IL-6在炎性肌病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

1、    il-6在炎性肌病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展    何林蓉【摘 要】：炎性肌病患者存在il-6表達(dá)異常，病理狀態(tài)下肌肉中il-6可能主要由浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。il-6可能通過jak/stat通路調(diào)控衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，影響肌肉代謝導(dǎo)致肌萎縮，拮抗il-6/stat通路的治療可能在肌病治療中有效?！娟P(guān)鍵詞】：il-6;炎性肌病;肌萎縮;衛(wèi)星細(xì)胞abstract：abnormal expression of il-6 was observed in inflammatory myopathies. il-6 was mainly expressed b

2、y infiltrating monocytes and macrophages. il-6 can modulate the proliferation and differentiation of satellite cell through jak/stat pathway， and interfere protein metabolism thus lead to muscle atrophy. treatment target il-6/stat pathway may be useful in myopathies.key words： il-6; inflammatory myo

3、pathy; muscle atrophy; satellite cellr592a1672-3783（2019）06-03-01白細(xì)胞介素6（il-6）是一種多功能的細(xì)胞因子，通過傳統(tǒng)及反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)兩種途徑結(jié)合il-6受體（il-6r），下游主要激活jak/stat信號通路，參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答1。研究發(fā)現(xiàn)肌炎患者血清il-6水平顯著高于對照組2，在肌肉組織中也發(fā)現(xiàn)il-6表達(dá)上調(diào)。皮肌炎合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺炎的患者血清il-6水平顯著高于對照組3，可能與不良預(yù)后相關(guān)。在臨床中也發(fā)現(xiàn)部分肌炎患者對il-6受體單抗治療反應(yīng)好，故而探究il-6在肌炎發(fā)病機(jī)制中的作用具有潛在臨床價值，本文就可

4、能的機(jī)制作綜述。一 生理及病理狀態(tài)下肌肉中il-6的表達(dá)骨骼肌在運動后可釋放il-6，故而il-6也被認(rèn)為是一種肌肉因子，肌肉同時也是il-6的作用靶組織。il-6是首個被發(fā)現(xiàn)在運動后分泌到血液的肌肉因子，il-6水平與運動時間及運動的肌肉量相關(guān)。生理狀態(tài)下，3小時的運動刺激后骨骼肌il-6表達(dá)是基礎(chǔ)狀態(tài)的22倍，休息后迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平4。運動后il-6升高并不是因為肌肉損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，研究也證實升高的il-6并不是來源于免疫細(xì)胞或肝臟，收縮的肌細(xì)胞本身是il-6的來源5。病理狀態(tài)下肌肉中il-6表達(dá)會改變，損傷再生的肌肉中il-6可由浸潤的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生。在肌肉損傷

5、/修復(fù)的小鼠模型中，肌肉中il-6表達(dá)上調(diào)，主要由浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，活化下游jak/stat3通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移及成肌細(xì)胞的增殖6。在c蛋白誘導(dǎo)的小鼠肌炎模型中也證實上調(diào)的il-6主要由巨噬細(xì)胞表達(dá)，敲除il-6的小鼠注射c蛋白后5只小鼠中僅1只誘導(dǎo)出很輕的肌炎，而il-6r單抗治療可減輕c蛋白誘導(dǎo)肌肉組織炎癥，提示il-6可能參與c蛋白誘導(dǎo)的肌炎的發(fā)病7。在培養(yǎng)的人成肌細(xì)胞中加入前炎癥因子il-1或tnf可誘導(dǎo)產(chǎn)生il-68，故而浸潤的炎癥細(xì)胞可能還通過產(chǎn)生其他誘導(dǎo)il-6的前炎癥因子進(jìn)而間接促進(jìn)il-6表達(dá)。二 il-6參與調(diào)控肌肉萎縮病理狀態(tài)下持續(xù)il-6升高可能與肌肉萎縮相

6、關(guān)。健康人輸注相當(dāng)于長期劇烈運動后水平的il-6可輕度增加凈蛋白分解，降低肌肉蛋白轉(zhuǎn)換及血氨基酸水平9。向小鼠輸注低劑量的il-6對肌纖維大小及重量沒有顯著影響，然而大劑量的il-6可以顯著降低肢體肌肉重量10。haddad等11通過對大鼠肌肉局部輸注相當(dāng)于人運動后水平的il-6，發(fā)現(xiàn)實驗組肌肉蛋白含量減少，il-6/ stat通路上的stat3磷酸化上升、socs3表達(dá)上調(diào)，而生長因子及igf-1通路相關(guān)的s6k1、stat5蛋白磷酸化下降，提示il-6可能調(diào)控生長因子及igf-1通路影響合成代謝進(jìn)而參與肌肉萎縮。tsujinaka等12發(fā)現(xiàn)il-6轉(zhuǎn)基因鼠肌肉重量低于對照組，過表達(dá)il-6

7、的轉(zhuǎn)基因小鼠10周齡時就表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌萎縮，溶酶體cathepsins b表達(dá)上調(diào)，泛素mrna表達(dá)上調(diào)，而il-6r單抗治療可逆轉(zhuǎn)這種改變，提示il-6可能通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)及溶酶體系統(tǒng)增加蛋白降解，促進(jìn)肌肉萎縮，il-6r單抗可能有治療價值。三 il-6/stat通路影響衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化在肌纖維的基底膜及肌膜間存在衛(wèi)星細(xì)胞，僅占肌細(xì)胞核的24%，但對于肌肉的損傷修復(fù)及再生具有重要作用。衛(wèi)星細(xì)胞的激活、增殖及分化由一系列復(fù)雜的成肌調(diào)控因子（mrf）調(diào)控，其中myf5及myod對于成肌定向具有重要作用，而mrf4和myogenin對于終末分化有重要作用。轉(zhuǎn)錄因子pax7是衛(wèi)星細(xì)胞的標(biāo)記，是協(xié)

8、調(diào)mrf表達(dá)的關(guān)鍵蛋白。衛(wèi)星細(xì)胞激活后表達(dá)myod及myf5，一部分衛(wèi)星細(xì)胞pax7表達(dá)下調(diào)、myogenin從頭表達(dá)，分化為肌細(xì)胞進(jìn)而融合形成新的肌纖維。一部分衛(wèi)星細(xì)胞不進(jìn)入分化程序，下調(diào)myod及myf5，自我更新增殖，維持衛(wèi)星細(xì)胞儲備池13。price等14發(fā)現(xiàn)隨著小鼠年齡的增加，衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少，全基因組測序發(fā)現(xiàn)不同年齡組差異表達(dá)基因富集于jak/stat信號通路。通過pcr驗證發(fā)現(xiàn)jak/stat通路的靶基因在老年組表達(dá)上調(diào)，且pstat3蛋白水平升高。在體外培養(yǎng)肌纖維中通過sirna阻斷jak2或stat3，發(fā)現(xiàn)pax7陽性衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量增多，而pax7-/myod+的分化細(xì)胞數(shù)量減

9、少。在ctx誘導(dǎo)的肌肉損傷再生模型小鼠，通過局部肌肉注射jak/stat通路抑制劑發(fā)現(xiàn)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量增加。tierney等15發(fā)現(xiàn)肌肉損傷后衛(wèi)星細(xì)胞參與修復(fù)的過程中stat3一過性磷酸化，且與myod1表達(dá)相關(guān)。體外衛(wèi)星細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)il-6刺激促進(jìn)stat3及myod1 mrna表達(dá)上調(diào)，而阻斷stat3后，myod1、myogenin表達(dá)均下調(diào)，影響衛(wèi)星細(xì)胞的終末分化，這提示il-6介導(dǎo)的衛(wèi)星細(xì)胞向前體細(xì)胞分化依賴stat3。進(jìn)一步的模型小鼠體內(nèi)試驗證實，在衛(wèi)星細(xì)胞中敲除stat3不會打破正常肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)，肌肉損傷后觀察5天及25天時pax7陽性細(xì)胞數(shù)量增加，但分化融合受影響。

10、上述研究提示il-6/stat3信號通路可能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞向肌細(xì)胞分化，抑制衛(wèi)星細(xì)胞自我更新增殖，持續(xù)的stat3活化可能介導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞耗竭，周期性的應(yīng)用il6/stat3抑制劑可能有助于增加衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)肌肉修復(fù)。綜上，病理狀態(tài)的肌肉中il-6高表達(dá)，可能主要由浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過jak/stat通路調(diào)控衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，影響肌肉的損傷修復(fù)，同時可能促進(jìn)分解代謝和蛋白降解導(dǎo)致肌肉的萎縮，拮抗il-6/stat通路的治療可能有效，但還有待更多的臨床和基礎(chǔ)研究來證實。參考文獻(xiàn)forcina l， miano c， musarò a. the physiopathologic

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