共生菌與免疫的關(guān)系PPT課件

1、Vocabularyu SFB, Segmented filamentous bacteria 分節(jié)絲狀菌u polysaccharide A (PSA) 多聚糖 Au polysaccharide A (PSA)+ Bacteroides fragilis-產(chǎn)生多聚糖A的脆弱擬桿菌u Clostridium spp. clusters IV and XIVa，梭狀芽胞桿菌 IV and XIVau SCFA , short-chain fatty acid , 短鏈脂肪酸u REGIII, regenerating islet-derived protein 3 u ILC3s, group

2、 3 innate lymphoid cells ，第三組固有淋巴樣細(xì)胞u TSLP, thymic stromal lymphopoietin，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素u MALT /MIS, Mucosa-associated lymphoid tissue, 粘膜相關(guān)淋巴組織第1頁/共94頁第2頁/共94頁粘膜相關(guān)淋巴組織Mucosa-associated lymphoid tissue呼吸道，腸道，及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮呼吸道，腸道，及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無被膜淋巴組織，以及某些帶有生細(xì)胞下散在的無被膜淋巴組織，以及某些帶有生發(fā)中心的，器官化的淋巴組織，如扁桃體，

3、小腸發(fā)中心的，器官化的淋巴組織，如扁桃體，小腸的派氏集合淋巴結(jié)（的派氏集合淋巴結(jié)（Peyers patch)、闌尾等。、闌尾等。第3頁/共94頁粘膜相關(guān)淋巴組織Mucosa-associated lymphoid tissueMALT(MIS)是保護(hù)粘膜的是保護(hù)粘膜的特有免疫系統(tǒng)。雖然淋巴特有免疫系統(tǒng)。雖然淋巴樣組織或細(xì)胞分布在粘膜樣組織或細(xì)胞分布在粘膜的不同部位，卻有相似的的不同部位，卻有相似的結(jié)構(gòu)和功能。結(jié)構(gòu)和功能。MALT是體是體內(nèi)最大的淋巴器官系統(tǒng)，內(nèi)最大的淋巴器官系統(tǒng)，在成人在成人MALT的淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞占全身淋巴細(xì)胞總數(shù)的占全身淋巴細(xì)胞總數(shù)的3/4。第4頁/共94頁(1) 表面

4、積大: (2) 屏障薄且通透性強(qiáng) 皮膚 2 m2 (3) 常暴露在外源性物質(zhì)之下(食物, 花粉) 肺部 140 m2 (4) 腸道寄生大量共生菌（1014） 消化道 400 m2第5頁/共94頁Effector SiteInductive Site 器官化淋巴組織：-派氏集合淋巴結(jié)：小腸-孤立淋巴濾泡：小腸和大腸，直腸-腸系膜淋巴結(jié)：T細(xì)胞區(qū)和淋巴濾泡-闌尾 彌散淋巴細(xì)胞：-上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）-固有層淋巴細(xì)胞（LPL）GALT第6頁/共94頁 GALT Architecture 派氏集合淋巴結(jié)主要分布在小腸，類似結(jié)構(gòu)分布在闌尾與其余消化道和呼吸道部位。 Lamina Propria第7頁

5、/共94頁第8頁/共94頁接觸抗原的特點(diǎn)u系統(tǒng)免疫系統(tǒng) 主要是無菌環(huán)境，對微生物入侵發(fā)生強(qiáng)烈應(yīng)答。u粘膜免疫系統(tǒng) 常與外來抗原接觸 無害抗原：低應(yīng)答，免疫耐受 - 共生菌 (1 x 10 14) - 食物或其它無害抗原 有害抗原（病原體）： 有效免疫應(yīng)答第9頁/共94頁特有的攝取抗原方式-M細(xì)胞 (microfold cells)u基底面向內(nèi)折疊，形成口袋狀u口袋里包含有T細(xì)胞, B細(xì)胞, DC, 以及巨噬細(xì)胞u腔面的抗原由M細(xì)胞攝取，經(jīng)穿越細(xì)胞，轉(zhuǎn)運(yùn)到基底面，釋放到細(xì)胞外uAPCs 細(xì)胞攝取抗原并活化T細(xì)胞u或遷移至腸系膜淋巴結(jié)第10頁/共94頁 粘膜免疫抗原攝取特點(diǎn)粘膜免疫抗原攝取特點(diǎn)M細(xì)

6、胞缺乏微絨毛其表面無粘液覆蓋可直接與腸道抗原接觸也是某些病原體在GALT的入侵途徑（如沙門氏均屬，志賀氏桿菌）第11頁/共94頁腸道粘膜腸道粘膜M細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)抗原細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)抗原第12頁/共94頁DC跨越上皮屏障攝取抗原跨越上皮屏障攝取抗原第13頁/共94頁物理屏障功能1. 粘液層 杯狀細(xì)胞產(chǎn)生粘液，形成覆蓋在消化道上皮細(xì)胞的一個厚凝膠狀的粘液層，使腸道微生物難以接近腸上皮細(xì)胞 。 - 病原體被捕獲在粘液層中，隨蠕動或纖毛運(yùn)動而被排除。 - 粘液層還是分泌型IgA貯存庫。 第14頁/共94頁 物理屏障功能 2.上皮細(xì)胞屏障： 緊密連接 - 阻止病原體和大分子通過。 第15頁/共94頁 緊

7、密 連 接 第16頁/共94頁化學(xué)屏障功能-抗菌分子： （1）轉(zhuǎn)鐵蛋白 競爭性結(jié)合鐵，抑制細(xì)菌生長； （2）溶酶體酶 水解革蘭氏陽性細(xì)菌的細(xì)胞壁； （3）防御素（defension, ） 30-40個氨基酸肽，破壞細(xì)菌和真菌細(xì)胞膜，導(dǎo)致溶菌。u 為AMP（抗菌肽）的一種 u 共生菌持續(xù)刺激黏膜免疫系統(tǒng)，可誘生共生菌特異性Th1和Th17細(xì)胞，通過產(chǎn)生IL-22而促進(jìn)抗菌肽產(chǎn)生，限制共生菌穿越上皮屏障（見slide63: MIS對共生菌的低應(yīng)答）u固有淋巴樣細(xì)胞ILC3也可以產(chǎn)生IL-22。第17頁/共94頁生物屏障功能-共生菌u100 trillion（萬億） 種共生菌，表達(dá)的基因數(shù)至少為宿主

8、基因的十倍。生理作用：u提供酶參與食物消化；u吸收鈣、鎂、鐵等離子；降解毒素；u產(chǎn)生機(jī)體所需輔助因子（如維生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、葉酸和短鏈脂肪酸）；u參與免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能，并與免疫系統(tǒng)協(xié)同發(fā)揮作用 。 第18頁/共94頁菌群失調(diào)導(dǎo)致血性腹瀉菌群失調(diào)導(dǎo)致血性腹瀉第19頁/共94頁生物屏障功能-共生菌u100 trillion（萬億） 種共生菌，表達(dá)的基因數(shù)至少為宿主基因的十倍。生理作用：u提供酶參與食物消化；u吸收鈣、鎂、鐵等離子；降解毒素；u產(chǎn)生機(jī)體所需輔助因子（如維生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、葉酸和短鏈脂肪酸）；u參與免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能，并與免疫系統(tǒng)協(xié)同發(fā)

9、揮作用 。 第20頁/共94頁參與粘膜免疫的淋巴細(xì)胞u A型T細(xì)胞: 傳統(tǒng)的abT細(xì)胞，包括CD4+T 和 CD8+T細(xì)胞，主要分布在粘膜固有層。u B型T細(xì)胞: 主要分布于上皮，與不同配體結(jié)合（如MIC-A, MIC-B）。 - gdT細(xì)胞: CD8(aa) +，CD4-CD8- （少量） - abT細(xì)胞: CD8(aa)+ ， CD4-CD8-（少量）第21頁/共94頁上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）特征）特征u彌散在大、小腸粘膜上皮細(xì)胞間，約1個IEL/20個上皮細(xì)胞。u80% T細(xì)胞是CD8+T細(xì)胞。A型和B型IEL幾乎各占一半。uIEL的多樣性有限。u其增殖和產(chǎn)生CK能力較弱

10、， 防止有害炎癥。u B型IEL識別自身應(yīng)激抗原（MIC-A， MIC-B），誘導(dǎo)損傷上皮細(xì)胞凋亡。第22頁/共94頁上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的功能u為腸道第一防御線的免疫細(xì)胞u主要為胞毒活性，殺傷感染上皮細(xì)胞（A型IEL）u釋放細(xì)胞因子（IFN-g, TNF-a)，參與抗感染u調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的動態(tài)更新，維持粘膜屏障完整性（B型IEL）u免疫調(diào)節(jié)，參與口服耐受。 第23頁/共94頁固有層淋巴細(xì)胞（LPL）的特征uLPL彌散在腸粘膜固有層（粘膜上皮細(xì)胞和粘膜肌層之間的一層結(jié)締組織）中。u多數(shù)LPL為CD4 +T細(xì)胞（A型），包括(95% CD45RO+，Th1, Th2, Th17, Treg)。u其對絲裂

11、原或特異性抗原的增殖能力有限。uTh細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生IgA；Th17抵御胞外菌和真菌感染；Treg維持MIS對無害抗原的低應(yīng)答。uCD8+T細(xì)胞：殺傷活性，產(chǎn)生CK，參與炎癥反應(yīng)和抵御病原體感染。第24頁/共94頁持續(xù)生理性炎癥狀態(tài)持續(xù)生理性炎癥狀態(tài)對大量無害抗原產(chǎn)生持續(xù)性和限制性低應(yīng)答；而局部占優(yōu)勢的負(fù)調(diào)控機(jī)制（耐受型DC, Treg)可阻止粘膜免疫應(yīng)答失控。第25頁/共94頁黏膜固有免疫細(xì)胞u 黏膜上皮細(xì)胞：抗原提呈，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（促炎和免疫調(diào)節(jié)），分泌抗菌肽和溶菌酶。u 巨噬細(xì)胞：吞噬和殺傷，產(chǎn)生IL-10u 樹突狀細(xì)胞:抗原提呈和免疫耐受u 固有淋巴樣細(xì)胞(ILC):產(chǎn)生IL-

12、22誘生防御素（抗菌肽）第26頁/共94頁黏膜固有免疫細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞 （1）黏膜及淋巴組織內(nèi)的DC：u 黏膜下DC多為CD11b+CD8-并表達(dá)CCR6，靜止?fàn)顟B(tài)下，此類DC攝取抗原后可產(chǎn)生IL-10，從而防止T細(xì)胞致敏并分化為炎性T細(xì)胞。u 致病菌感染時，覆蓋Peryer集合淋巴結(jié)的FAE （follicle-associated epithelium）分泌CCL20（CCR6的配體）和CCL9（CCR1的配體)，可將DC募集至M細(xì)胞附近，后者將抗原轉(zhuǎn)遞給DC，裝載抗原的DC遷移至集合淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)，將抗原提呈給特異性T細(xì)胞。第27頁/共94頁28第28頁/共94頁29第29頁/共94頁黏

13、膜固有免疫細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞 （2）黏膜固有層DC：u多表達(dá)CD103, 其功能為：攝取抗原后即離開黏膜而遷移至系膜淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞，并獲得腸道歸巢能力；對炎性刺激低反應(yīng)，可產(chǎn)生IL-10、TGF-和視黃酸，促進(jìn)Foxp3+iTreg細(xì)胞產(chǎn)生；u來源于上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、視黃酸、TG F - 、 吲 哚 胺 雙 加 氧 酶 （ I D O ） 、 P G E 2 等 可 促 進(jìn)CD103+DC的抑炎效應(yīng)，從而參與維持腸道黏膜免疫系統(tǒng)對食物和共生菌等無害抗原的耐受 (見slid

14、e49)。第30頁/共94頁黏膜固有免疫細(xì)胞-固有淋巴樣細(xì)胞（ILC） u是來源于骨髓淋巴細(xì)胞前體、不表達(dá)特異抗原受體、具有固有免疫功能的淋巴細(xì)胞。u有3組ILC，其中第三組為淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞 (LTi)，主要分布于腸黏膜固有層，u其生物學(xué)特征：表達(dá)RORt和NKp44；可產(chǎn)生大量IL-22和IL-17A，其中IL-22在維持上皮組織穩(wěn)態(tài)、誘生防御素及抗枸櫞酸桿菌感染中起重要作用。 第31頁/共94頁共生菌VS免疫系統(tǒng)u 共生菌對免疫系統(tǒng)的影響共生菌對免疫系統(tǒng)的影響（關(guān)鍵詞：低，穩(wěn)關(guān)鍵詞：低，穩(wěn)）u MALT對共生菌的低應(yīng)答對共生菌的低應(yīng)答（ 關(guān)鍵詞：低，否）關(guān)鍵詞：低，否）第32頁/共94頁

15、Regulation of the Immune System by the Resident Intestinal BacteriaGastroenterology 2014;146:14771488Nobuhiko KamadaGabriel NezRole of the gut microbiota in immunity and inflammatory diseaseNATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 13 | MAY 2013 | 321 第33頁/共94頁Technical approach to characterizing both the

16、composition and function of the gut microbiome.第34頁/共94頁第35頁/共94頁共生菌分類u Proteobacteria(變形菌門)： -變形菌：腸桿菌科(Enterobacteraceae) ； -變形菌：螺桿菌屬 (Helicobacter)；u Firmicutes(厚壁菌門)：u 芽孢桿菌綱：腸球菌屬(Enterococcus) 、乳桿菌屬(Lactobacillus) 和鏈球菌屬(Streptococcus) ；-NKp46+ILCu 梭菌綱：梭菌屬(Clostridium) , Clostridium spp. clusters

17、IV and XIVa -Treg；u Bacteroidetes(擬桿菌門)：擬桿菌屬(Bacteroides), polysaccharide A (PSA)+ Bacteroides fragilis -Tregu Segmented filamentous bacteria (SFB) -Th17u Fusobacria(梭桿菌門)：梭桿菌屬(Fusobacterium)*2011-2014熱門；u Actinobacteria(放線菌門)： 雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)-Tr1； 第36頁/共94頁Specific microbiota induces develop

18、ment of T cellsIntestine T cellsTh17Foxp3+TregSpecific microbiotaSegmented filamentousbacteria (SFB)Bacteroides fragilis Clostridiumspp. clusters IV and XIVaSignaling pathway TLR2-dependentTLR-independentLocation Small intestineLarge intestine colon?第37頁/共94頁The gut microbiota-mediated development o

19、f the intestinal immune system第38頁/共94頁 1.參與免疫系統(tǒng)發(fā)育u無菌小鼠特征 -外周淋巴器官（包括黏膜免疫器官）體積縮小、缺乏生發(fā)中心；-血清免疫球蛋白水平降低，所有類型的免疫應(yīng)答均減弱（尤其是Th1和Th17細(xì)胞應(yīng)答）；-腸道Peyer集合淋巴結(jié)發(fā)育受阻，孤立淋巴濾泡缺如，固有層和上皮內(nèi)T細(xì)胞數(shù)明顯減少, -分泌IgA的漿細(xì)胞減少；某些調(diào)節(jié)局部免疫的介質(zhì)（如抗菌肽、IL-7、IL-25、IL-33和TSLP）產(chǎn)生缺陷 第39頁/共94頁第40頁/共94頁第41頁/共94頁DCTh1IFN-g gT T細(xì)胞分化細(xì)胞分化Th2Th17TregIL-4 IL-

20、5 IL-13IL-17A IL-17F IL-22IL-10 TGF- IL-35免疫耐受免疫耐受IL-12IL-4IL-6+TGF-IL-2+ TGF-胞內(nèi)病原感染胞內(nèi)病原感染寄生蟲感染寄生蟲感染胞外病原以及真菌感染胞外病原以及真菌感染第42頁/共94頁 2. 參與固有免疫（1）參與維持上皮細(xì)胞正常屏障功能：u共生菌直接作用于上皮細(xì)胞，控制其增殖并調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的緊密連接，促進(jìn)上皮屏障完整性。u共生菌可促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏液，形成黏液層屏障。（2）干擾病原體入侵：u共生菌可與病原體競爭營養(yǎng)和定居空間，并可產(chǎn)生抗菌肽殺傷病原菌，u或直接抑制病原體刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生的促炎信號，后者為病原體入侵所必需

21、。 第43頁/共94頁The gut microbiota-mediated development of the intestinal immune system第44頁/共94頁 3. 參與適應(yīng)性免疫共生菌不同組分誘導(dǎo)特定的免疫細(xì)胞亞群分化 u共生菌脆弱類桿菌的多糖（polysaccharide A, PSA）可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化；u分節(jié)絲狀菌（SFB）可刺激Th1、Th17分化，若共生菌中缺失這種菌，則如同無菌動物；u共生菌DNA可通過TLR9促進(jìn)Th17細(xì)胞分化第45頁/共94頁Segmented filamentous bacteria (SFB) in the terminal

22、ileum of an 8-week old Taconic B6 mouse第46頁/共94頁The gut microbiota-mediated development of the intestinal immune system第47頁/共94頁 4.維持黏膜局部免疫平衡 （1）共生菌調(diào)控黏膜局部DC功能狀態(tài)：u 靜止?fàn)顟B(tài)下，共生菌可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TSLP、TGF-和PGE2，抑制DC, 并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生，使腸黏膜微環(huán)境呈現(xiàn)免疫負(fù)調(diào)節(jié)狀態(tài)，從而對無害抗原不應(yīng)答或低應(yīng)答（見slide 31)。u一旦病原體入侵，黏膜DC通過PRR識別病原體PAMP或受炎性因子刺激而被

23、激活，從而有效啟動針對病原體的免疫應(yīng)答。第48頁/共94頁 4.維持黏膜局部免疫平衡 （2）共生菌誘導(dǎo)“生理性炎癥”：u即在無感染情況下，腸道黏膜含大量效應(yīng)淋巴細(xì)胞及慢性炎癥相關(guān)的白細(xì)胞。u 機(jī)制：共生菌（及其產(chǎn)物）與黏膜免疫系統(tǒng)密切接觸并持續(xù)刺激，導(dǎo)致大量Th17細(xì)胞、Th1細(xì)胞和分泌IgA的漿細(xì)胞存在；上述效應(yīng)細(xì)胞受共生菌誘生的Treg細(xì)胞嚴(yán)密控制，維持一種“活化-靜止”及不完全應(yīng)答的平衡，呈現(xiàn)低度慢性炎癥 。u意義：保證黏膜免疫系統(tǒng)高度戒備共生菌的潛在威脅，并及時對入侵的病原體產(chǎn)生有效的保護(hù)性應(yīng)答。 第49頁/共94頁The gut microbiota-mediated develop

24、ment of the intestinal immune system第50頁/共94頁共生菌下調(diào)粘膜免疫應(yīng)答共生菌下調(diào)粘膜免疫應(yīng)答u 共生菌存在下，腸上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生共生菌存在下，腸上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TGF-b b, IL-10，抑制抑制DC成熟，并誘導(dǎo)成熟，并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞細(xì)胞；u 共生菌抑制病原體誘導(dǎo)上皮細(xì)胞共生菌抑制病原體誘導(dǎo)上皮細(xì)胞NF-k kB活化?；罨?核核因子因子NF-B與與其抑制物其抑制物IB結(jié)結(jié)合而存在于合而存在于細(xì)細(xì)胞胞漿漿，細(xì)細(xì)胞胞受刺激（如受刺激（如LPS）后，）后，IKK激酶活化，使激酶活化，使IB磷酸化，泛磷酸化，泛素化被降解，素化被降解，NF-B

25、釋釋放入核，放入核，與與其其靶靶基因基因結(jié)結(jié)合合并并促促進(jìn)進(jìn)基基因表因表達(dá)達(dá) 。 共生菌抑炎作用的共生菌抑炎作用的機(jī)制：機(jī)制：通通過過活化核受體活化核受體PPAR而促而促進(jìn)進(jìn)NF-B出核；或抑制出核；或抑制IB降解，使降解，使NF-B滯滯留于胞留于胞漿漿而不而不能入核能入核發(fā)揮發(fā)揮作用作用 。第51頁/共94頁腸道黏膜腸道黏膜DC耐受共生菌但對致病菌產(chǎn)生應(yīng)答耐受共生菌但對致病菌產(chǎn)生應(yīng)答第52頁/共94頁共生菌抑制病原體誘導(dǎo)上皮細(xì)胞共生菌抑制病原體誘導(dǎo)上皮細(xì)胞NF-kB活化活化第53頁/共94頁 5. 下調(diào)腸道炎癥應(yīng)答u正常情況下，核因子NF-B與其抑制物IB結(jié)合而存在于細(xì)胞漿，細(xì)胞受刺激（如L

26、PS）后，IKK激酶活化，使IB磷酸化，泛素化被降解，NF-B釋放入核，與其靶基因結(jié)合并促進(jìn)基因表達(dá) 。u共生菌抑炎作用的機(jī)制為：通過活化核受體PPAR而促進(jìn)NF-B出核；或抑制IB降解，使NF-B滯留于胞漿而不能入核發(fā)揮作用 。第54頁/共94頁The gut microbiota-mediated development of the intestinal immune system第55頁/共94頁Direct and indirect resistance of the microbiota to colonization by enteric pathogens.第56頁/共94頁

27、IL-22的作用IL22可由TH1,Th17產(chǎn)生， 也可由RORrt+ILC3產(chǎn)生，可刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生防御素REGIII。57第57頁/共94頁共生菌VS免疫系統(tǒng)u 共生菌對免疫系統(tǒng)的影響共生菌對免疫系統(tǒng)的影響u MALT對共生菌的低應(yīng)答對共生菌的低應(yīng)答第58頁/共94頁1.共生菌侵襲能力低下-忽視 u共生菌不產(chǎn)生可介導(dǎo)穿透黏液層與完整上皮屏障并侵入機(jī)體的毒力因子；u可識別共生菌PAMP的PRR分布于黏膜上皮細(xì)胞胞內(nèi)（如NLR）及基底膜面(如TLR5)，腸腔面僅低表達(dá)；u少量共生菌即使跨越黏膜屏障，但由于缺少毒力因子，不能抵抗吞噬細(xì)胞攝取和殺傷，被快速殺滅。 第59頁/共94頁 粘膜上皮腸腔面

28、不表達(dá)PRR，而僅在上皮細(xì)胞內(nèi)體、胞漿內(nèi)及其基底面表達(dá)PRR。故MIS忽視共生菌；而侵襲力強(qiáng)的病原體則可被相應(yīng)的PRR識別。MIS忽視共生菌忽視共生菌第60頁/共94頁2. MALT使系統(tǒng)免疫系統(tǒng)與共生菌隔絕 u由于腸道黏膜屏障、黏液屏障及黏膜免疫系統(tǒng)將共生菌（及其產(chǎn)物）與系統(tǒng)免疫次級淋巴器官隔絕，從而使系統(tǒng)免疫忽視共生菌而無應(yīng)答。u共生菌一旦通過損傷的黏膜屏障進(jìn)入機(jī)體，則可誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答。 第61頁/共94頁3. 黏膜免疫系統(tǒng)對共生菌應(yīng)答能力低下 u共生菌持續(xù)刺激黏膜免疫系統(tǒng)，可誘生共生菌特異性Th1和Th17細(xì)胞，通過產(chǎn)生IL-22而促進(jìn)抗菌肽產(chǎn)生，限制共生菌穿越上皮屏障(見slide

29、 18:黏膜免疫 化學(xué)屏障功能-防御素)；u黏膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生高水平抗共生菌IgA抗體，可限制共生菌黏附及定居，并阻止其穿越上皮屏障；u共生菌可刺激腸上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞組成性產(chǎn)生TGF-、TSLP和PGE2，維持局部DC處于不成熟狀態(tài)，并誘生Treg細(xì)胞，繼而限制共生菌穿越上皮屏障，并阻止共生菌特異性Th1和Th17效應(yīng)細(xì)胞的致炎作用。 第62頁/共94頁The gut microbiota-mediated development of the intestinal immune system第63頁/共94頁第64頁/共94頁 共生菌可被IgA與粘液和粘膜屏障滯留在腸腔；其侵襲能力弱。病原體

30、有毒力因子(粘附分子, 毒素)，故有很強(qiáng)的侵襲性。 粘膜屏障和粘膜屏障和IgA滯留共生菌在腸腔滯留共生菌在腸腔第65頁/共94頁第66頁/共94頁Multiple firewalls limit immune responses against resident intestinal bacteria.第67頁/共94頁Regulation of the resident intestinal bacteria by the immune system第68頁/共94頁u李蘭娟（Lanjuan Li）中國工程院院士、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任u “我們使用宏基因組學(xué)和宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)

31、工具，來闡明微生物在肝病進(jìn)程中的作用，構(gòu)建肝病進(jìn)程中的微生物互作網(wǎng)絡(luò)。這些研究可以幫助我們提出新策略，對肝硬化等疾病進(jìn)行診斷、治療和預(yù)防。u 今年我們希望闡明抗生素和益生素（probiotic）對肝臟的影響。我們已經(jīng)跟進(jìn)了八十名肝硬化患者半年時間，以闡明益生素（乳果糖等）對疾病進(jìn)程的影響和作用機(jī)制。為了研究患者腸道微生物組的改變，我們還跟蹤了四十名肝功能衰竭患者的情況，每周進(jìn)行樣本收集，現(xiàn)在已經(jīng)持續(xù)了一個月。我們希望找到可以治療肝病的新益生素。u 在新的一年里，我還希望為我的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造更多的機(jī)會，與其他國家的人進(jìn)行交流和協(xié)作?！?第69頁/共94頁u Wang J, Li F, Sun R, G

32、ao X, Wei H, Li LJ, Tian Z. Bacterial colonization dampens influenza-mediated acute lung injury via induction of M2 alveolar macrophages. Nat Commun. 2013;4:2106. uLv LX, Li YD, Hu XJ, Shi HY, Li LJ. Whole-genome sequence assembly of Pediococcus pentosaceus LI05 (CGMCC 7049) from the human gastroint

33、estinal tract and comparative analysis with representative sequences from three food-borne strains. Gut Pathog. 2014 Aug 30;6:36 第70頁/共94頁SFB（Segmented filamentous bacteria，分節(jié)絲狀菌）uSegmented Filamentous Bacteria Antigens Presented by Intestinal Dendritic Cells Drive Mucosal Th17 Cell DifferentiationI

34、mmunity，2014；uInduction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteriaCell，2009；uThe Key Role of Segmented Filamentous Bacteria in the Coordinated Maturation of Gut Helper T Cell ResponsesImmunity，2009；第71頁/共94頁 擬桿菌屬(Bacteroides) uStat3 Activation in Murine Colitis Induced by Enterotoxig

35、enic Bacteroides fragilisInflamm Bowel Dis，2014；uEnterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)-mediated colitis in Min (Apc+_-) mice_ a human commensal-based murine model of colon carcinogenesis.Cell Cycle. 2010；uA human colonic commensal (ETBF)promotes colon tumorigenesis via activation of T helper t

36、ype 17 T cell responsesNature Med，2009；第72頁/共94頁Microbes and Inflammation in Colorectal（ CancerCancer Immunol Res-2013）第73頁/共94頁共生菌與疾病u機(jī)體對共生菌應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制異常機(jī)體對共生菌應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制異常 u 共生菌在體內(nèi)異位存在共生菌在體內(nèi)異位存在 u共生菌的組成譜共生菌的組成譜 第74頁/共94頁1.機(jī)體對共生菌應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制異常 u如IL-10和TGF-b b缺陷，則共生菌可激發(fā)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，并介導(dǎo)黏膜部位強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，微環(huán)境產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子（如IL-23、

37、TNF-a a、IL-12等），從而引發(fā)腸道炎性疾?。ㄈ鏑rohns?。?。 第75頁/共94頁2.共生菌在體內(nèi)異位存在 u黏膜屏障受損（如腸上皮完整性遭破壞）時（創(chuàng)傷、感染、內(nèi)毒素性休克、重癥肝炎等）， 大量正常無害的共生菌（如大腸桿菌）跨越上皮屏障而進(jìn)入血流，可引起致命性全身感染，并激發(fā)系統(tǒng)免疫應(yīng)答。 第76頁/共94頁3.共生菌的組成譜-與糖尿病u高能量飲食可改變腸道共生菌組成，并導(dǎo)致糖尿病發(fā)生，u其機(jī)制：共生菌組成譜改變（擬桿菌減少；壁厚菌增加），可選擇性增加雙歧桿菌，使革蘭陰性菌/陽性菌比例及循環(huán)LPS水平增高，誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，引起糖耐量降低和胰島素抵抗。u反之，低能量飲食可恢復(fù)擬桿菌/壁厚菌比例，使肥胖鼠體重減輕。 第77頁/共94頁3.共生菌的組成譜-