新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)

1、 k+,cl-channel currentspumpexchangerk+ca2+na+na+ca2+100msoutside0mvna+insidemembrance-85mv01234 藥物口服給藥胃腸道吸收血液代謝物分布代謝消除組織血漿蛋白排泄非腸道給藥 藥物受體藥物受體復(fù)合物受體構(gòu)象改變藥理效應(yīng)生長(zhǎng)因子和受體生長(zhǎng)因子和受體 從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。enzoh轉(zhuǎn)肽酶+nsocoohrconhnscoohrconhhooenz nhhnnhhnnhhnnhhnnhooooooooch2nhnch2hhhhhhhhch2c ooch2och2ch2ch2ch2nh3ch2ch2ch2ch2nhc

2、 nhnh3ch2sch2c oo組氨酸 谷氨酸 酪氨酸 賴氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天門東氨酸 cooch2ch2nhc2h5c2h5rvvvd+-e：靜電引力（離子鍵）d：偶極相互作用力v：分子間引力eohohohoh1.45nm1.45nm0.72nmohohz-己烯雌酚e-己烯雌酚雌二醇有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如d-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比l-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物

3、需要通過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖12-8中d-（-）腎上腺素通過下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而l-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。陰離子部位受體平面區(qū)陰離子部位受體未接觸部位平面區(qū)cnhhohohhohcnhhohohohh有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（zacopride）是通過拮抗5-ht3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（r）-異構(gòu)體為5-ht3受體的拮抗劑，而（s）-異構(gòu)體則為5-ht3受體的激動(dòng)劑。 clh2nonhonnnshooo(r)-zacopride(s)-(-)-etozoline除了藥物受體對(duì)藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。胃腸道對(duì)d-葡萄糖，l-氨基酸，l-甲氨蝶呤和l（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝