藥物性肝損傷病例分享

1、病例分享病例分享李霄鵬李霄鵬浙江省新華醫(yī)院風(fēng)濕病科浙江省新華醫(yī)院風(fēng)濕病科病歷摘要病歷摘要病史病史患者，女，患者，女，56歲，以歲，以“乏力、皮膚黃染乏力、皮膚黃染2年，發(fā)現(xiàn)肝功能年，發(fā)現(xiàn)肝功能異異,10天天”為主訴入院。為主訴入院。 2年前不明原因出現(xiàn)乏力、皮膚黃染，時伴腹脹、納差，年前不明原因出現(xiàn)乏力、皮膚黃染，時伴腹脹、納差，大小便正常，其他無伴隨癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查總膽紅素、膽大小便正常，其他無伴隨癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查總膽紅素、膽汁酸、汁酸、ALP、GGT顯著升高，轉(zhuǎn)氨酶輕度異常，乙肝三系：顯著升高，轉(zhuǎn)氨酶輕度異常，乙肝三系： HBsAg、抗抗-HBe陽性，肝炎系列陰性，腹部陽性，肝炎系列陰性，

2、腹部B超：肝區(qū)超：肝區(qū)回聲改變，予護(hù)肝治療后效果不佳。后至我院查回聲改變，予護(hù)肝治療后效果不佳。后至我院查ANA、抗、抗SSA、AMAM2陽性，陽性，CEA、AFP腫瘤指標(biāo)正常，腹部腫瘤指標(biāo)正常，腹部CT、MRCP未見明顯異常，乙肝未見明顯異常，乙肝DNA 1000copies/ml，診斷，診斷“原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化”，予美卓樂片，予美卓樂片12mg qd，優(yōu)思弗，優(yōu)思弗膠囊膠囊250mg tid口服，肝功能恢復(fù)正常，僅膽汁酸口服，肝功能恢復(fù)正常，僅膽汁酸 輕度升輕度升高，逐漸減停激素，優(yōu)思弗維持治療。高，逐漸減停激素，優(yōu)思弗維持治療。10天前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)天前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨

3、酶升高，予查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，予“護(hù)肝片、易善復(fù)護(hù)肝片、易善復(fù)”口服，轉(zhuǎn)氨酶口服，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高至正常持續(xù)升高至正常7、8倍。倍。病歷摘要病歷摘要既往史：既往史：高血壓病史高血壓病史5年，服絡(luò)活喜年，服絡(luò)活喜5mg qd，控制可，否認(rèn)糖尿病、，控制可，否認(rèn)糖尿病、冠心病。否認(rèn)吸煙、飲酒史。冠心病。否認(rèn)吸煙、飲酒史。1月余前右足背腫痛，血尿月余前右足背腫痛，血尿酸升高，診斷酸升高，診斷“痛風(fēng)痛風(fēng)”，予秋水仙堿，予秋水仙堿2#/日共日共2天，天，2周前予周前予別嘌醇別嘌醇0.1 qd口服。口服。體格檢查體格檢查T36.6 P76次次/分分 R20次次/分分 BP120/74mmHg 皮膚無黃染，瞼結(jié)

4、膜略蒼白，頭頸部無異常，雙肺呼吸音清，皮膚無黃染，瞼結(jié)膜略蒼白，頭頸部無異常，雙肺呼吸音清，未及啰音，心律齊，無雜音，腹軟，移動性濁音陰性，肝脾未及啰音，心律齊，無雜音，腹軟，移動性濁音陰性，肝脾（-），四肢無水腫。），四肢無水腫。入院診斷入院診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫性肝炎？自身免疫性肝炎？藥物性肝損害？藥物性肝損害？病毒性肝炎？病毒性肝炎？實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)日期WBCX109/LN%E%RBC X1012/LHbg/LPLTX109/L3.267.2385.4 1.22.82863353.3012.3088.5 0.22.86873864.315.2092.0

5、 02.70813274.1012.2090.0 02.7582201日期mm/h3.251254.2594.9142 血沉血沉生化：生化：肝功：蛋白肝功：蛋白:50-55g/L 白蛋白白蛋白:26.6- 30.7g/L 其他無異常。其他無異常。自身免疫性肝?。庖哂≯E法）：自身免疫性肝病（免疫印跡法）： ANA1:320；平滑肌抗體(SMA)、肝腎微粒體抗體-1(LKM-1)、可溶性肝抗原/肝胰抗原(SLA/LP) 抗體、肝細(xì)胞胞質(zhì)抗原I型抗體 (抗-LC-1)陰性，抗線粒體抗體（抗線粒體抗體（AMA-M2）陽性）陽性ANA譜：譜：ANA1:320，抗SSA陽性，余均陰性； 凝血功能：凝血功

6、能：血常規(guī)：基本正常；尿常規(guī)：紅細(xì)胞（血常規(guī)：基本正常；尿常規(guī)：紅細(xì)胞（+）；）；大便常規(guī)大便常規(guī)+OB：正常，：正常，甲狀腺功能五項(xiàng)：正常，甲狀腺功能五項(xiàng)：正常，TGTPO心電圖正常；心電圖正常；腹部腹部B超肝區(qū)回聲改變，請結(jié)合臨床；超肝區(qū)回聲改變，請結(jié)合臨床；腹部腹部CT平掃：未見明顯異常。平掃：未見明顯異常。 血?dú)夥治鲅獨(dú)夥治觯喝掌?PH PCO2 PO2 AB SB FIO2 （mmHg)（mmHg) （mmol/dL)（mmol/dL） %3.26 7.51 37 54 29.5 29.6 403.27 7.45 37 54 25.7 26.2 403.29 7.50 36 67 2

7、8.1 28.5 404.2 7.50 40 51 31.2 30.6 404.5 7.55 35 57 30.6 31.0 40 診斷診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化藥物性肝損害藥物性肝損害治療用藥情況治療用藥情況入住我院前入住我院前 社區(qū)醫(yī)院社區(qū)醫(yī)院 XX中醫(yī)院中醫(yī)院 XX市一院市一院 3.11-3.15-3.20-3.25轉(zhuǎn)我院轉(zhuǎn)我院 點(diǎn)滴點(diǎn)滴4天天 3.16CT左側(cè)肺炎左側(cè)肺炎 3.24CT肺實(shí)變不張肺實(shí)變不張 （藥物不詳）（藥物不詳） 頭孢孟多頭孢孟多+左克左克 他唑仙他唑仙+莫西沙星莫西沙星入住我院后入住我院后D1 -D7-D10-4.10- 停別嘌醇，繼服優(yōu)思弗膠囊-甲強(qiáng)

8、龍40mg qd-甲強(qiáng)龍20mg qd -美卓樂片12mg qd美卓樂片8mg qd天晴甘美針150mg qd-天晴甘美針100mg qd- 用藥總結(jié)用藥總結(jié)3.113.15 社區(qū)醫(yī)院點(diǎn)滴藥物（具體不詳 ） 4天3.153.20 頭孢孟多+左克 5天3.203.25 他唑仙+莫西沙星 5天3.254.2 去甲萬古霉素+比阿培南 8天3.314.5 口服伊曲康唑 4天4.54.9 卡泊芬凈 4天4.34.10 頭孢地嗪 7天3.314.10 兩性霉素B霧化吸入 10天自身免疫性肝炎與藥物性肝炎鑒別自身免疫性肝炎與藥物性肝炎鑒別 自身免疫性自身免疫性肝炎（肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝

9、實(shí)質(zhì)炎癥性病變，多發(fā)于女性，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑治療應(yīng)答為特點(diǎn)。）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，多發(fā)于女性，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑治療應(yīng)答為特點(diǎn)。藥物性肝損傷（藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）是與用藥相關(guān)的肝功能損傷，同樣多見于女性，有時可出現(xiàn)自身抗體陽性，嚴(yán)重病例需免疫抑制劑治療。兩者）是與用藥相關(guān)的肝功能損傷，同樣多見于女性，有時可出現(xiàn)自身抗體陽性，嚴(yán)重病例需免疫抑制劑治療。兩者究竟存在怎樣的關(guān)系，如何在初診時予以鑒別和適當(dāng)治療是臨床醫(yī)生需要重視的問題。北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科孫

10、鳳霞一、究竟存在怎樣的關(guān)系，如何在初診時予以鑒別和適當(dāng)治療是臨床醫(yī)生需要重視的問題。北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科孫鳳霞一、AIH和和DILI的關(guān)系的關(guān)系在臨床工作中存在這樣的現(xiàn)象：在臨床工作中存在這樣的現(xiàn)象：DILI患者恢復(fù)后再次使用相同或相似的藥物可出現(xiàn)患者恢復(fù)后再次使用相同或相似的藥物可出現(xiàn)AIH樣表現(xiàn)。樣表現(xiàn)。Lucena等從西班牙藥物性肝損中心選取等從西班牙藥物性肝損中心選取9例兩次出現(xiàn)例兩次出現(xiàn)DILI的患者的患者（9/742），其中），其中8例第二次肝損傷的類型和第一次相同（肝細(xì)胞型為主），例第二次肝損傷的類型和第一次相同（肝細(xì)胞型為主），4例患者兩次肝損傷前后使用藥物的結(jié)構(gòu)相似，例患者兩次

11、肝損傷前后使用藥物的結(jié)構(gòu)相似，2例作用靶點(diǎn)相似。此外，例作用靶點(diǎn)相似。此外，4例患者例患者（4/9）根據(jù)傳統(tǒng)和簡化的）根據(jù)傳統(tǒng)和簡化的AIH診斷積分標(biāo)準(zhǔn)被確診或可能為診斷積分標(biāo)準(zhǔn)被確診或可能為AIH。一般而言，。一般而言，AIH的診斷需排除藥物使用史，而的診斷需排除藥物使用史，而DILI則恰恰相反，而在實(shí)際工作中判斷藥物和肝損則恰恰相反，而在實(shí)際工作中判斷藥物和肝損傷之間的因果關(guān)系往往較為困難，加之藥物除了本身直接的不良反應(yīng)外，還可通過免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起肝損傷等因素導(dǎo)致了傷之間的因果關(guān)系往往較為困難，加之藥物除了本身直接的不良反應(yīng)外，還可通過免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起肝損傷等因素導(dǎo)致了AIH和和D

12、ILI之間關(guān)系變得錯綜復(fù)雜。之間關(guān)系變得錯綜復(fù)雜。最近，最近，Weiler-Normann和和Schramm將將AIH和和DILI的關(guān)系分為的關(guān)系分為3類：（類：（1）免疫介導(dǎo)的）免疫介導(dǎo)的DILI：即藥物引發(fā)的具有：即藥物引發(fā)的具有AIH表現(xiàn)（如自身抗體陽性、免疫球蛋白升高、界面表現(xiàn)（如自身抗體陽性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等）的一類肝損傷疾病，性肝炎等）的一類肝損傷疾病，Czaja稱之為藥物介導(dǎo)的自身免疫樣肝炎，并不是真正意義上的稱之為藥物介導(dǎo)的自身免疫樣肝炎，并不是真正意義上的AIH。（。（2）藥物介導(dǎo)的）藥物介導(dǎo)的AIH：即患者本身沒有或有輕度的：即患者本身沒有或有輕度的AIH，使，

13、使用某些藥物誘導(dǎo)后出現(xiàn)或表現(xiàn)明顯而被診斷。（用某些藥物誘導(dǎo)后出現(xiàn)或表現(xiàn)明顯而被診斷。（3）合并）合并DILI的的AIH：即明確診斷的：即明確診斷的AIH患者同時并發(fā)患者同時并發(fā)DILI，肝組織學(xué)常有纖維化表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，從本質(zhì)上而言，肝組織學(xué)常有纖維化表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，從本質(zhì)上而言，免疫介導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的DILI患者的疾病發(fā)作依賴于藥物的持續(xù)使用，即用藥時可表現(xiàn)為疾病的發(fā)作甚至具有一定患者的疾病發(fā)作依賴于藥物的持續(xù)使用，即用藥時可表現(xiàn)為疾病的發(fā)作甚至具有一定AIH的臨床特征，一旦停用藥物后疾病一般自行緩解，因此，的臨床特征，一旦停用藥物后疾病一般自行緩解，因此，仍屬于藥物性肝病范疇。相反，藥物誘導(dǎo)

14、的仍屬于藥物性肝病范疇。相反，藥物誘導(dǎo)的AIH的病程不再依賴于藥物的使用而患者本身具有慢性病程，藥物的使用只是一種觸發(fā)因素，符合免疫學(xué)上的病程不再依賴于藥物的使用而患者本身具有慢性病程，藥物的使用只是一種觸發(fā)因素，符合免疫學(xué)上“Hit and Rlm”的原則。藥物誘導(dǎo)的的原則。藥物誘導(dǎo)的AIH診斷往往較困難，因?yàn)樗幬锏氖褂煤图膊“l(fā)作之間可能相隔較長時間，因果關(guān)系較難確定。最近，診斷往往較困難，因?yàn)樗幬锏氖褂煤图膊“l(fā)作之間可能相隔較長時間，因果關(guān)系較難確定。最近，Bjomsson等報道了等報道了24例藥物誘例藥物誘導(dǎo)的導(dǎo)的AIH病例，其中病例，其中11例由二甲胺四環(huán)素引起，另外例由二甲胺四環(huán)素引

15、起，另外11例由呋喃妥英引發(fā)，患者在診斷時仍在使用相關(guān)藥物，隨后的激素治療效果很好，停藥后無復(fù)發(fā)。筆者認(rèn)例由呋喃妥英引發(fā)，患者在診斷時仍在使用相關(guān)藥物，隨后的激素治療效果很好，停藥后無復(fù)發(fā)。筆者認(rèn)為，這些患者診斷為免疫介導(dǎo)的為，這些患者診斷為免疫介導(dǎo)的DILI更為恰當(dāng)而不是真正意義上的藥物誘導(dǎo)的更為恰當(dāng)而不是真正意義上的藥物誘導(dǎo)的AIH。二、。二、AIH和和DILI易混淆的原因易混淆的原因DILI和和AIH之所以容易混淆，其原因在于相似的臨床表現(xiàn)、自身抗體特異性差及判斷藥物和鑒定肝損傷因果關(guān)系困難。之所以容易混淆，其原因在于相似的臨床表現(xiàn)、自身抗體特異性差及判斷藥物和鑒定肝損傷因果關(guān)系困難。A

16、IH通常是一種慢性肝臟疾病，而通常是一種慢性肝臟疾病，而DILI常表現(xiàn)為急性。然而約常表現(xiàn)為急性。然而約10%的的AIH可以急性發(fā)病，甚至極少數(shù)病例表現(xiàn)為暴發(fā)性病程；同樣，慢性可以急性發(fā)病，甚至極少數(shù)病例表現(xiàn)為暴發(fā)性病程；同樣，慢性DILI可見于長期服用某種可見于長期服用某種藥物（如抗結(jié)核藥物、腫瘤化療藥物、中成藥物等）的患者。藥物（如抗結(jié)核藥物、腫瘤化療藥物、中成藥物等）的患者。AIH患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體質(zhì)量減輕、惡心等，約患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體質(zhì)量減輕、惡心等，約25%的患者可無臨床癥狀，的患者可無臨床癥狀，DILI有黃有黃疸、厭食、惡心和上腹不適等癥狀。疸、厭食、惡

17、心和上腹不適等癥狀。AIH和部分和部分DILI（尤其是免疫介導(dǎo)的（尤其是免疫介導(dǎo)的DILI）均表現(xiàn)為肝細(xì)胞型，）均表現(xiàn)為肝細(xì)胞型，AST和和ALT可超過可超過5-20倍正常值上限（倍正常值上限（ULN），而膽汁淤積指），而膽汁淤積指標(biāo)如堿性磷酸酶等無明顯升高，此外免疫球蛋白標(biāo)如堿性磷酸酶等無明顯升高，此外免疫球蛋白G（IgG）也可升高。）也可升高。自身抗體是自身抗體是AIH診斷的重要指標(biāo)，其主要包括：抗核抗體（診斷的重要指標(biāo)，其主要包括：抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）、抗平滑肌抗體（）、抗平滑肌抗體（smooth muscle antibodies，SMA）及

18、抗肝腎微）及抗肝腎微粒體抗體粒體抗體型（型（antibodies to liver kidney microsome type 1，抗，抗-LKM1）。）。ANA是一種廣泛存在的自身抗體，見于是一種廣泛存在的自身抗體，見于型型AIH，而，而SMA主要靶抗原為主要靶抗原為F肌動蛋白，肌動蛋白，它常與它常與ANA同時出現(xiàn)在同時出現(xiàn)在型型AIH中，但兩者的特異性均較差?？怪?，但兩者的特異性均較差?？?LKM1是是型型AIH的標(biāo)志性抗體。的標(biāo)志性抗體。DILI中最常見的抗體是中最常見的抗體是ANA和和SMA，與服用二甲胺四環(huán)素或呋喃，與服用二甲胺四環(huán)素或呋喃妥英相關(guān)，易造成與妥英相關(guān)，易造成與型型AI

19、H的混淆，而抗的混淆，而抗-LKM2與替尼酸有關(guān)。二甲胺四環(huán)素是一個用于治療痤瘡的抗生素，肝損傷通常出現(xiàn)在用藥后的與替尼酸有關(guān)。二甲胺四環(huán)素是一個用于治療痤瘡的抗生素，肝損傷通常出現(xiàn)在用藥后的2年內(nèi)，伴有年內(nèi)，伴有ANA及及IgG的升高。呋喃妥英是治療泌尿道感染的藥物，用藥后一般在的升高。呋喃妥英是治療泌尿道感染的藥物，用藥后一般在6周內(nèi)發(fā)生急性肝損傷。替尼酸是一種利尿劑，用于治療高血壓，有潛在肝毒性。其他引起自身抗周內(nèi)發(fā)生急性肝損傷。替尼酸是一種利尿劑，用于治療高血壓，有潛在肝毒性。其他引起自身抗體陽性的藥物有雙肼苯噠嗪、三氟溴氯乙烷、腫瘤壞死因子體陽性的藥物有雙肼苯噠嗪、三氟溴氯乙烷、腫瘤

20、壞死因子和干擾素和干擾素等。等。AIH的診斷需排除藥物因素，而的診斷需排除藥物因素，而DILI的診斷需以藥物作為病因，問題在于明確藥物和發(fā)病的因果關(guān)系極為困難。的診斷需以藥物作為病因，問題在于明確藥物和發(fā)病的因果關(guān)系極為困難。DILI患者潛伏期（即藥物治療后發(fā)生肝損傷的時間）患者潛伏期（即藥物治療后發(fā)生肝損傷的時間）可能為可能為18周，也可至周，也可至12個月。嘗試再次使用相同藥物出現(xiàn)相應(yīng)癥狀是最可靠的診斷依據(jù)，但這樣做可能會使患者致命。目前藥物和肝損傷因果關(guān)系判定的方法個月。嘗試再次使用相同藥物出現(xiàn)相應(yīng)癥狀是最可靠的診斷依據(jù)，但這樣做可能會使患者致命。目前藥物和肝損傷因果關(guān)系判定的方法有兩個

21、：有兩個：Roussel Uclaf因果關(guān)系評定法和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。前者包括因果關(guān)系評定法和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。前者包括7種因素：藥物潛伏期、病程特點(diǎn)、危險因素（年齡、飲酒、懷孕）、伴隨用藥、非藥物因素、種因素：藥物潛伏期、病程特點(diǎn)、危險因素（年齡、飲酒、懷孕）、伴隨用藥、非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)，而后者僅包括藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)，而后者僅包括5種因素：潛伏期、排除其他原因、肝外免疫反應(yīng)、有意或無意的再次服藥、已知的藥物肝毒性，兩者主要區(qū)種因素：潛伏期、排除其他原因、肝外免疫反應(yīng)、有意或無意的再次服藥、已知的藥物肝毒性，兩者主要區(qū)別在于肝外免疫表現(xiàn)（發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、紅疹，

22、嗜酸性粒細(xì)胞增多）。兩種方法由于過于復(fù)雜在臨床中無法推廣，臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷則是診斷的最好方法。詳別在于肝外免疫表現(xiàn)（發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、紅疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多）。兩種方法由于過于復(fù)雜在臨床中無法推廣，臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷則是診斷的最好方法。詳盡的病史是明確診斷的前提，病史采集需包括肝功能異常的發(fā)生時間、次數(shù)，兩次肝功能異常發(fā)作之間是否完全恢復(fù)正常，藥物包括中藥、補(bǔ)品、營養(yǎng)品等使用盡的病史是明確診斷的前提，病史采集需包括肝功能異常的發(fā)生時間、次數(shù)，兩次肝功能異常發(fā)作之間是否完全恢復(fù)正常，藥物包括中藥、補(bǔ)品、營養(yǎng)品等使用的療程，肝功能異常與用藥之間的關(guān)系等。的療程，肝功能異常與用藥之間的關(guān)系等。三、

23、組織學(xué)鑒別三、組織學(xué)鑒別AIH和和DILI的作用的作用AIH和和DILI在組織學(xué)上有一定的相似之處，包括界面性肝炎，門管區(qū)漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及小葉中央在組織學(xué)上有一定的相似之處，包括界面性肝炎，門管區(qū)漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及小葉中央3帶的壞死。但帶的壞死。但Suzuki等等的研究結(jié)果顯示等等的研究結(jié)果顯示肝組織學(xué)上兩者仍舊存在差異性，他們將臨床明確診斷的肝組織學(xué)上兩者仍舊存在差異性，他們將臨床明確診斷的DILI 35例（例（19例為肝細(xì)胞型，例為肝細(xì)胞型，16例為膽管型或混合型）及例為膽管型或混合型）及AIH 28例隨機(jī)雙盲分給例隨機(jī)雙盲分給4位肝臟病理學(xué)家進(jìn)行位肝

24、臟病理學(xué)家進(jìn)行肝活組織學(xué)檢查，根據(jù)肝活組織學(xué)檢查，根據(jù)Ishak評分、門管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞的類型、是否存在侵入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)及膽汁淤積等指標(biāo)進(jìn)行評分，結(jié)果顯示界面性肝炎、局灶壞死評分、門管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞的類型、是否存在侵入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)及膽汁淤積等指標(biāo)進(jìn)行評分，結(jié)果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均有，但及門管區(qū)炎癥兩者均有，但AIH較較DILI更為嚴(yán)重，更為嚴(yán)重，AIH特有的組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)和侵入現(xiàn)象，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞的漫潤及肝內(nèi)膽汁淤積多見特有的組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)和侵入現(xiàn)象，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞的漫潤及肝內(nèi)膽汁淤積多見于于DILI；此外，研究

25、中還有；此外，研究中還有7例免疫介導(dǎo)的例免疫介導(dǎo)的DILI，與，與AIH相比它們中沒有明顯的肝纖維化。但也有學(xué)者對此抱懷疑態(tài)度，原因在于相比它們中沒有明顯的肝纖維化。但也有學(xué)者對此抱懷疑態(tài)度，原因在于4位病理學(xué)家診斷的一致率過低位病理學(xué)家診斷的一致率過低（46%），且），且DILI患者本身行肝活組織學(xué)檢查的比例低，肝活組織學(xué)檢查時急性期已過等因素導(dǎo)致病理學(xué)家對其組織學(xué)特征不甚了解。一般而言，嗜酸性粒細(xì)胞浸患者本身行肝活組織學(xué)檢查的比例低，肝活組織學(xué)檢查時急性期已過等因素導(dǎo)致病理學(xué)家對其組織學(xué)特征不甚了解。一般而言，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤多見于潤多見于DILI，但有研究結(jié)果顯示嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤不能用

26、于區(qū)分，但有研究結(jié)果顯示嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤不能用于區(qū)分AIH和和DILI。四、治療與預(yù)后。四、治療與預(yù)后經(jīng)典經(jīng)典AIH的治療包括激素和免疫抑制劑的治療。的治療包括激素和免疫抑制劑的治療。2010年美國年美國AIH診治指南推薦潑尼松（開始劑量診治指南推薦潑尼松（開始劑量30 mg/d，然后，然后4周內(nèi)逐漸減至周內(nèi)逐漸減至10 mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（）聯(lián)合硫唑嘌呤（50 mg/d）或大劑量潑尼松單藥（開始劑量或大劑量潑尼松單藥（開始劑量4060 mg/d然后然后4周內(nèi)逐漸減至周內(nèi)逐漸減至20 mg/d），聯(lián)合方案應(yīng)優(yōu)先推薦，總療程至少），聯(lián)合方案應(yīng)優(yōu)先推薦，總療程至少2年。年。DILI治療原則為

27、停用相關(guān)可疑藥物、促進(jìn)體內(nèi)藥物代謝并且監(jiān)測病情的變化。一般而言，經(jīng)適當(dāng)治療后大多數(shù)治療原則為停用相關(guān)可疑藥物、促進(jìn)體內(nèi)藥物代謝并且監(jiān)測病情的變化。一般而言，經(jīng)適當(dāng)治療后大多數(shù)DILI在在13個月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)。病情嚴(yán)重或者因個月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)。病情嚴(yán)重或者因免疫特征明顯（如免疫相關(guān)的免疫特征明顯（如免疫相關(guān)的DILI）與）與AIH無法鑒別時可使用激素。激素本身也會產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括情緒波動、高血壓、高血糖、人體質(zhì)量增加及骨質(zhì)疏松等，無法鑒別時可使用激素。激素本身也會產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括情緒波動、高血壓、高血糖、人體質(zhì)量增加及骨質(zhì)疏松等，因此激素的使用應(yīng)注意個體化且嚴(yán)格把握指征（圖因此激素的使

28、用應(yīng)注意個體化且嚴(yán)格把握指征（圖1）。）。Bjomsson等對等對24例免疫相關(guān)的例免疫相關(guān)的DILI（主要由二甲胺四環(huán)素或呋喃妥英引起）與（主要由二甲胺四環(huán)素或呋喃妥英引起）與AIH的研究結(jié)果顯示，激的研究結(jié)果顯示，激素對兩者均有緩解作用，區(qū)別在于前者在停藥后平均隨訪素對兩者均有緩解作用，區(qū)別在于前者在停藥后平均隨訪3年無復(fù)發(fā)，而后者的復(fù)發(fā)事為年無復(fù)發(fā)，而后者的復(fù)發(fā)事為65%。激素治療可作為鑒別兩者的方法之一，與。激素治療可作為鑒別兩者的方法之一，與AIH相比，相比，DILI患者激素患者激素的初始用量小，其起效速度更快。此外，激素停藥后不同的表現(xiàn)也有利于區(qū)分兩者，的初始用量小，其起效速度更快

29、。此外，激素停藥后不同的表現(xiàn)也有利于區(qū)分兩者，AIH在激素停藥后會復(fù)發(fā)而在激素停藥后會復(fù)發(fā)而DILI不會。這里有兩個概念需要明確：（不會。這里有兩個概念需要明確：（1）緩解）緩解指癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和指癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和IgG水平恢復(fù)正常以及肝組織學(xué)改善；（水平恢復(fù)正常以及肝組織學(xué)改善；（2）復(fù)發(fā)為停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至）復(fù)發(fā)為停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至3倍倍ULN以上，多見于停用免疫抑制劑以上，多見于停用免疫抑制劑1520個月內(nèi)發(fā)生。停藥需在臨床癥狀、生物化學(xué)指標(biāo)和肝組織學(xué)改善后，尤其是肝組織學(xué)。肝組織學(xué)改善較臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)晚，單純根據(jù)生物化學(xué)指標(biāo)停個月內(nèi)發(fā)

30、生。停藥需在臨床癥狀、生物化學(xué)指標(biāo)和肝組織學(xué)改善后，尤其是肝組織學(xué)。肝組織學(xué)改善較臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)晚，單純根據(jù)生物化學(xué)指標(biāo)停藥會因肝組織學(xué)殘余的炎癥導(dǎo)致疾病惡化，而這種情況往往會與復(fù)發(fā)混淆從而影響判斷，因此最為合適的方法即停藥前行肝活組織學(xué)檢查確認(rèn)。就預(yù)后而言，藥會因肝組織學(xué)殘余的炎癥導(dǎo)致疾病惡化，而這種情況往往會與復(fù)發(fā)混淆從而影響判斷，因此最為合適的方法即停藥前行肝活組織學(xué)檢查確認(rèn)。就預(yù)后而言，DILI在停用致肝損傷藥物后能痊愈，通常情況下不復(fù)發(fā)，組織學(xué)上無纖維化；但如果未能明確致肝損傷藥物則會導(dǎo)致肝硬化（約在停用致肝損傷藥物后能痊愈，通常情況下不復(fù)發(fā)，組織學(xué)上無纖維化；但如果未能明確致肝損傷藥物則會導(dǎo)致肝硬化（約1%）。）。AIH的預(yù)后與患者的的肝臟炎的預(yù)后與患者的的肝臟炎癥活動度、肝硬化存在與否等相關(guān)。血清轉(zhuǎn)氨酶高于癥活動度、肝硬化存在與否等相關(guān)。血清轉(zhuǎn)氨酶高于510倍倍ULN，同時，同時Y-球蛋白水平高于球蛋白水平高于2倍倍ULN、組織學(xué)呈橋接壞死或多小葉壞死、治療前后出現(xiàn)肝硬化的患、組織學(xué)呈橋接壞死或多小葉壞死、治療前后出現(xiàn)肝硬化的患者預(yù)后差，對治療的應(yīng)答也是影響預(yù)后的重要因素。者預(yù)后差，對治療的應(yīng)答也是影響預(yù)后的重要因素。注；注；AIH：自身免疫性肝炎；：自身免疫性肝炎；DILI：藥物性肝損傷圖：藥物性肝損傷圖1 AIH或或DILI診斷不明時的治療