神經(jīng)干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤治療中作用

1、神經(jīng)干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤治療中作用【關(guān)鍵詞】干細(xì)胞；神經(jīng)干細(xì)胞；膠質(zhì)瘤腦膠質(zhì)瘤是醫(yī)學(xué)治療的難點之一，手術(shù)切除腫瘤不僅難 度大，而且容易復(fù)發(fā)1,2。放療和化療對術(shù)后殘存的腫瘤 細(xì)胞雖有一定的清除作用，但療效均不理想。神經(jīng)干細(xì)胞的 出現(xiàn)，為膠質(zhì)瘤的治療帶來了新的希望。意大利米蘭神經(jīng)科 學(xué)家finocchiaro博士的最新研究證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神 經(jīng)干細(xì)胞是治療腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的有效手段3。1干細(xì)胞干細(xì)胞的研究始于60年代，由加拿大科學(xué)家恩尼斯特 &#8226；莫科洛克和詹姆士&#8226；堤爾提出的4。干細(xì)胞 (stem cel 1)是一種未充分分化，尚不成熟的細(xì)胞，具有再 生各種組織器官

2、和人體的潛在功能，醫(yī)學(xué)界稱之為“萬用細(xì) 胞”。干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞。2干細(xì)胞分類2. 1根據(jù)來源不同分類 干細(xì)胞根據(jù)來源不同分為胚胎 干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。2.2按能力分類干細(xì)胞按能力可以分為以下四類：全 能干細(xì)胞、萬能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和專一性干細(xì)胞。2.3人體干細(xì)胞分類全功能干細(xì)胞和多功能干細(xì)胞。2.4神經(jīng)干細(xì)胞關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞的研究起步較晚，直 至90年代初，reynolds等才從成年小鼠腦紋狀體分離出能 在體外不斷分裂增殖、具有多種分化潛能的細(xì)胞群，并正式 提出了 "神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells, nscs)"的概念 5。神經(jīng)干細(xì)胞

3、是干細(xì)胞的一種，是一種具有終身自我更 新能力的細(xì)胞，其子細(xì)胞能分化產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的各類細(xì)胞， 干細(xì)胞經(jīng)過不對稱分裂產(chǎn)生一個祖細(xì)胞和另一個干細(xì)胞，祖 細(xì)胞具有有限的自我更新能力，并自發(fā)分化產(chǎn)生成神經(jīng)元細(xì) 胞和成膠質(zhì)細(xì)胞等，從而生成神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。由于 分離神經(jīng)干細(xì)胞所需的胎兒腦組織較難取材，加之胚胎細(xì)胞 研究的爭議尚未平息，因此神經(jīng)干細(xì)胞的研究仍處于初級階 段。2. 4. 1神經(jīng)干細(xì)胞的特征2.4. 1. 1有增殖能力 即在一定的條件下能夠不斷分裂 增殖，使得在體外能夠大量擴(kuò)增培養(yǎng)。2.4. 1.2在整個生命過程中能自我維持或自我更新 所 謂自我維持是指將干細(xì)胞的屬性從親代細(xì)胞傳遞到子代細(xì)

4、胞，即在分裂增殖過程中子代細(xì)胞仍然維持干細(xì)胞的屬性。2.4. 1.3能通過擴(kuò)增祖細(xì)胞而產(chǎn)生大量的后代2.4. 1. 4具有向神經(jīng)組織多細(xì)胞系分化的能力 即具有 分化為神經(jīng)系統(tǒng)大部分類型細(xì)胞的能力。2.4. 1.5損傷或疾病能刺激神經(jīng)干細(xì)胞的分化 正常情 況下，成年哺乳動物腦內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，在一 定的信號刺激下，神經(jīng)干細(xì)胞開始分裂增殖并分化為神經(jīng)元 或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。2.4.2神經(jīng)干細(xì)胞的獲得2. 4. 2. 1用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體向神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入原癌 基因用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體向神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入v-myc等原癌 基因，使部分細(xì)胞獲得持續(xù)分裂的能力。但這種方法轉(zhuǎn)染率 較低且獲得的細(xì)胞也不穩(wěn)定。

5、2. 4. 2. 2通過誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞使其分裂成神經(jīng)干細(xì)胞 目前，定向誘導(dǎo)分化的條件還不確定。2. 4. 2. 3從胎腦或成年腦中分離出神經(jīng)干細(xì)胞用特殊 的無血清培養(yǎng)基結(jié)合一些細(xì)胞因子的作用進(jìn)行體外培養(yǎng)。這 是目前大多數(shù)研究所采用的方法。2.4. 2.4在一定的條件下，使膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞逆分 化為神經(jīng)干細(xì)胞。2. 4. 2. 5脂肪組織 來自于美國duke大學(xué)的kristine safford博士指出，脂肪組織中有一族細(xì)胞基質(zhì)可分化成不 同類型的神經(jīng)細(xì)胞，且這些細(xì)胞具有中樞神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)神 經(jīng)細(xì)胞的特性6。該發(fā)現(xiàn)將有助于更多的研究人員致力于 開發(fā)脂肪組織，使之成為基于細(xì)胞治療的可靠來源。3膠

6、質(zhì)瘤膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最為常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的 45%50%。但臨床治療效果卻不盡人意710。近來隨 著對神經(jīng)干細(xì)胞的分離、鑒定及其在體外培養(yǎng)等方面的研究 不斷取得進(jìn)展，神經(jīng)干細(xì)胞由于其獨特的特性，為中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病的治療提供了新的途徑。3. 1概述膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，故亦稱 神經(jīng)外胚層腫瘤或神經(jīng)上皮腫瘤。腫瘤起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì) 胞，即神經(jīng)膠質(zhì)、室管膜、脈絡(luò)叢上皮和神經(jīng)實質(zhì)細(xì)胞，即 神經(jīng)元。大多數(shù)腫瘤起源于不同類型的神經(jīng)膠質(zhì)，但由于其 組織發(fā)生學(xué)來源及生物學(xué)特征類似，對發(fā)生于神經(jīng)外胚層的 各種腫瘤，一般都稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。3.2分型3. 2. 1星形細(xì)胞瘤是發(fā)生于星形細(xì)胞的腫瘤，

7、占膠質(zhì) 瘤中的半數(shù)以上。星形細(xì)胞瘤可分為纖維型和原漿型兩類腫 瘤，在腦內(nèi)呈浸潤性生長，大小不一，可以侵犯1個或2個 以上的腦葉，甚至經(jīng)臍砥體侵入對側(cè)大腦半球。3. 2.2多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多發(fā)生在大腦半球，很少 發(fā)生在小腦，是成年人比較多見的惡性膠質(zhì)瘤，發(fā)生率僅次 于星形細(xì)胞瘤。腫瘤浸潤范圍比較大，可以侵犯幾個腦葉， 或經(jīng)臍砥體侵犯對側(cè)大腦半球。瘤組織周圍顯著水腫，甚至 液化，出現(xiàn)假性分界，其實質(zhì)瘤細(xì)胞浸潤范圍遠(yuǎn)較肉眼所見 廣泛得多。3. 2.3少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 發(fā)生于少 突膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤。患者多是中年人，也可見于兒童，主要 發(fā)生在大腦半球白質(zhì)內(nèi)。3. 2.4室管膜瘤和室管膜母

8、細(xì)胞瘤 常和腦室壁和中央 管有聯(lián)系，多見于第四腦室、側(cè)腦室和脊髓內(nèi)，患者多為幼 兒和青年人。3. 2.5混合性膠質(zhì)瘤 腫瘤是由兩種或者兩種以上的膠 質(zhì)瘤類型所組成，各占相當(dāng)?shù)姆至浚@種膠質(zhì)瘤多見于小兒, 可見于小腦及大腦內(nèi)。3. 2.6髓母細(xì)胞瘤 主要發(fā)生在小腦蚓部，可突入第四 腦室內(nèi)，亦可侵入周圍組織，是小兒顱內(nèi)較常見的惡性腫瘤。 常沿腦脊液呈種植性播散。3. 2.7脈絡(luò)叢乳頭狀瘤 發(fā)生在腦室內(nèi)脈絡(luò)叢，好發(fā)于 第四腦室和側(cè)腦室，可經(jīng)第四腦室側(cè)孔突入小腦橋腦角內(nèi)生 長。多發(fā)生在青年人，比較少見。3.3神經(jīng)干細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤的現(xiàn)狀腦膠質(zhì)瘤高增殖和 侵襲行為是當(dāng)今的治療難點，以至于能有效地“逃避”外

9、科 手術(shù)、放療、化療及免疫治療等方案，導(dǎo)致患者最終的不可 治和死亡。目前顯微手術(shù)只能做到肉眼切除，而不少呈“樹 根狀”生長的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞浸潤到正常腦組織內(nèi)，成為無法 全切的根源；放療副反應(yīng)大，常引起骨髓抑制11,12；化 療的毒性反應(yīng)大、難以跨越血腦屏障及“多藥耐藥”尚無法 解決13。腦膠質(zhì)瘤的神經(jīng)干細(xì)胞治療是近年最令人矚目的研究領(lǐng)域。體內(nèi)、外的神經(jīng)干細(xì)胞對膠質(zhì)瘤細(xì)胞均有強(qiáng)烈的追蹤能 力，同時能夠穩(wěn)定表達(dá)外源基因的產(chǎn)物；用神經(jīng)干細(xì)胞作載 體基因治療膠質(zhì)瘤，有可能成為治療膠質(zhì)瘤的一種新的有效 方法。3. 3. 1 nsc治療膠質(zhì)瘤的途徑3. 3. 1. 1將nsc注射植入荷瘤鼠腦內(nèi) 植入的神經(jīng)干

10、細(xì) 胞向膠質(zhì)瘤部位遷移，將腫瘤包圍起來使其增長、發(fā)展局限化，并可能分泌某些因子，致使大塊腫瘤縮小oaboody等14研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)神經(jīng)干細(xì)胞植入荷瘤鼠體內(nèi)腫瘤后，它們會遍布整個腫瘤，并隨腫瘤向其他部位遷移。如果植入腦內(nèi)遠(yuǎn)離 腫瘤的部位，神經(jīng)干細(xì)胞也會穿過正常組織向腫瘤部位遷 移。神經(jīng)干細(xì)胞在遷移的過程中一旦發(fā)生不對稱分裂，會產(chǎn) 生一個祖細(xì)胞和一個神經(jīng)干細(xì)胞，祖細(xì)胞會不斷分化成熟， 到達(dá)目的地后分化為一個功能細(xì)胞。目前對神經(jīng)干細(xì)胞具有 向腫瘤趨向性遷移的機(jī)制還不十分清楚，可能與腫瘤細(xì)胞所 釋放的某些因子或被腫瘤所破壞的腦組織釋放的某些因子 有關(guān)。3.3. 1.2作為載體運(yùn)送治療基因神經(jīng)干細(xì)胞具有很

11、強(qiáng)的分裂、增殖、自我更新及與正常腦組織整合的能力，可作 為運(yùn)送治療基因的理想載體，利用神經(jīng)干細(xì)胞具有向膠質(zhì)瘤 遷移的特性對膠質(zhì)瘤進(jìn)行基因治療。應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞作為載 體介導(dǎo)基因治療可采用多種目的基因，如腫瘤信號傳導(dǎo)因 子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、促凋亡基因、血管生成移植因子免 疫增強(qiáng)基因及腫瘤壞死因子等。3. 3. 2 nsc治療膠質(zhì)瘤的優(yōu)勢 理論上講，任何一種中樞 神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可歸結(jié)為神經(jīng)干細(xì)胞功能的紊亂。腦和脊髓 由于血腦屏障的存在，使之在干細(xì)胞移植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后 不會產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)發(fā)育和修復(fù)受損 神經(jīng)組織中發(fā)揮著重要的作用。神經(jīng)干細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤有兩大優(yōu)勢：一是直接采用神經(jīng)

12、 干細(xì)胞移植可以修復(fù)和代替受損的腦組織，能夠重建部分環(huán) 路和功能。二是利用神經(jīng)干細(xì)胞作為基因治療載體，用于顱 內(nèi)腫瘤和其它神經(jīng)疾病的基因治療，可彌補(bǔ)病毒載體的一些 不足。神經(jīng)干細(xì)胞作為膠質(zhì)瘤基因治療的載體有以下好處：一 是可以穩(wěn)定表達(dá)外源的殺傷基因，對腫瘤細(xì)胞起到持續(xù)的殺 傷作用。二是神經(jīng)干細(xì)胞可以和正常腦組織整合，修復(fù)由于 腫瘤的侵襲作用所受損的腦組織。這可能與腦內(nèi)的神經(jīng)干細(xì) 胞具有向膠質(zhì)瘤遷移的特性有關(guān)。3. 3.3神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用于基因治療存在的問題3. 3. 3. 1神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量少，體外培養(yǎng)時易分化 如何 獲得大量的保持其分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞，還需要進(jìn)一步研 究。3. 3. 3. 2建

13、立永生化的神經(jīng)干細(xì)胞系雖可提供細(xì)胞數(shù) 量上的保證，但存在潛在的致瘤性問題。3. 3. 3.3加強(qiáng)人神經(jīng)干細(xì)胞的研究迫在眉睫目前神經(jīng) 干細(xì)胞的研究對象絕大多數(shù)為大鼠和小鼠，而鼠與人之間的 種屬差異是顯而易見的。3. 3. 3.4轉(zhuǎn)染目的基因的長期穩(wěn)定表達(dá)及調(diào)節(jié)問題3. 3. 3. 5神經(jīng)干細(xì)胞遷移的機(jī)制及調(diào)控仍不十分清楚3.4神經(jīng)干細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤的前景腦膠質(zhì)瘤是醫(yī)學(xué)治 療的難點之一，手術(shù)切除腫瘤困難，且術(shù)后容易復(fù)發(fā)。由于 神經(jīng)干細(xì)胞具有遷移的特性，利用神經(jīng)干細(xì)胞的這種特性， 可以通過神經(jīng)干細(xì)胞攜帶并向腦部釋放藥物以達(dá)到治療膠 質(zhì)瘤的目的。但目前對神經(jīng)干細(xì)胞自身所具有的諸如增殖、 分化以及對膠質(zhì)瘤

14、細(xì)胞的追蹤能力等調(diào)控機(jī)制仍不清楚，對 移植后神經(jīng)干細(xì)胞的遷移速度、分化方向等尚缺乏有效的調(diào) 控手段，使移植治療的效果受到一定的限制。此外，神經(jīng)干 細(xì)胞的來源、分離、培養(yǎng)及鑒定等還有許多工作要深入開展, 如果能從自體中分離誘導(dǎo)出神經(jīng)干細(xì)胞，有可能解決神經(jīng)干 細(xì)胞的來源問題。4結(jié)論不管怎樣，神經(jīng)干細(xì)胞的出現(xiàn)畢竟為膠質(zhì)瘤的治療樹立 了 一個新的里程碑，相信隨著人們對神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)瘤了 解的不斷深入，最終一定會利用神經(jīng)干細(xì)胞達(dá)到控制并最終 治愈膠質(zhì)瘤的目的。參考文獻(xiàn)1 fan s, sun z, jiang d, et al. bmkct toxin inhibits glioma prolifer

15、ation and tumor metastasis .cancer letters,2010, 291 (2):158-166.2 chen hy,shao cj,chen fr,et al. role of ercc1 promoter hypermethylation in drug resistance to cisplatin in human gliomas. int j cancer,2010,126 (8):1944-1954.3 tunici p,bulte jw,bruzzone mg,et al. brain engraftment and therapeutic pot

16、ential of stem/progenitor cells derived from mouse skin. j gene med,2006,8 (4)：506-513.4 anastassea-vlachou c, cassimos c, messaritakis j,et al. a case of stem cell leukemia occurring in an infant 38 days old .ann paediatr,1961,196：310一315.5 morshead cm, reynolds ba, craig cg, et al. neural stem cel

17、ls in the aduit mammalian forebrain：a relatively quiescent subpopulation of subependymal cells. neuron,1994,13 (5):1071-1082.6 safford km, rice he. stem cell therapy for neurologic disorders： therapeutic potential of adipose-derived stem cells curr drug targets, 2005, 6(1):57-62.7 hwang jm, cheon je

18、, wang kc. visual prog nosis of optic glioma. childs nerv syst, 2008, 24(6): 693-698.8 burne tng, lyn ch ag, jefferies sj, et al. high grade glioma： imaging combined with pathological grade defines management and predicts prognosis radiother oncol, 2007, 85(3):371-378.9 donato v, monaco a, rollo a,

19、et al. elderly and poor prognosis patients with high grade glioma： hypofractionated radiotherapy. clin ter, 2007, 158(3):227-230.10 strojnik t, r sland gv, sakariassen p0, et al. neural stem cell markers, nestin and musashi proteins, in the progression of human glioma： correlation of nestin with prognosis of patient survival surg neurol, 2007, 68(2):133-143.11 poleck-dehlin b, duell t, bartl r, et al. genetic analyses permit the differentiation between reactive malfunctions ( promyelocyte arrest) and arising promyelocyte leukemia in a pregnant patient with a history of a medulloblastoma.