前列腺癌磁共振波譜成像的研究

1、前列腺癌磁共振波譜成像的研究摘要前列腺癌是世界上威脅老年男性健康的常 見腫瘤之一。在我國前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。目 前磁共振成像(mri)被認(rèn)為是前列腺癌早期診斷及評估分 期最佳的影像學(xué)檢查方法。mri使得前列腺癌的診斷取得了 顯著進(jìn)步，但常規(guī)mri檢查有其局限性。磁共振波譜成像 (mrs)是一種檢測活體前列腺代謝、生化水平及化合物定 量分析的無創(chuàng)性檢查方法，在常規(guī)mri基礎(chǔ)上加上mrs代謝 信息能顯著提高前列腺癌mr診斷的準(zhǔn)確性，彌補(bǔ)了常規(guī)mri 的不足，為前列腺癌的診斷提供了廣闊的前景。本文就mrs 的技術(shù)發(fā)展和在前列腺癌診斷中的定性、定位、分期、侵襲 性的評估以及治療中的作用予以

2、綜述。關(guān)鍵詞前列腺癌；磁共振；波譜成像分類號r445.2； r737.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編號1673-9701 (2015) 15-0156-05abstract prostate cancer is one of the most common tumor threaten the old men? s health in the world. in our country, the incidence of prostate cancer has a tendency of going up obviously. magnetic resonance imaging (mri) is

3、now accepted as the best imaging modality for early diagnosis and staging in prostate cancer. mr i has made significant progress in the diagnosis of prostate cancer. but the conventional mr i has its limitations. magnetic resonance spectroscopy(mrs) is a kind of non-invasive examination methodfor de

4、tecting prostate metabolism, biochemical levels and quantitative analysis of compounds in vivo. the combination of mr i and mrs can significantly improved mr diagnosis accuracy for prostate cancer. mrs has made up for inadequacy of mr i and provides a broad prospect for the diagnosis of prostate can

5、cer. in this article,we reviewed the technological development of mrs and its qualitative diagnosis， locating , staging， assessing the invasiveness , the role in clinical treatment for prostate cancer.key words prostatic cancer； mri； mrs 前列腺癌(prostate cancer, pc)是世界上威脅老年 男性健康的常見腫瘤之一1。我國人口老齡化及生活方式 的改

6、變，前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，而且流行病學(xué) 調(diào)查顯示我國前列腺癌病例構(gòu)成多屬于晚期2。因此，前 列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確分期、合理治療尤為重要。隨著磁 共振新方法、新技術(shù)的發(fā)展，磁共振成像已成為前列腺疾病 診斷更加準(zhǔn)確、敏感的檢查技術(shù)。磁共振波譜成像技術(shù)(magnetic resonance spectroscopy, mrs)是近年來隨著 磁共振設(shè)備的更新而迅速發(fā)展起來的新興技術(shù)，是目前唯一 能無損傷探測活體組織化學(xué)和代謝特征的方法。mrs從代謝 水平評估前列腺組織內(nèi)的代謝產(chǎn)物，對前列腺疾病的定性診 斷具有重要意義。當(dāng)三維mrs獲得的前列腺代謝信息與高分 辨率的mri圖像相結(jié)合時，能明顯

7、提高腫瘤的定位和空間分 布以及腫瘤侵襲性的預(yù)測、治療效果的評估3?，F(xiàn)將mrs 原理及其在前列腺癌診斷中的臨床應(yīng)用作一綜述。1前列腺mrs的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)1.1前列腺mr解剖前列腺形如板栗，正常年輕成人大小一般為4 cmx3 cmx2 cm,老年人體積增大。mri上前列腺可分為4個部分: 尿道腹側(cè)的纖維基質(zhì)部、尿道背側(cè)的外周帶(peripheralzone， pz中央帶(central zone , cz )及移行帶(transitional zone, tz)。纖維基質(zhì)部由平滑肌和少量橫 紋肌構(gòu)成，無腺體結(jié)構(gòu)，本身不屬于前列腺腺體組織。年輕 人該部體積較大，老年人該部體積逐漸縮小。外周帶占據(jù)前

8、列腺后外側(cè)部，約占前列腺體積的70%,主要由腺體組織構(gòu) 成。中央帶位于兩側(cè)外周帶前內(nèi)側(cè)，約占前列腺體積的20%， 腺體較少，而含基質(zhì)較多。移行帶約占5%，由尿道周圍腺體 及纖維基質(zhì)構(gòu)成，常規(guī)mri檢查一般無法顯示。成年人mri 上中央帶和移行帶常無法區(qū)分，一般皆有程度不等的前列腺 增生，故將中央帶與移行帶統(tǒng)稱為中央腺(central gland, cg) 4, 5。約70%的前列腺癌發(fā)生在外周帶，30%發(fā)生于中 央腺體。1.2正常前列腺mrs的波譜特征 mrs可以反映前列腺組織的功能代謝變化。目前國內(nèi)外 臨床上利用mrs對前列腺代謝功能的研究主要集中在枸櫞酸 鹽(citrate, cit)、膽

9、堿(choline, cho)和肌酸(creatine, cre)三種代謝物。前列腺是一個外分泌器官，腺體組織分 泌前列腺液、其腺管具有濃縮前列腺液的能力，正常前列腺 液中含有高濃度的枸櫞酸鹽，約為血漿的2401300倍6。 目前為止，對枸櫞酸鹽在整個正?；虍惓５那傲邢僦械姆植?有了初步了解，但對它的生理意義及基因調(diào)控仍不清楚7。 正常周圍帶腺體豐富而含有高濃度的枸櫞酸鹽，在mrs譜線 上表現(xiàn)為2. 6 ppm處形成的高聳波峰。正常周圍帶含有中等 濃度的總膽堿，包括膽堿、磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿、氨基 乙醇、磷酸氨基乙醇、肌醇等。研究表明cho化合物與細(xì)胞 膜合成、降解有關(guān)。在mrs譜線上表現(xiàn)為

10、3.2 ppm處較高的 波峰(低于cit波峰)。肌酸參與體內(nèi)的能量代謝。在mrs 譜線上與膽堿峰部分重疊，不易分離。由于檢查條件的差異， 可在一定程度上影響活體波譜的強(qiáng)度。因此不能直接比較不 同個體之間各種代謝產(chǎn)物的絕對值，為此個體波譜需標(biāo)準(zhǔn) 化。通常采用(膽堿+肌酸)/枸橡酸鹽(cho+cre) /cit比值作為衡量不同個體之間前列腺代謝差異的指標(biāo)。正常年 輕人前列腺pz的cit共振峰最高。正常年輕人前列腺中央 腺體含腺體數(shù)量較少，其cit濃度低于周圍帶（約為外周帶 的58%）,但波峰不應(yīng)低于膽堿類代謝物6。不同解剖區(qū)域 的cho和cre的共振峰無顯著差異。由于外周帶的cit高于 中央，所以

11、外周帶（cho+cre） /cit比值均低于中央帶。隨著年齡的增長，中老年人正常前列腺由于腺管逐漸擴(kuò)張， 腺管內(nèi)所含前列腺液增多，外周帶與中央腺cit水平升高8, 9。正常前列腺外周帶與中央帶的cho代謝差異隨年齡變化 不明顯。中老年人中央腺體雖然影像學(xué)、臨床檢查正常，但 仍有可能伴隨較輕的前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, bph）cho水平稍高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義8_11。 cre的濃度在正常前列腺各部分組織中無明顯差異。隨年齡 增長，正常前列腺外周帶及中央帶（cho+cre） /cit比值均 有所降低。但也有作者認(rèn)為外周帶的cit濃度隨年齡增長變 化不明顯

12、，（cho+cre）/cit比值變化不明顯。也有文獻(xiàn)報(bào)道， 隨年齡增長中央帶cit濃度相對不變，cho小幅上升， （cho+cre） /cit比值增高，介于正常外周帶與前列腺癌之 間6。目前mrs對正常前列腺代謝隨年齡的變化尚未取得 統(tǒng)一。1.3前列腺癌的mrs波譜特征前列腺癌病灶內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，腺泡擁擠，癌細(xì)胞體積小、數(shù)量多，結(jié)構(gòu)緊密，失去特征性的腺管結(jié)構(gòu)。從而導(dǎo)致其分 泌、儲存、濃縮cit的能力降低。導(dǎo)致cit在惡性腫瘤中的 含量較正常組織降低。細(xì)胞增殖率增加，細(xì)胞膜合成、降解 增加，從而產(chǎn)生大量膽堿復(fù)合物，使前列腺癌灶內(nèi)cho濃度 升高。肌酸的濃度在前列腺癌與正常組織中含量無明顯差 異。前列

13、腺癌的mrs波譜特征為cit波峰明顯降低，個別體 素cit波峰甚至缺失。cho波峰明顯升高。cit波峰低于cho 和cre波峰。1.4前列腺增生的mrs波譜特征前列腺增生根據(jù)結(jié)節(jié)的成分大致分為以基質(zhì)增生為主型(stromal bph, sbph)、腺體增生為主型(glandular bph, gbph)以及混合型。臨床上最常見的類型為混合型增生12。 schiebler等13發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞的量和枸櫞酸鹽濃度之間有 粗糙線性相關(guān)性，這種關(guān)系被標(biāo)本組織的離體波譜研究證 實(shí)。gbph組織含腺體、腺管較多，cit水平較高，接近外周 帶，(cho+cre) /cit比值與正常外周帶相似，而sbph組織 含

14、腺體、腺管較少，cit水平較低，(cho+cre) /cit比值升 高，與前列腺癌更為接近10。混合型增生則介于二者之間。 一般認(rèn)為bph組織增殖率較快，cho可有小幅上升。2前列腺mrs技術(shù)發(fā)展 2. 1 mrs的臨床應(yīng)用發(fā)展前列腺癌的mrs研究最早開始于20世紀(jì)80年代末，早期是在實(shí)驗(yàn)室以前列腺手術(shù)后提取物或?qū)嶒?yàn)動物在高場強(qiáng)(57t) mr設(shè)備上利用31p進(jìn)行體外研究，并初步證實(shí)了mrs在前列腺的應(yīng)用價(jià)值14。但其在場強(qiáng)12 t mr設(shè)備 上效果欠佳。1h的自然豐度及敏感性較高，容易檢測，隨著 場強(qiáng)1. 5t mr機(jī)的臨床應(yīng)用，特別是直腸內(nèi)線圈(endorectal coil, erc)的

15、應(yīng)用，前列腺的1h-mrs研究從實(shí)驗(yàn)室走向臨 床。前列腺mrs檢查需高場強(qiáng)彡1.5t的mr設(shè)備，對主磁場 強(qiáng)度及均勻度要求較高。另外需具備盆腔陣列線圈(pelvis phased array coil, ppa)及 erc。采用體線圈激發(fā)，erc 單獨(dú)接受信號，可獲得mrs,明顯提高對代謝物的敏感性3, 15,能獲得高質(zhì)量的譜線圖。采用體線圈激發(fā)，erc及ppa 聯(lián)合應(yīng)用接收信號，則獲得高信噪比及高分辨率的前列腺 mri圖像。在1.5 t場強(qiáng)下應(yīng)用脊柱相控陣表面線圈進(jìn)行前 列腺mrs檢查雖然可行，但獲得的波譜的質(zhì)量及信噪比明顯 低于使用erc的譜線圖16。但erc的使用，雖增加了圖像 分辨率、

16、譜線信噪比及對代謝物的敏感性，但易受脂峰影響， 干擾因素多(運(yùn)動偽影、近場效應(yīng)偽影等)，且檢查時間較 長、操作繁瑣?；颊咻^難耐受，使mri在前列腺疾病的應(yīng)用 受到限制。3. 0 t mr的臨床應(yīng)用使mrs對前列腺的信噪比和 代謝物的分辨率得到很大提高，提高了 mrs對前列腺癌定位、 定性及分級的準(zhǔn)確性17。國內(nèi)外初步研究認(rèn)為：3.0 t mr 比1.5 t mr具有更高的信噪比及空間分辨力，不需要使用erc，也能清晰地顯示前列腺癌及其波譜變化，與使用erc 的定性效能接近，臨床具有可行性18-21。另外，mrs檢查 必須具有前列腺波譜專用脈沖序列、圖像信號校正的軟件、 前列腺波譜分析專用軟件。

17、掃描時，必須抑制水和脂肪中1h 產(chǎn)生的共振信號。2. 2 mrs的空間定位技術(shù)mrs的定位技術(shù)可分為單體素波譜(single voxel spectroscopy , svs )技術(shù)和多體素波譜(multi voxel spectroscopy, mvs)技術(shù)。svs 技術(shù)的興趣區(qū)(volume of interest, voi )定位通過層面選擇性脈沖來確定，常用的 定位采集技術(shù)主要有兩種：一種是激勵回波采集模式 (stimulated echo acquisition mode, steam),優(yōu)點(diǎn)是水抑脂充分，但信噪比較低，對運(yùn)動敏感。另一種是點(diǎn)分辨波 譜(point resolved

18、spectroscopy, press)，優(yōu)點(diǎn)是信噪 比較高，譜線質(zhì)量好，但會導(dǎo)致短te代謝物的丟失。mvs又 稱化學(xué)位移成像(chemical shift imaging, csi)或磁共 振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy imaging， mrsi),可分為二維、三維多體素采集方式。優(yōu)點(diǎn)是采集覆 蓋范圍大，在選定空間內(nèi)可得到多個體素的代謝物譜線。與 單體素波譜技術(shù)相比，其對硬件、軟件的要求更高，需要完 成的時間更長，更易受到場強(qiáng)不均勻的影響。譜線的質(zhì)量及 穩(wěn)定性不如單體素可靠，譜線的校正、擬和也更復(fù)雜。多體素波譜技術(shù)既能獲得單個體素的波譜，也能獲得

19、多個體素的 波譜，甚至能根據(jù)代謝物的濃度獲取代謝物偽彩圖而直觀顯示腫瘤位置、范此mvs技術(shù)能全面了解前列腺的代謝狀態(tài)。當(dāng)三維mrs獲得的前列腺代謝物信息與高分辨率的mri 像相結(jié)合時，能提供腫瘤的定位和空間分布，提高對前列腺癌包膜侵犯診斷的準(zhǔn)確性，并評估腫瘤治療效果22-24。 3 mrs的臨床應(yīng)用在mri圖像基礎(chǔ)上加上mrs代謝信息會提高前列腺癌檢 出的敏感性及診斷、定位的特異性。在評估前列腺癌的侵襲 性、測量腫瘤體積及前列腺包膜受侵情況、觀察腫瘤治療效 果等方面有一定的臨床價(jià)值。3.1 mrs應(yīng)用于前列腺癌的定性、定位mri是目前對前列腺癌診斷、定位具有較高敏感性的一 項(xiàng)檢查手段，但其診斷

20、特異性不高。除腫瘤以外的其他因素， 如出血、前列腺炎、前列腺增生等都可表現(xiàn)為與腫瘤相似的 t2wi減低信號，鑒別診斷困難。mrs可提供前列腺組織生化、 代謝變化，可進(jìn)一步鑒別異常信號的性質(zhì)。casciani等25 研究認(rèn)為常規(guī)mri診斷前列腺癌的敏感性、特異性、陽性預(yù) 測值、陰性預(yù)測值分別為84%、50%、76%、63%,聯(lián)合應(yīng)用 mrs技術(shù)，能將腫瘤檢測提高到89%、79%、89%、79%。mrs 能提高mri對前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性。國外研究等10, 26 認(rèn)為，正常前列腺組織、前列腺增生組織（cho+cre） /cit比值小于正常外周帶比值加上2倍方差（0.75）;前列腺癌 組織的（cho

21、+cre） /cit比值大于正常外周帶比值加上3倍 方差（0.86）;比值在二者之間的為可疑前列腺癌。國內(nèi)， 王霄英等27和王翠艷28等研究提出，以（cho+cre） /cit 比值0.99作為前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，獲得診斷的敏感性、特 異性、準(zhǔn)確度分別為96%、94.7%、95.1%。對臨床可疑前列 腺癌人群時選用單個體素標(biāo)準(zhǔn)，用于指導(dǎo)穿刺活檢定位時選 用陽性體素比（0.519）。但不同研究結(jié)構(gòu)顯示前列腺癌的 （cho+cre） /cit比值與前列腺增生、前列腺炎有一定重疊， 這增加了前列腺癌的診斷難度。歐美國家前列腺疾病較為普 遍，較早地開展了許多相關(guān)性工作，國內(nèi)，前列腺癌的mrs 研究已有不

22、少相關(guān)報(bào)道，但大多數(shù)研究集中在外周帶。針對 中央腺體病變，尤其是對中央腺體癌的研究較少。目前，國 內(nèi)對前列腺癌的mrs診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確，需大樣本的調(diào)查研 究進(jìn)一步證實(shí)和修訂該標(biāo)準(zhǔn)。前列腺內(nèi)小癌灶的檢測及定位對臨床治療具有重要意 義。mrs數(shù)據(jù)可以疊加到mri橫斷圖像上，形成偽彩色代謝 物數(shù)據(jù)分布圖，能更直觀地顯示癌腫位置、大小。scheidler 等26研究認(rèn)為mri和三維mrs聯(lián)合應(yīng)用，對前列腺六分區(qū) 內(nèi)癌的定位能力相較于單獨(dú)應(yīng)用mri有明顯提高；兩者聯(lián)合 應(yīng)用較單獨(dú)一項(xiàng)對癌腫的顯示有較高的特異度（91%）和敏 感度（95%）。因此，兩者聯(lián)合應(yīng)用能提高定位、活檢前列 腺癌的敏感度及特異度。對

23、于psa陽性但經(jīng)直腸超聲導(dǎo)引活 檢陰性的患者應(yīng)行mri及mrs聯(lián)合檢查。因?yàn)檫@些患者可能 由于癌腫位置較特殊而導(dǎo)致活檢難度加大。3.2 mrs應(yīng)用于前列腺癌的侵襲性 前列腺癌的生物學(xué)特性差異較大，可以生長迅速，呈現(xiàn) 典型惡性程度較高腫瘤的特點(diǎn)。也可以生長非常緩慢，經(jīng)檢 出后多年保持不變。因此判斷癌腫的生物學(xué)特性，預(yù)估癌腫 的侵襲性對臨床選擇治療方案具有重要意義。mrs可通過分 析前列腺癌內(nèi)部代謝物的濃度變化，反映癌腫生長增殖等生 物學(xué)特性，簡便易行。細(xì)胞分化差的癌腫，形成腺管能力較 低，其分泌、濃縮cit的能力降低，因此cit濃度下降較多。 同時，其癌細(xì)胞生長增殖較快，細(xì)胞密度較高，細(xì)胞膜合成

24、。 降解增快，產(chǎn)生cho濃度較高。因此，mrs提供的代謝物信 息能間接反映癌腫的侵襲性。研究認(rèn)為，cho升高的值對 gleason分級的預(yù)測更有意義。cho在高分級的癌（gleason 7、8分）較中等級別的癌（gleason 5、6分）明顯升高29。 zakian30等研究認(rèn)為（cho+cre） /cit 比值與 gleason 評 分呈正相關(guān)，并認(rèn)為mrs聯(lián)合gleason評分在預(yù)測前列腺癌 進(jìn)展和侵襲性方面有巨大潛力。國內(nèi)趙陽等31的研究也支 持zakian等研究的結(jié)果，并且結(jié)果表明（cho+cre） /cit比 值0.948時提示低分化癌的可能性大，且gleason評分多7 分，同時隨

25、（cho+cre） /cit比值的增加gleason評分呈上升趨勢。3.3 mrs用于了解癌腫體積及包膜侵犯情況常規(guī)mri聯(lián)合mrs技術(shù)可了解腺體內(nèi)不同區(qū)域代謝狀況 的差異，使癌腫病灶體積測量更準(zhǔn)確，三維mrs可從代謝水 平更準(zhǔn)確地估計(jì)腫瘤體積。coakley等32認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用mri 及三維mrs測量前列腺癌的精確度，但其對較小腫瘤的體積 測量效果欠佳。使用直腸內(nèi)線圈的mr i是目前診斷包膜被侵 犯最準(zhǔn)確的方法，但受閱片者主觀經(jīng)驗(yàn)影響較大。mrs檢查 為量化指標(biāo)，與閱片者經(jīng)驗(yàn)無關(guān)，可對懷疑包膜侵犯的病灶 進(jìn)行驗(yàn)證。3.4 mrs在癌腫治療中的應(yīng)用.目前，直腸內(nèi)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢仍然是前列腺癌確

26、診 的金標(biāo)準(zhǔn)。穿刺后出血在mri上與癌腫無法鑒別。mri聯(lián)合 mrs技術(shù)顯著提高穿刺后出血前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性。前列 腺癌內(nèi)分泌治療后，常規(guī)mri顯示癌腫較為困難，對于判斷 前列腺癌治療效果有明顯影響。mrs可反映腫瘤及正常前列 腺的代謝變化，彌補(bǔ)常規(guī)mri的不足。癌腫組織與正常組織 代謝水平均下降，但癌腫組織cit下降較cho及cre下降更 早、更快。因此可用cit缺乏多為診斷癌腫的一項(xiàng)指標(biāo)。mrs 也可參與前列腺癌放療計(jì)劃的制定、隨訪。3. 5 mrs在低危癌腫觀察隨訪中的應(yīng)用在選擇觀察等待的前列腺癌隨訪過程中，利用mrs進(jìn)行 腫瘤的觀察及隨訪，尤其是無法耐受穿刺活檢的腫瘤患者及 低危癌腫

27、患者。4 mrs最新研究進(jìn)展隨著mr設(shè)備的更新、新技術(shù)的涌現(xiàn)，n1rs有了更新的技 術(shù)及進(jìn)展。nagarajan等33利用nus ep-jresi新序列進(jìn)行采集 壓縮感知技術(shù)進(jìn)行重建后處理來研究前列腺癌的代謝變化 結(jié)果顯示可以分辨出10種代謝物，拓寬了 mrs的應(yīng)用范 keshari等34利用超極化13c標(biāo)記的乳酸作為生物標(biāo)記物 進(jìn)行前列腺癌的mrs研究，認(rèn)為可以用超極化13c標(biāo)記的丙 酸銅探測重組葡萄糖、標(biāo)記乳酸來探測前列腺癌的代謝變綜上所述，mrs可無創(chuàng)地反映前列腺內(nèi)的生化、代謝情況，已成為前列腺檢查的一項(xiàng)重要技術(shù)，與常規(guī)mri 檢查有很大的互補(bǔ)性。在常規(guī)mri檢查的基礎(chǔ)上應(yīng)用mrs, 能

28、提高前列腺癌診斷的敏感性、特異性。mrs可以從宏觀、 微觀方面觀察前列腺癌，除應(yīng)用于腫瘤分期、治療外，影像 科醫(yī)生還用mri及mrs圖像疊加來檢出早期、較小的前列腺 癌。歐美國家前列腺癌較為普遍，對前列腺癌的mrs應(yīng)用已 作了許多研究工作。國外對前列腺癌mrs研究還包括參與放 療計(jì)劃的制定。國內(nèi)對前列腺mrs的研究才剛剛起步，隨著 高場強(qiáng)mr設(shè)備、特別是3. 0 t mr設(shè)備的應(yīng)用，mrs在前列 腺癌的臨床應(yīng)用中必將發(fā)揮更重要的作用。mrs與其他成像 技術(shù)(dwi、dce等)、檢驗(yàn)指標(biāo)相結(jié)合，可獲得更多的信息， 進(jìn)一步提高前列腺癌的檢出、體積評估、侵襲性的評估以及 分期。目前還有許多問題急需解

29、決，最重要的是國人前列腺 癌的mrs診斷標(biāo)準(zhǔn)也尚未確定。參考文獻(xiàn)1 ferlay j， parkin dm, steliarova-foucher e. estimates of cancer incidence and mortality in europe in 2008j. eur j cancer, 2010， 46 (4)： 765-781.2 邵常霞，項(xiàng)永兵，劉振偉，等.上海市區(qū)泌尿系統(tǒng) 惡性腫瘤相對生存率分析j.中國腫瘤臨床，2005, 32(6)： 321-324， 327.3 hricak h, white s, vigneron d, et al. carcinomaof

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