!3毒物的處置與毒代動力學

1、第二章毒物的處置與毒代動力學藥物代謝動力學 （Pharmcokinetics , PKQ概念：簡稱藥動學，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄四個主要環(huán)節(jié)。蠹物代謝動力學（Toxicokinetics, TK）運用藥代動力學的原理和方法，定量地研究蠹性劑量下藥物在動物體內(nèi)的 吸收、分布、代謝、排泄過程及其特點，進而探討藥物蠹性發(fā)生和發(fā)展規(guī)律性的 一門學科。蠹代動力學有別于的藥代動力學和蠹理學是： 所用劑量遠遠高于臨床所用劑量 多為重復多次給藥 側重點是闡明藥物蠹性發(fā)生和發(fā)展的動態(tài)變化規(guī)律性。蠹代動力學研究目的：1、闡述機體與藥物（在蠹性劑量條件

2、下）接觸的強度和時間與藥物蠹性發(fā) 生發(fā)展的內(nèi)在關系，明確引起蠹性反應的量效關系和時效關系。2、預測藥物蠹性作用的靶器官（組織），并解釋中蠹機制。3、明確是原形藥物還是某種特定產(chǎn)物引起的蠹性反應，以及蠹性反應種屆 間的差異的關系。4、探索蠹性反應種屆之間的差異，明確動物蠹性劑量與臨床劑量之間的關 系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。5、為臨床前蠹性研究的實驗設計（如動物種屆,試驗劑量和用藥方案的設 計）提供依據(jù)。第一節(jié)藥物體內(nèi)ADME過程一、吸收（Absorption）1、常用給藥途徑：2、吸收速度順序依次為：吸入 腹腔舌下含服直腸肌注皮下口服皮膚 貼劑。二、分布 （distribution ）概念：藥

3、物由血管到組織器官過程和結果。對分布的影響因素：1、藥物和蛋白的結合率2、體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障三、代謝（Metabolism）乂稱代謝生物轉化，指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其是肝藥酶）作用下, 其化學結構發(fā)生改變的過程。藥物經(jīng)過生物轉化后的四種結果：1、由活性藥物轉化成無活性的代謝物（滅活）:藥物代謝最普通的方式。2、由無活性藥物轉化成活性代謝物（活化）：如環(huán)磷酰胺轉化后變成具有抗 癌活性的醛磷酰胺。3、由活性藥物變成仍具活性的代謝物（活化）：如非那西丁 轉化后變成撲熱西癰。4、由無蠹或蠹性較小的藥物變成蠹性代謝物（增加蠹性）：如異煙脫轉化后 蠹性增強。

4、CCl4在肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的酶作用后才轉化為具有強蠹力的自由基 CCl3 及Cl ,破壞細胞的膜性結構。（四）排泄（Excretion）藥物和蠹物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。蠹性劑量下藥物代謝動力學的某些特點A蠹物在體內(nèi)各部位分布是不均勻的有些蠹物相對集中丁某組織或器官中，例如鉛、氟主要集中在骨質(zhì)，苯則多 分布丁骨髓及類脂質(zhì)。B.藥物發(fā)生蠹性作用的靶組織或靶器官，并非一定是其分布濃度最高的組 織。如鉛,90骨骼，卻對中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)、腎和造血系統(tǒng)有蠹性。C.蠹物在特定組織積蓄貯存積蓄貯存部位：1）血漿蛋白作為貯存庫：血漿蛋白高結合藥物2）肝和腎作為貯存庫：金屆離子3

5、）脂肪組織作為貯存庫：高脂溶性藥物4）骨骼組織作為貯存庫：氟、鉛、鑰第二節(jié)蠹代動力學研究中常用的動力學模型和動力學參數(shù)一、經(jīng)典蠹代動力學模型1、“室”和“房室模型”的概念室乂稱房室，并不代表解剖學的部位或器官或生理學的功能單位，其含義是假設 機體是由一個或多個室組成，外來化合物隨時間變化在其中運動。 它的劃分主要 取決丁藥物在體內(nèi)的轉運速率。 一室模型一室模型亦稱單室模型，是將機體視為單一的室。指當蠹物吸收入血液循環(huán) 后，立即均勻地迅U全身體液和各組織器官中。只有少數(shù)藥物（蠹物）符合一 室模型消除特征。二室模型二室模型是從動力學角度把機體設想為兩部分，分別稱為中央室和周邊室。中央室一般包括血液

6、及血流豐富的組織（如心、肝、腎、肺、腦、消化器官等）, 周邊室一般指血流供應少，藥物不易進入的組織（如肌肉、皮膚、脂肪、毛發(fā)等）2、動力學特征（1）一級動力學消除（First-order kinetics, 何比消除）：單位時間血藥濃度按包定比例降低。多數(shù)藥物以一級動力學消除。主要特點： t1/2包定 AUC與所給予的單一劑量成正比給藥后經(jīng)過5個t1/2后，體內(nèi)藥物基本活除若將C-t數(shù)據(jù)在半對數(shù)紙上（lgC-t）繪圖，可得一直線。所以一級動力學乂 稱線性動力學。（2） 零級動力學（zero-order kinetics，包量消除）單位時間包定量消除。藥量過大，體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機體消除能力

7、， 機體以最大能力進行包量消除。消除曲線呈直線。灑精，藥物，超劑量， 主要特點： t1/2不包定：劑量越大則t1/2越長；變化。 AUC與所給予的單一劑量不成比例，劑量增加，其面積可超比例的增加。若將C-t數(shù)據(jù)在半對數(shù)紙上繪圖，可得一凸的曲線。所以零級動力學乂 稱非線性動力學。經(jīng)典蠹代動力學模型特點1、非線性動力學：當蠹物濃度很高時，血-藥濃度的變化相當丁零級，為非線性動力學；當血- 藥濃度較低時轉為線性動力學特征（一級）。2、半衰期隨劑量增加而增加。3、AUCW給藥劑量不呈比例關系。二、生理蠹代動力學模型（Physiological toxicokinetics）該模型以“生理學室”代替經(jīng)典

8、模型中的隔室，側重描述藥物（蠹物）進 出房室的速率常數(shù)，得出各個組織或器官的蠹物濃度與時間的關系。優(yōu)點：可預測原形物或其活性代謝物在靶組織的劑量；可提供藥物分布丁不同組織、器官的時程；可預測改變生理參數(shù)對藥物組織濃度的影響；相同模型可解決不同種屆問不同動力學特征的問題，如將從動物得出的某藥物的動力學特征外推至人；適應復雜的治療方案。缺點：需要較多的信息許多數(shù)學方程較難掌握許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。三、蠹代動力學評價常用參數(shù)1、半衰期（T1/2）:通常指血漿消除半衰期，即藥物血漿濃度降低一半所需 的時間。一級動力學藥物的T1/2計算公式為：t1/2 = 0.693/Ke1）反

9、映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；2) 一次用藥后經(jīng)過5個t 1/2后體內(nèi)藥物基本活除干凈；3) 按11/2的長短常將藥物分為5類：超短效為11/2 < 1h,短效為14h, 中效為48 h ,長效為824 h ,超長效為>24 h ;4) 肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應延長，此時應依據(jù)病人肝腎功能調(diào) 整用藥劑量或給藥間隔。2、峰值濃度(peak concentration, C maX :即最高血藥濃度 3、達峰時間(peak time, Tpeak ,或tma):指血漿中藥物濃度達到最高峰的時間(單位min 或h)4、時-量曲線(C-t曲線):以血藥濃度為縱坐標、

10、以時間為橫坐標作圖，即為時量曲線( C-t曲線)。指血藥濃度(C)隨時間(t)的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。5、曲線下面積(AUC)由時-量曲線與坐標橫軸圍成的面積稱為曲線下面積(area under thecurve , AUC)它與藥物吸收的總量成正比。6、生物利用度(bioavailability ):是指藥物經(jīng)血管外(extravascular, ev)給藥后能被吸收進入體循環(huán)的白分數(shù)。反映藥物吸收速度對藥效的影響。包括：a絕對生物利用度b相對生物利用蠹7、血漿活除率(CL)血漿活除率(plasma clearance , CL)是肝、腎和其他器官的藥物活除率的 總和，指單位時間內(nèi)多少容積血

11、漿的藥物被活除干凈。8、消除速率常數(shù)(Ke)單位時間內(nèi)藥物消除的白分速率稱消除速率常數(shù)。9、表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd ):指體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物占據(jù)的體液容積。Vd的大小和藥物分布的廣泛程度旱正比關系。V d的意義：?反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力;?反映藥物劑量與血藥濃度的關系，用丁藥量計算。第三節(jié)蠹代動力學研究的實施一、蠹代動力學實驗總體要求 測定方法的建立和確證：要求建立專屆性好、靈敏度高的血藥濃度測定方法。 給藥途徑和藥物劑型臨床前蠹代動力學研究應盡可能采用與臨床研究相同的給藥途徑和藥物劑 型，以便比較

12、不同種屆動物的全身暴露情況。 試驗組設計：應設高、中、低 3個劑量組。 動物的選擇：盡可能與藥效學和蠹理學研究一致。應該有適宜的動物數(shù) 量。 取樣點的確定：給藥前采血作為空白樣品；給藥后的一個完整的血藥濃度 -時間曲線，應包 括藥物的吸收相、平衡相和消除相，采樣點的設計應兼顧到這三個時相。每個時 問點的數(shù)據(jù)要由3只以上的動物來提供。一般在吸收相至少需要2個采樣點，平衡相至少需要3個采樣點，消除相至 少需要6個點。整個采樣時間至少應持續(xù)到3-5個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為 Cmax 的 1/10-1/20。 測定物選擇：測定目標物可以是原型藥物也可以是活性代謝物。 影響因素：注意動物性別、年齡、食物、環(huán)境溫度、光照等的影響。二、主要藥代動力學參數(shù)的估算：將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分別進行藥代動力學參 數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動力學參數(shù)。要提供的基本數(shù)據(jù)：靜脈注射給藥：t1/2、Vd、AUC、CL血管外給藥：t1/2、Vd、AUC CL Cmax Tmax Ka三、蠹代動力學研究的內(nèi)容1. 單劑量的蠹