糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)疾病的合理應(yīng)用天津市胸科醫(yī)院 林燕萍 腎上腺皮質(zhì)分泌的激素根據(jù)生理功能可分為糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和氮皮質(zhì)激素三類。其中糖皮質(zhì)激素由腎上腺的束狀帶分泌，其主要藥理作用有抗炎癥、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗纖維化、抗毒素及抗休克、對(duì)代謝和血液系統(tǒng)的影響以及其他方面如對(duì)中樞神經(jīng)的興奮作用等。 一、糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制 （一）糖皮質(zhì)激素的藥理作用 1. 抗炎作用：糖皮質(zhì)激素分為無(wú)氟激素和含氟的激素兩類。如（ ppt6 ）圖表所示，在無(wú)氟激素當(dāng)中，抗炎強(qiáng)度較弱的是短效的氫化可的松，較強(qiáng)的是中效的甲潑尼龍；在含氟激素中，以長(zhǎng)效的地塞米松抗炎活性和抗炎強(qiáng)度最強(qiáng)。 2 水鈉潴留作用：在

2、一部分糖皮質(zhì)激素中有鹽皮質(zhì)激素的活性，鹽皮質(zhì)激素的活性還現(xiàn)在有水鈉潴留的副作用。如（ ppt7 ）圖表所示，氫化可的松、強(qiáng)的松鹽皮質(zhì)激素活性較強(qiáng)。因此，對(duì)于有高血壓心功能不全的病人，在應(yīng)用氫化可的松、強(qiáng)的松時(shí)，一定要注意其鹽皮質(zhì)激素活性的一面。 3 激素受體親和力：激素的抗炎作用是通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的受體而合成出相關(guān)的抗炎蛋白質(zhì)來(lái)達(dá)到的。（ ppt8 ）圖表顯示的是用胎兒肺細(xì)胞來(lái)研究不同激素其與激素受體親和力的強(qiáng)度的比較。由圖表可見，在所有的激素當(dāng)中以甲潑尼龍受體親和力最強(qiáng)，受體的親和力越高，和激素結(jié)合的越緊密，在臨床上體現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎活性。 （二）激素的藥代動(dòng)力學(xué) 激素的半衰期包括血漿半衰期和生

3、物半衰期。由于激素的作用要通過(guò)細(xì)胞合成相關(guān)蛋白質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)，所以生物半衰期是反映激素作用時(shí)間的。但血漿半衰期的長(zhǎng)短與其在體內(nèi)循環(huán)中暴露的時(shí)間是一致的，血漿暴露時(shí)間長(zhǎng) ，造成全身副反應(yīng)的就會(huì)就越大。所以，相比而言甲潑尼龍比長(zhǎng)效激素如地塞米松的副作用發(fā)生機(jī)會(huì)要少。同時(shí)我們可以看到，由于氫化可的松的生物半衰期比較短 ，所以要達(dá)到相同的作用效果，其使用頻率必然要增大。這也就必然會(huì)導(dǎo)致其副作用發(fā)生機(jī)會(huì)大大增加。特別是其本身就有很強(qiáng)的水鈉潴留作用 ，這勢(shì)必造成其在通過(guò)抗炎作用降低血管通透性而減輕水腫的同時(shí) ，也會(huì)由于水鈉潴留作用而增加水腫的發(fā)生。 （三）激素 HPA 軸的抑制作用 （ ppt10 ）圖表顯示的

4、是糖皮質(zhì)激素 HPA 軸的抑制作用比較。氫化可的松對(duì)下丘腦 HPA 軸的抑制強(qiáng)度最低， HPA 軸抑制天數(shù)也最短；長(zhǎng)效的地塞米松無(wú)論是抑制強(qiáng)度和抑制天數(shù)都是最強(qiáng)的。因此，在臨床上，要充分考慮地塞米松這一類長(zhǎng)效激素對(duì) HPA 軸的抑制。 二、激素在呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用 （一）糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制：（ ppt12 ）圖表顯示的是糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制，從圖表中可以看到，糖皮質(zhì)激素的抗炎作用不僅作用在炎癥細(xì)胞，還作用在結(jié)構(gòu)細(xì)胞。糖皮質(zhì)激素可以抑制嗜酸性細(xì)胞、 T- 淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，無(wú)論是從對(duì)于細(xì)胞的凋亡、減少、細(xì)胞因子的釋放和激活，都有著很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激

5、素對(duì)結(jié)構(gòu)細(xì)胞的影響主要表現(xiàn)在對(duì)于上皮細(xì)胞、炎癥因子介質(zhì)的抑制，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲漏、減輕水腫；可以上調(diào)氣道平滑肌的 b 2 受體，和 b 2 受體興奮劑緊密的結(jié)合，發(fā)揮、解除氣道平滑肌痙攣；同時(shí)，激素還可以抑制腺體的分泌，減少痰液的滲出。 （二）呼吸系統(tǒng)疾病糖皮質(zhì)激素的使用原則 1.短期治療：治療時(shí)間 <10 天；無(wú)激素依賴可突然停藥；常用劑量 0.5-1mg/kg/d ， 1 次 / 早。 2.緊急治療：時(shí)機(jī)不要太晚；劑量不要太低；時(shí)限不要太長(zhǎng)；選擇起效快，抗炎作用強(qiáng)，半衰期較短的激素。 3.長(zhǎng)期治療：選用生物半衰期短的激素；采用每清晨 1 次或隔天療法；減少到最佳、最小維持劑量。

6、4.藥物選擇：選擇肺泡上皮襯液中的分布容積大，濃度高，滯留時(shí)間長(zhǎng)的激素如甲潑尼龍；選擇抗炎性強(qiáng)、水鈉潴留小的激素；注意藥物配伍禁忌。 （三）激素治療呼吸疾病的應(yīng)用范圍 為了進(jìn)一步的加強(qiáng)激素類的藥物的臨床應(yīng)用管理，更好的在臨床合理用藥， 2011 年衛(wèi)生部制訂了糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。臨床上，將糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)中疾病的應(yīng)用范圍可概括為：支氣管哮喘、慢阻肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、以結(jié)節(jié)病為代表的肉芽腫性疾病、 Wegener 肉芽腫為代表的肺血管炎、理化因素所致肺部疾病、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、粟粒型肺結(jié)核以及多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎以及肺孢子菌肺炎。 三、呼吸系統(tǒng)疾

7、病激素用藥方法及原則 （一）支氣管哮喘 氣道的炎癥應(yīng)該是哮喘發(fā)病的核心因素。由于存在的氣道的慢性炎癥造成黏液的分泌增多、黏膜的水腫和血漿的滲漏，引起可逆性的氣流受限以及氣道的高反應(yīng)，進(jìn)一步的造成肺功能的受損，出現(xiàn)典型的哮喘的癥狀。但哮喘的炎癥是變態(tài)反應(yīng)性炎癥，是以嗜酸性細(xì)胞為主的一系列的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主，不是感染性炎癥，因此，抗菌藥物治療無(wú)效，應(yīng)該給予吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療。 糖皮質(zhì)激素治療哮喘的給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用。非應(yīng)急治療時(shí)吸入給藥為首選途徑。 霧化吸入的糖皮質(zhì)激素藥物能直接進(jìn)入支氣管和肺部，較少了全身藥物得用量，并且無(wú)需特殊吸入技巧，能迅速發(fā)揮作用，副作用小，使用安全

8、可靠。 吸入型糖皮質(zhì)激素是哮喘長(zhǎng)期治療的首選藥物，應(yīng)長(zhǎng)期規(guī)律使用。布地奈德是唯一被 FDA 批準(zhǔn)的霧化用吸入糖皮質(zhì)激素。 地塞米松及其它激素類藥物由于經(jīng)呼吸道局部霧化吸入時(shí)，產(chǎn)生的霧化顆粒較大，達(dá)不到 3 - 5 m 的有效顆粒，藥物只能沉積在大氣道；同時(shí)，由于其結(jié)構(gòu)中無(wú)親脂性基團(tuán)，與糖皮質(zhì)激素受體的親和力較低，局部抗炎作用弱，水溶性較大，與氣道黏膜組織結(jié)合較少，肺內(nèi)沉積率低，很難產(chǎn)生療效。 1 慢性持續(xù)哮喘：絕大多數(shù)慢性持續(xù)哮喘患者吸入小劑量糖皮質(zhì)激素即可較好地控制。一般中重度持續(xù)哮喘可選用吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效 2- 受體激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑。當(dāng)哮喘控制并維持至少 3 個(gè)月后，逐步減量直至達(dá)到吸

9、入糖皮質(zhì)激素的最小有效劑量。在哮喘控制不理想時(shí)需及時(shí)評(píng)估，上調(diào)治療。癥狀急性惡化，可將吸入糖皮質(zhì)激素增加 4 倍，連續(xù)應(yīng)用 7-14 天。 2 哮喘輕中度急性發(fā)作：可口服糖皮質(zhì)激素。參考劑量為：潑尼松或潑尼松龍 20 40mg/d ， 5 7 天，癥狀緩解后逐漸減量至停用，可根據(jù)病情的嚴(yán)重度適當(dāng)調(diào)整劑量和療程，也可以霧化吸入布地奈德混懸液 2 4mg/d 治療。 3 嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作：靜脈及時(shí)給予琥珀酸氫化可的松（ 200 1000mg/d ）或甲潑尼龍（ 40 160mg/d ），無(wú)激素依賴傾向者可在短期內(nèi)停藥，有依賴傾向者可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后逐漸減量。對(duì)未控制和急性加重的難治

10、性哮喘患者 , 可先給予較大劑量的激素控制癥狀 , 再逐漸減少劑量 , 用最低劑量維持治療。 此外，應(yīng)同時(shí)給予大劑量吸入型糖皮質(zhì)激素，以減少口服激素維持劑量。（二）慢性阻塞性肺疾?。?COPD ） COPD 其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。吸煙和其它有害顆粒的吸入，如生物燃料所致的肺部炎癥，是發(fā)生 COPD 的重要原因，這一慢性炎癥反應(yīng)誘發(fā)肺實(shí)質(zhì)的破壞，損傷正常的修復(fù)和防御機(jī)制。如（ ppt26 、 27 ）圖片所示， COPD 的顯著特點(diǎn)是炎癥遍布肺臟的大小氣道、肺的實(shí)質(zhì)和肺的小血管，同時(shí)氣道和肺部的炎癥反應(yīng)還可以溢出，產(chǎn)

11、生全身的炎癥效應(yīng)。 1 COPD 治療原則：根據(jù)分期和嚴(yán)重度分級(jí)確定治療方案。 （ 1 ） COPD 穩(wěn)定期：包括患者教育與管理、避免危險(xiǎn)因素、支氣管舒張劑及吸入型糖皮質(zhì)激素等藥物治療，以及氧療、康復(fù)治療等。 （ 2 ） COPD 急性加重期院外治療：首先確定 COPD 急性加重的原因和嚴(yán)重性評(píng)價(jià)。除支氣管舒張劑外可考慮口服糖皮質(zhì)激素。 （ 3 ） COPD 急性加重期住院治療：控制性氧療、抗感染、支氣管舒張劑、全身用糖皮質(zhì)激素及呼吸支持療法等。 2 COPD 的激素治療 （ 1 ）吸入型糖皮質(zhì)激素適用于 COPD 穩(wěn)定期 1 秒用力呼氣容積（ FEV1 ） < 50 預(yù)計(jì)值 ( 級(jí)和級(jí)

12、 COPD) 并且有臨床癥狀者和反復(fù)急性加重的 COPD 患者。 （ 2 ）部分 COPD 急性加重期患者可選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 2 - 受體激動(dòng)劑霧化吸入，比單用吸入型糖皮質(zhì)激素效果更好。 （ 3 ）全身用糖皮質(zhì)激素對(duì) COPD 急性加重期治療有益。 COPD 加重期住院患者。 （三）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 (IIP) 是一組原因不明的、以肺間質(zhì)炎癥和纖維化為主要表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。如（ ppt30 ）圖片所示， IIP 可分為特發(fā)性肺纖維化 (IPF/UIP) 、 非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP) 、隱源性機(jī)化性肺炎 (COP) 等 7 種類型。 7 種類型的 IIP 對(duì)激素治療

13、的療效反應(yīng)和預(yù)后差別很大。目前認(rèn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果較好的 IIP 類型有 COP 及 NSIP 等，而大部分 IPF 對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不理想。 1 IPF （特發(fā)性肺纖維化）：目前對(duì) IPF 尚無(wú)確實(shí)、有效的治療方法。對(duì)病理確診的典型 IPF 以及高分辨胸部 CT （ HRCT ）顯示以蜂窩樣改變?yōu)橹饕∽兊牡湫?IPF ，糖皮質(zhì)激素治療基本無(wú)效，不主張使用。對(duì) IPF 炎性滲出早期患者可考慮糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。 IPF 急性加重期應(yīng)予以積極的糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)部分 IPF 可考慮較低劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松 0.5 mg kg d ）聯(lián)合 N- 乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治療

14、4 8 周評(píng)估療效，若無(wú)效或病情惡化應(yīng)停止治療，若有效則逐漸減至維持劑量 7.5-10 mg/d ，治療至少維持 6 個(gè)月 -1 年。但上述劑量與療程尚無(wú)充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 2 NSIP （非特異性間質(zhì)性肺炎）：最近認(rèn)為 NSIP 可能與其他 IIP 混合存在。病理學(xué)將 NSIP 分為細(xì)胞型、混合型及纖維化型。細(xì)胞型及混合型 NSIP 對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果滿意，而纖維化型療效較差。部分患者可能需要糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。 3 COP （隱源性機(jī)化性肺炎）：大部分 COP 患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果良好。少數(shù) COP 可急性發(fā)病，可在癥狀出現(xiàn)后短期內(nèi)因急性呼吸衰竭而死亡。嚴(yán)重病例或復(fù)發(fā)患者

15、可能需要較高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑。 4 AIP （急性間質(zhì)性肺炎）：大部分 AIP 患者糖皮質(zhì)激素治療效果差。對(duì)早期 AIP 糖皮質(zhì)激素沖擊治療可能有效。 5 DIP （脫屑性間質(zhì)性肺炎）： 由于 DIP 有明顯的肺功能損傷及病情進(jìn)展較快，一般可能需要糖皮質(zhì)激素治療，部分患者可能需要聯(lián)合免疫抑制劑。 6 RBILD （呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。禾瞧べ|(zhì)激素治療效果尚不清楚。有報(bào)道認(rèn)為戒煙后病情無(wú)改善或病情繼續(xù)惡化者可選用糖皮質(zhì)激素治療，使部分患者病情改善。 7 LIP （淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎）： 對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)存在個(gè)體差異，部分患者療效較好，但有些患者療效欠佳，可在數(shù)月

16、內(nèi)死于疾病進(jìn)展或肺部感染等。 （四）肉芽腫性疾病 - 結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種原因不明、以非干酪性壞死肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，臨床上 90% 以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，淺表淋巴結(jié)、肝、脾、腎、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等幾乎全身每個(gè)器官均可受累。 1 結(jié)節(jié)病首選糖皮質(zhì)激素治療。適應(yīng)證為：明顯呼吸道癥狀（如咳嗽、氣短、胸痛），或病情進(jìn)展的期以及期患者；胸部影像學(xué)進(jìn)行性惡化或伴進(jìn)行性肺功能損害者；侵及肺外器官，如心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，或伴視力損害的眼部受累，或持續(xù)性高鈣血癥。 2 如已經(jīng)存在晚期肺纖維化，其治療重點(diǎn)應(yīng)加強(qiáng)支持治療和對(duì)癥處理。如有指征可考慮行肺移植

17、術(shù)。 （五）肺血管炎 Wegener 肉芽腫 首選環(huán)磷酰胺： 2mg/kg/d ，病情緩解后逐漸減量。病情重者 3-5mg/kg/d × 3d 后減至 2mg/kg/d 。激素可用作輔助治療： 1 誘導(dǎo)期：潑尼松 1mg/kg/d ， 4-6 周，病情緩解后減量并以小劑量維持治療，需要 6-12 月；病情重者甲潑尼龍 1g × 3d ，后改潑尼松 1mg/kg/d ，根據(jù)病情逐漸減量至維持劑量。 2 維持期： 5-10mg/d ，療程 1-2 年。 （六）放射性肺炎 治療首選激素，但是激素對(duì)于放射性的肺纖維化則治療效果比較差。 1 急性期：潑尼松 40-60mg/d 口服或

18、 1mg/kg/d ，癥狀改善后逐漸減量 10-15mg/d ，總療程 3-6 周。 2 重癥：甲潑尼龍 40-80mg/d 靜滴，癥狀緩解后逐漸減量改為口服甲潑尼龍或潑尼松。 （七）外源性過(guò)敏性肺泡炎 治療首先脫離或避免抗原接觸。對(duì)有持續(xù)癥狀和肺功能減退的過(guò)敏性肺炎患者，可選擇激素治療。 1 急性型：潑尼松 30-60mg/d 或甲潑尼龍 24-48mg/d ， 1-2 周或病情改善后逐漸減量，總療程 4-6 周。 2 亞急性型：潑尼松 30-60mg/d ， 2 周后逐步減量， 3 個(gè)月后潑尼松減為 15-30mg/d ，緩慢減量至最低劑量，隔日 1 次。療程 6 個(gè)月。 3 慢性型：治療

19、同亞急性型，但療效較差。 （八）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。?ABPA ） ABPA 是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉菌抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)引起的一種疾病。 ABPA 在急性發(fā)作期有喘息、發(fā)熱、咳嗽、咳痰及咯血等癥狀，慢性期表現(xiàn)為肺纖維化和支氣管擴(kuò)張。 1 治療原則：首選糖皮質(zhì)激素治療，輔助抗真菌藥物，根據(jù)病程分期決定治療方案，應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉菌環(huán)境。同時(shí)積極治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎、胃食管反流性疾病等。 2 分期治療 （ 1 ）急性期：潑尼松 0.5mg/kg/d ，連服 2 周或監(jiān)測(cè)肺部陰影改善后逐漸減量，一般療程約 3 個(gè)月左右。急性期癥狀嚴(yán)重者最初 2 周潑尼松劑量可提高至 40

20、60 mg/d ，療程亦可視病情適當(dāng)延長(zhǎng)。 （ 2 ）慢性期：同急性期，但使用激素最小維持量時(shí)間長(zhǎng)。慢性糖皮質(zhì)激素依賴期和肺纖維化期患者可能需要長(zhǎng)期應(yīng)用激素，提倡隔日服藥以減少藥物不良反應(yīng)。 （九）嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎 嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎是一種以氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的非哮喘性支氣管炎。臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例 3% ，無(wú)氣道高反應(yīng)性，支氣管擴(kuò)張劑治療無(wú)效，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。 1.治療原則：避免接觸變應(yīng)原。吸入糖皮質(zhì)激素是目前治療嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎的主要藥物。 2.參考治療方案 （ 1 ）通常采用吸入糖皮質(zhì)激素治療，劑量為倍氯米松 250 500 g/ 次或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素，每天 2 次，持續(xù)應(yīng)用 4 周以上。 （ 2 ）初始治療可聯(lián)合應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素，潑尼松每天 10 20mg ，持續(xù) 3 5d 。 （十）粟粒型肺結(jié)核和多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎 1 激素治療適應(yīng)證：粟粒型肺結(jié)核；多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎 ( 心包炎、胸膜炎等 ) 患者伴有較重結(jié)核中毒者或大量漿膜腔積液；結(jié)核性腦膜炎。 2 激素治療原則：需在抗結(jié)核治療前提下使用激素；在漿膜炎的早期未發(fā)生粘連肥厚之前使用；大量胸腔積液可胸腔內(nèi)抗結(jié)核藥及地塞米松，胸膜炎或心包炎應(yīng)積極抽胸水或心包積液之后使用。 3 激素應(yīng)用劑量：應(yīng)小劑量及短療程。潑尼松