chǎn)生前進(jìn)行，是變化控制過程的部分。 如果任何過程不能滿足定期的等效性 審核，應(yīng) 從清單中去除，進(jìn)行重新驗證。 等效性保持 整理整理pptppt 文件候選設(shè)備評估，記錄： 候選產(chǎn)品無菌屏障系統(tǒng)是適宜EO滅菌 是否有無菌限制因素需要注意： l阻礙EO，熱或濕氣穿透因素 l識別一個適合挑戰(zhàn)性 l候選產(chǎn)品的生物負(fù)載測試 l確定候選產(chǎn)品密度，能夠被已確認(rèn)的裝載結(jié)構(gòu)覆蓋 l評估 無菌屏障系統(tǒng)對產(chǎn)品生物負(fù)責(zé)的影響及EO的殘 留水平。 整理整理pptppt l候選設(shè)備與現(xiàn)滅菌設(shè)備等效的全部結(jié)論應(yīng)記錄； l包括設(shè)備完整描述、工藝過程、操作規(guī)范、校準(zhǔn)及維護(hù) 保養(yǎng)； l全部系統(tǒng)和評價過程參數(shù) l候選設(shè)備內(nèi)加工產(chǎn)品條件證據(jù) l候選設(shè)備與已確立能達(dá)到規(guī)定產(chǎn)品SAL設(shè)備等效性結(jié)論 整理整理pptppt 產(chǎn)品族：就確認(rèn)而言：是一個被證明是相似的或等效 的 產(chǎn)品集合，一般在MPQ時按產(chǎn)品的SAL分組在一起的產(chǎn) 品（使用同一EO滅菌過程）。 l EO產(chǎn)品族可以由相似產(chǎn)品的各種組合組成 l 產(chǎn)品族可由最壞狀態(tài)產(chǎn)品（主產(chǎn)品） l 整個產(chǎn)品族為滅菌過程有等同的挑戰(zhàn)性或代表產(chǎn) 品 PCD