糖尿病及治療藥物的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

1、糖尿病及治療藥物的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展【摘要】隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展、生活水平的逐步提高、生活模式的現(xiàn)代化和 人均壽命的不斷延長，世界各國糖尿病的發(fā)病率也隨之逐步升高，其慢性并發(fā)癥 給患者帶來終身殘疾，嚴(yán)重者甚至死亡。因此積極預(yù)防糖尿病和延緩糖尿病并發(fā) 癥的發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)成為全球突出性的醫(yī)學(xué)問題。本文就糖尿病的定義和分類、 發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展、主要臨床應(yīng)用的糖尿病藥物作一闡述?！娟P(guān)鍵詞】糖尿病；胰島素；治療現(xiàn)狀；糖尿病藥物；分類；應(yīng)用abstract with the rapid socio-economic development, improvement of living standards,

2、modern way of life and the average life expectancy has been increasing,whether in developed or developing countries. the incidence of diabetes has also gradually increased its chronic complications brought life to patients with disabilities, serious or even death. therefore actively prevent diabetes

3、 and diabetes complications delayed the development, has become a pressing global prominence of medical problems. diabetes is on the definition and classification,pathogenesis and treatment progress,the main clinical application for a diabetes drug elaborate.key words diabetes; insulin; treatment st

4、atus; diabetes drug; categories; application1糖尿病的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展1. 1糖尿病的定義 糖尿?。╠iabetes mellitus, dm）是一種常見的內(nèi)分泌疾病， 是因?yàn)橐葝u素（insulin）絕對或相對不足或靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低引起以糖 代謝紊亂為主，繼發(fā)脂肪、水、電解質(zhì)代謝障礙1。糖尿病分為胰島素依賴型 糖尿?。╥ddm又稱1型）和非胰島素依賴型糖尿?。╪iddm又稱2型）。1.2糖尿病的現(xiàn)狀我國糖尿病及其發(fā)病的現(xiàn)狀凸顯為高患病率，低知曉率。2001 年中華醫(yī)學(xué)糖尿病分會(huì)組織對糖尿病并發(fā)癥狀況進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示合 并高血壓、心血

5、管病、眼及腎病者約占1/3,神經(jīng)病變占半數(shù)以上。2004年數(shù)據(jù)表明，全球約64%的2型糖尿病的患者未達(dá)到美國糖尿病協(xié)會(huì)建議的 7%。目前糖尿病低達(dá)標(biāo)率更是全球性的突出問題。下面筆者將分別介紹1型和2 型糖尿病發(fā)病機(jī)制和最新治療進(jìn)展。1. 3糖尿病的研究進(jìn)展1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，在多種因素共同作 用下，機(jī)體對胰島素多種抗原成分免疫欠耐受，最終導(dǎo)致了胰島素的絕對缺乏。 目前1型糖尿病的主要治療手段是終生注射胰島素來控制血糖水平。近幾年對1 型糖尿病的治療手段取得了許多新的突破，如異種移植、新型胰島素及藥物治療、1型糖尿病疫苗、基因免疫治療以及致病基因的破譯等方面的研究為1型糖尿病 提供了

6、新的思路和方法2。2型糖尿病是指尚有一定程度胰島素分泌的糖尿病，但其程度可從顯著的胰島素 抵抗伴隨胰島素不足，到胰島素分泌不足伴有胰島素抵抗3。這是我們平時(shí)最 常見的糖尿病類型，一般為后天因素造成。它可以導(dǎo)致眼睛、足、腎臟、心臟、 神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)等多臟器和系統(tǒng)發(fā)生病變。隨著對糖尿病研究的深入，使糖 尿病防治從單純降糖轉(zhuǎn)向改善胰島素抵抗，從而能夠綜合防治危險(xiǎn)因素，降低糖 尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率及與其相關(guān)的猝死率，提高患者生存質(zhì)量。目前使用針 對胰島素抵抗和保護(hù)胰腺13細(xì)胞功能的降糖藥物已成為控制2型糖尿病新策略的 共識(shí)4。2糖尿病治療藥物的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展糖尿病目前還沒有一種有效的藥物或手段

7、能治愈，只能控制血糖達(dá)到一定的范圍 從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前降血糖的藥物種類還是很多的，以下將把常 見糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一綜述。2. 1胰島素、胰島素類似物及胰島素受體激動(dòng)劑2.1.1胰島素(insulin)胰島素按其來源可分為動(dòng)物胰島素、半合成人胰島素 及重組人胰島素三類。動(dòng)物胰島素大多用豬或牛的胰腺提取，而基因重組人胰島 素是由dna基因重組技術(shù)制造的，安全性更高。胰島素目前為注射方式給藥，其發(fā)展方向是重組人胰島素取代動(dòng)物胰島素，非注 射型精確釋藥人胰島素替代注射型胰島素。2. 1. 2胰島素類似物(comparison of insulin )常用的胰島素類似物有三種

8、: 一是賴脯胰島素(lispro),二是門冬胰島素(aspart ),三是甘精胰島素(insulin glargine )。2. 2胰島素促泌劑2. 2.1磺豚類(sulfonylurea)此類藥物主要作用于胰腺|(zhì)3細(xì)胞膜上的磺豚受 體(sur),從而促進(jìn)d細(xì)胞釋放胰島素，在高糖時(shí)此效應(yīng)被放大?；窍兕愃幬镉械谝淮偷诙?，現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代藥物代表藥物有 甲苯磺丁 > ( tolbutamide, d 860 )等；第二代藥物有格列毗嗪(glipizide)、 格列齊特(gliclazide).格列喳酮(gliquidone )o第二代同第一代比,使用劑 量較小，且不良反應(yīng)發(fā)生

9、率較低，已逐漸取代第一代。第三代藥物為格列美淼(glimepiride),其也是適用于單藥治療及與胰島素聯(lián)合使用的唯一的磺酰豚類 藥物。2.2.2氯茴苯酸類(megliginides)這類藥物作用機(jī)制是通過與胰腺|(zhì)3細(xì)胞膜 上特異性受體結(jié)合，使胰腺d細(xì)胞去極化，從而誘發(fā)胰島素分泌。此類藥物長期 應(yīng)用有保護(hù)胰腺13細(xì)胞的功能。臨床上應(yīng)用的有瑞格列奈(repaglinide )和那格 列奈(nategl inide )。有人稱這類藥為血糖依賴型胰島素促泌劑5。2. 3胰島素增敏劑(insulin, sensitizer )基于過氧化物酶體增殖激活受體 (perox isomeprol if era

10、 tor-act iva ted receptor, ppar )的藥物。ppar 是核受體 超家族成員，在控制脂肪的貯藏和分解代謝方面起著重要的作用，ppar存在3 種亞型，即ppar a , ppar0和ppar y。該類藥物主要有：(1 )嗟哇烷二酮類(thiazol id; nedione, tzd )0這類藥物是ppar y特異性高 親和力配體，通過提高骨骼肌和脂肪細(xì)胞對葡萄糖吸收和降低肝糖的輸出來提高 細(xì)胞對胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)。主要藥物有羅格列酮 (rosigl i tazone )、毗格列酮(piogl i tazone )。但此類藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng), 可能

11、加重心力衰竭患者的病情，導(dǎo)致體重增加、水腫。所以尋找具有提高胰島素 敏感性和降血脂雙重作用的藥物成為開發(fā)方向。krp-297就是這樣的一種藥物， 目前已進(jìn)入ii期臨床。(2)非喙哇烷二酮類(nonthiazol idinedione )o除了開發(fā)tzd類化合物外，還 合成了許多不含tzd藥效團(tuán)的藥物，而與ppar a有較強(qiáng)的親和力的化合物ogw1929 是一種有潛力的藥物，它在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中作用顯著。此外還有muraglitazar (bms-29858 ), na eglitazar也很不錯(cuò)6。2. 4減少糖來源的藥物2. 4. 1 a-糖昔酶抑制劑(x-glucosidase inhibito

12、r )此類藥物主要是抑制小 腸刷狀緣葡萄糖昔酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主 要藥物有阿卡波糖(acarbosee )伏格列波糖(voglibose )02.4.2雙恥類(biguanide)此類藥物作用機(jī)制未完全明了。目前大多數(shù)人認(rèn)為 主要是抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖、抑制糖原異生，促進(jìn)周圍組織分解糖，增加靶 細(xì)胞對胰島素的敏感性，并不刺激d細(xì)胞分泌，對正常人不降低血糖。臨床上以 二甲雙孤應(yīng)用最為廣泛，是肥胖型糖尿病患者首選藥。2. 5其他2. 5. 1 二肽基肽酶iv (dipeptidyl peptedase iv, dpp-iv)抑制劑抑制 dpp-iv 的活性，可以

13、保持腸促胰島素不被降解，刺激胰腺卩細(xì)胞再生。在研究的有 nvp-dpp728,有可能成為未來的新藥7。2. 5. 2胰升糖素抑制劑(insul i n antagonist inhibitor)其主要是與胰升糖 素競爭受體，具有明顯的降糖作用。目前仍在研究中。2. 6糖尿病并發(fā)癥治療藥物據(jù)統(tǒng)計(jì)，一半以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)疾病，其 中每年有1.2%可能發(fā)展到失明8。30%40%的1型糖尿病患者和15%20%的2 型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病(diabeticnephropathy, dn ), dn的3年生存率僅 為53%。鑒于糖尿病并發(fā)癥的巨大危害，尋找治療糖尿病并發(fā)癥的藥物成為研究的熱點(diǎn)。2

14、. 6. 1醛糖還原酶抑制劑(aldose reduetase inhibitor, ari )這類藥物通過 抑制醛糖還原酶活性，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止視網(wǎng)膜病變，減輕腎負(fù)擔(dān)，從而 治療糖尿病并發(fā)癥。目前報(bào)道已有100余種體外活性的ari,按結(jié)構(gòu)主要有浚酸 類和海因類?？⑺犷愃幬镏饕幸琅了舅?epalrestat )、哇泊司他(zopolrestat ); 海因類有甲索比尼爾(methosorbinil )o2. 6.2蛋白激酶(pkc)抑制劑(pkc inhibitor) pkc抑制劑可以減弱高糖誘 導(dǎo)的血管通透性因子mrna的表達(dá)增加。燈盞花素是一有效pkc抑制劑，對糖尿病 微血管病變有

15、一定的改善作用。2.6. 3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(acei)和血管緊張素受體拮抗劑(arb)這是 抗高血壓藥，但近年來有研究表明，它們在降低血壓的同時(shí)，還有降低血糖、改 善糖耐量，并有著明顯的腎臟保護(hù)作用。2. 6. 4 輕甲基戊二酰 coa 還原酶抑制劑(hmg-coa reductase inhibitors, hri ) 這類藥物主要用于降脂，臨床研究表明它對糖尿病腎病的保護(hù)作用，除了降低血 脂的直接作用外，還可改善腎血流動(dòng)力學(xué)異常。目前臨床主要有他汀類藥物，如 辛伐他汀等。2.6.5抗氧劑大量研究顯示：氧化應(yīng)激反應(yīng)是糖尿病并發(fā)癥的重要因素之一。 臨床上常用的抗氧劑有：普羅布考，n-乙酰半胱氨酸等。長期應(yīng)用可延緩糖尿病 并發(fā)癥的進(jìn)程，用于糖尿病并發(fā)癥的治療9。3結(jié)語總之，糖尿病的治療是一個(gè)長期艱難的過程，隨著人們對糖尿病研究的深入，將 會(huì)發(fā)現(xiàn)更多、更有效、更安全的藥物。【參考文獻(xiàn)】1呂卓人臨床醫(yī)學(xué)概論.北京：科學(xué)出版社,2001, 254-2562邵成雷，張玲1型糖尿病治療研究進(jìn)展.廣州醫(yī)藥,2004,35 ( 1 ): 6-8.3莊祥云.2型糖尿病治療的進(jìn)展.日本醫(yī)學(xué)介紹,2001,22 ( 1 )： 33.4張君輝.2型糖尿病治療目標(biāo)與治療新策略.中國全科醫(yī)學(xué),2005,265-258.5李熒.胰島d細(xì)胞功能保護(hù)與理想的胰