軟性接觸鏡上前臨床試驗指導(dǎo)原則

1、軟性接觸鏡上市前臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）一、目的 隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，軟性接觸鏡產(chǎn)品日益增多。為了進一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及申請者/生產(chǎn)企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準(zhǔn)備工作。隨著軟性接觸鏡材料的進步以及眼科相關(guān)診治技術(shù)的發(fā)展、相關(guān)法規(guī)政策和標(biāo)準(zhǔn)的更新，本指導(dǎo)原則還會不斷地完善和修訂。二、適用范圍按照醫(yī)療器械注冊管理辦法規(guī)

2、定需在國內(nèi)進行上市前臨床試驗的日戴軟性接觸鏡注冊申報項目，可參考本指導(dǎo)原則制定臨床試驗方案并實施。本指導(dǎo)原則適用于采用光學(xué)成像原理、矯正屈光不正的日戴軟性接觸鏡。特殊功能設(shè)計的軟性接觸鏡產(chǎn)品須結(jié)合申報產(chǎn)品自身特點另行制定其上市前臨床試驗方案,原則上不應(yīng)低于本項指導(dǎo)原則的要求。三、基本原則 軟性接觸鏡的臨床試驗應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。臨床試驗單位要進行臨床試驗的設(shè)計、實施、監(jiān)查、記錄、總結(jié)臨床試驗結(jié)果，并保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、科學(xué)、可靠和可追溯。進行上市前臨床試驗的軟性接觸鏡應(yīng)已經(jīng)過相對科學(xué)的實驗室研究和動物實驗驗證，且

3、研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。四、臨床試驗方案（一）臨床試驗?zāi)康募白⒁馐马椳浶越佑|鏡產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康氖窃u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性。在臨床試驗中推薦使用LogMAR視力表（也稱為EDTRS視力表），同時涉及屈光度檢查時，均應(yīng)以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。因臨床方案是闡明試驗的總體設(shè)計、試驗?zāi)康?、試驗方法和步驟等內(nèi)容的文件，應(yīng)當(dāng)最大限度地保障受試者的安全和健康，應(yīng)當(dāng)由負責(zé)臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)和實施者按規(guī)定的格式共同設(shè)計制定，報倫理委員會認可后實施，若有修改，必須經(jīng)倫理委員會同意。（二）臨床試驗設(shè)計以申請軟性接

4、觸鏡上市為目的的臨床試驗應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，配戴方式必須一致，配戴周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對照或非平行對照。（三）臨床試驗樣本量主要評價指標(biāo)：戴鏡有效率。有效定義：戴鏡當(dāng)天分別檢查兩眼矯正視力均大于等于5.0（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）為“有效”。 根據(jù)對照用軟性接觸鏡的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還應(yīng)考慮預(yù)計排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗樣本量

5、的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于本指導(dǎo)原則中規(guī)定的最低樣本量。目前，軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性的評估均應(yīng)采用臨床上通用的評價標(biāo)準(zhǔn)，每個評價病例應(yīng)該是完整的雙眼數(shù)據(jù)，臨床試驗最終完成總樣本量不少于120例，按1: 1設(shè)置對照，試驗組不少于60例。（四）臨床試驗隨訪時間不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間不完全一致，隨訪時間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。目前，軟性接觸鏡的臨床試驗至少應(yīng)分別于戴鏡當(dāng)天和戴鏡1周、1個月、3個月進行隨訪觀察。（可結(jié)合試驗產(chǎn)品的臨床觀察具體情況設(shè)定更為頻繁的觀察時間）（五）入選標(biāo)準(zhǔn)試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排

6、除標(biāo)準(zhǔn)，要求受試者分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達到5.0。其他入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容由臨床試驗負責(zé)單位具體討論決定。（六）評價項目 1.有效性評價項目（1）視力：裸眼視力、框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力 可使用我國標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查受試者的裸眼（遠用、近用）視力、框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠用、近用）并記錄。（2）屈光狀態(tài)：屈光度和角膜曲率，應(yīng)提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。2.安全性評價項目 （1）眼部情況：在臨床試驗期間要求定期隨訪觀察眼部的變化，包括：眼瞼、瞼緣、淚液膜、結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓等，在臨

7、床觀察期間需嚴(yán)密監(jiān)控并記錄臨床并發(fā)癥的發(fā)生，隨訪次數(shù)由試驗負責(zé)單位設(shè)計確定，原則上不能少于三次（2）鏡片配適狀態(tài)：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動度，并評價和記錄其等級。（3）鏡片狀態(tài):在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等。 目前軟性接觸鏡的臨床常規(guī)療效評價指標(biāo)可參見附錄和附錄（七） 確定護理系統(tǒng) 根據(jù)受試產(chǎn)品的特性選擇適合的并已經(jīng)在我國批準(zhǔn)上市的護理產(chǎn)品。要求試驗組與對照組使用同品牌、同批次護理用品。在定期隨訪中同時觀察護理液有無混濁、雜質(zhì)、沉淀及對眼睛的刺激癥狀等。（八）臨床隨訪觀察內(nèi)容在隨訪中對軟性接觸鏡產(chǎn)品的

8、有效性、安全性、舒適性等方面進行評估。（隨訪評估內(nèi)容可參見附錄）五、臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告（一）臨床試驗報告由臨床試驗牽頭單位根據(jù)基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計分析報告，出具臨床試驗報告。各臨床試驗單位出具臨床試驗小結(jié)。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。臨床試驗報告內(nèi)容包括：試驗?zāi)康?、試驗假設(shè)、主要評價指標(biāo)、評價方法、對照品、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及計算依據(jù)、受試者資料、試驗質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理及質(zhì)控措施、試驗結(jié)果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗結(jié)論、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。此外，需注意以下問題：（1）臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致。（2

9、）明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了器械治療的病例是否均納入最終的統(tǒng)計分析，失訪病例需明確失訪原因。（3）提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。（4）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。（二）統(tǒng)計分析報告應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進行統(tǒng)計分析，并出具總的統(tǒng)計分析報告。應(yīng)對隨機對照部分和單組部分數(shù)據(jù)分別進行統(tǒng)計分析，并出具相應(yīng)的統(tǒng)計分析報告。為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央注冊或中央隨機系統(tǒng)分配治療。應(yīng)對所有入選的受試者進行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，遇有不清楚的問題時，應(yīng)通過臨床試驗的監(jiān)查員與原始記錄核對

10、。統(tǒng)計分析報告應(yīng)至少包括如下四部分內(nèi)容：1.臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；2.基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)、生命體征及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進行描述；3.療效/效果評價：應(yīng)對全分析集和符合方案集分別進行統(tǒng)計分析；4.安全性評價時，應(yīng)對所有入組的受試者進行分析，不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件。同時，詳細描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。附錄I：接觸鏡臨床試驗眼部觀察指標(biāo)一結(jié)膜觀察（一）睫狀充血可按下列分級0級 正常 無充血1級 輕度 輕度睫狀充血(角膜周邊

11、輕度整體充血)2級 中度 明顯睫狀充血(明顯的局限性充血)3級 重度 嚴(yán)重的睫狀充血(角膜周邊嚴(yán)重充血)（二）球結(jié)膜充血可按下列分級0級 正常 無充血1級 輕度 輕度彌漫性充血2級 中度 明顯的局限性或彌漫性充血3級 重度 彌漫性的鞏膜淺層充血（三）球結(jié)膜鏡片壓跡/凹陷：0為無,1為有。（四） 瞼結(jié)膜觀察結(jié)膜最大反應(yīng)位置可按下述分級記錄:0級 正常 結(jié)膜面均勻光澤1級 輕度 直徑小于1mm的輕微或散在的乳頭或濾泡2級 中度 a) 直徑小于1mm的明顯乳頭或濾泡, b) 1個乳頭頂端染色3級 重度 a)直徑1mm或以上局限性或彌漫性的乳頭或濾泡 b)1個以上乳頭頂端染色另外,結(jié)膜反應(yīng)按六個眼瞼區(qū)

12、域分別記錄:上眼瞼:1 = 上瞼結(jié)膜2 = 中瞼結(jié)膜3 = 下(框緣區(qū)域)瞼結(jié)膜4、5 = 內(nèi)、外眥瞼結(jié)膜下眼瞼：1. = 下眼瞼的瞼結(jié)膜二角膜觀察（一）角膜水腫1. 上皮水腫0級 正常 無水腫，角膜清晰透明1級 輕度 上皮輕度霧狀混濁2級 中度 明顯的局部或整體上皮霧狀混濁3級 重度 廣泛的上皮云霧狀混濁,可能出現(xiàn)大泡大泡的存在與否必須說明，同時說明它們的數(shù)量。出現(xiàn)大泡必須看作可報告的4級嚴(yán)重上皮水腫。2. 基質(zhì)水腫 基質(zhì)水腫可按下列分級： 0級 正常 無水腫 1級 輕度 輕度角膜中心混濁，瞳孔邊緣清晰可見 2級 中度 角膜混濁，瞳孔邊界模糊可見或有后彈力層皺折。 3級 重度 角膜中心混濁，

13、瞳孔邊界不可見出現(xiàn)明顯后彈力層皺褶（二）角膜上皮微囊 0級 無 裂隙燈后部反光照射下未發(fā)現(xiàn)微囊泡。 1級 輕度 中心或旁中心區(qū)角膜少量微囊，少于于30個，表面無染色和其他異常。 2級 中度 多量微囊出現(xiàn)，多于30個，并有融合，可伴有明顯染色或干燥斑。 3級 重度 大量微囊出現(xiàn)，大于50個，并融合成片，伴有明顯染色或上皮糜爛。（三）角膜內(nèi)皮多形性變化（圖1）0 級 無 年齡段正常值（40歲以下） 細胞密度高（通常高于2500/mm2），大小均勻，規(guī)則六角形內(nèi)皮鑲嵌，CV值（形態(tài)變異系數(shù)）25，六角形細胞比率65%。1 級 微度 偶有個別內(nèi)皮細胞增大，CV 值 2528 六角形細胞比率65%。2

14、級 輕度 個別內(nèi)皮細胞增大，形態(tài)仍較規(guī)則， CV值30 ，六角形細胞比率60%。3級 中度 內(nèi)皮細胞增大，密度有所降低，細胞大小分布不均勻,形態(tài)不規(guī)則,CV值 35，六角形細胞比例下降55%。 4級 重度 內(nèi)皮細胞明顯增大，密度明顯降低（低于2000/mm2），大小顯著不同,形態(tài)極不規(guī)則，CV值40， 六角形細胞比例明顯降低50%。 圖1 角膜內(nèi)皮細胞多形性改變分級（四）角膜新生血管形成角膜新生血管按血管伸入角膜透明區(qū)的范圍分級：0 = 無 無血管延伸1 = 微度 <1mm血管延伸2 = 輕度 1mm至1.5mm血管延伸3 = 中度 >1.5 mm至2mm血管延伸4 = 重度 血管

15、延伸>2mm另外，血管延伸的深度和位置可做如下述報告深度： a）表層 b）基質(zhì)層位置：N鼻側(cè) T顳側(cè) I下方 S上方 C全周 X其他的（需具體描述）（五）角膜浸潤角膜點狀浸潤可按下列分級：0級 正常 無浸潤1級 微度 少于5個點狀浸潤2級 輕度 大于5個少于8個點狀浸潤3級 中度 > 8個點狀浸潤4級 重度 出現(xiàn)片狀浸潤或深基質(zhì)浸潤（六）角膜的其他損害 1.角膜糜爛 局部全層角膜上皮細胞缺損。 2.周邊角膜潰瘍呈圓形，在炎癥浸潤的基礎(chǔ)上全層上皮缺損，位于角膜周邊區(qū)。3感染性角膜潰瘍明顯充血，全層角膜上皮缺失，基質(zhì)炎癥和壞死，位于角膜的中央?yún)^(qū)或旁中央?yún)^(qū)。附錄 視覺、屈光和接觸鏡性能以

16、及主觀可接受程度的評價程序 一、概述臨床方案如包括這些程序，應(yīng)考慮下述分類。二、視覺性能 為評價視覺性能，應(yīng)測量視力。 另外，在有眩光光源時，也應(yīng)測試低對比的視力、對比敏感度和視覺性能。三、屈光性能應(yīng)提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）。4、 角膜散光測量 應(yīng)記錄受試者角膜強弱主徑線曲率及角膜散光度和散光軸位的結(jié)果。五、 接觸鏡的配戴特性(一）概述可使用下述分類評價接觸鏡眼內(nèi)配戴特性（二）鏡片中心定位鏡片在角膜上的穩(wěn)定位置，應(yīng)按如下3分值記錄:0 = 最佳鏡片中心定位1 = 可接受的非中心定位2 = 不可接受的非中心定位（三）鏡片移動應(yīng)記錄鏡片的移動眨眼后立即記錄相對于鏡片的基礎(chǔ)

17、位置的鏡片移動下瞼上推，鏡片復(fù)位運動的結(jié)果，用下列數(shù)字記錄：-2 = 不可接受的移動過小-1 = 可接受的移動過小 0 = 最佳移動+1 = 可接受的過度移動+2 = 不可接受的過度移動六鏡片表面特性（一）前表面濕潤度0 = 反射面光滑均勻1 = 表面粗糙模糊,在每一眨眼瞬間看起來清晰，凝視時變得模糊。2 = 表面有局限性干燥斑(不濕潤)3 = 鏡片表面不濕潤（二）前表面沉淀物0 = 無 表面清潔1 = 微度 僅在淚液干燥后可見2 = 輕度 易去除的可見沉淀物3 = 中度 不可去除的沉淀物4 = 重度 不可去除的沉淀物，影響舒適度（三）后表面沉淀物0 = 無 表面清潔1 = 微度 3點或更少的

18、可去除微粒2 = 輕度 最多至10點的可去除微粒3 = 中度 3點或更少的不可去除沉積4 = 重度 4點或更多的沉積物和(或)角膜壓跡.六、 主觀可接受程度（一）舒適度0 = 疼痛, 不能接受鏡片1 = 非常不舒服，有強烈刺激或不耐受2 = 輕微不舒服，有刺激性或不耐受3 = 舒適,有鏡片存在感但無刺激感4 = 非常舒服，偶有鏡片存在感5 = 極佳，無鏡片存在感（二）視覺0 = 不可接受,鏡片不能配戴1 = 很差，視力不良，不可接受2 = 差，視力模糊，但可接受3 = 好，偶爾視力模糊，但可接受4 = 很好，輕微視物模糊，可接受5 = 極佳，無視覺模糊。（三）可操作性0=極差, 不能對鏡片操作1=很差，有困